兩個兄弟姐妹的PAPA和FMF:可能是臨床表現的擴增?一個案例報告

背景

家族性地中海熱是一種單基因自身炎症性疾病，典型特征為反複發作的發熱、漿膜炎、口腔黏膜阿夫他瘡和紅斑。

“化膿性關節炎、壞疽性膿皮病和痤瘡綜合征”是一種罕見的自身炎症性疾病，表現多樣，通常累及關節和皮膚。這兩種疾病都與IL-1的過度產生有關。

案例展示

我們報告了兩個兄弟姐妹的病例，反複發作的發燒，口腔口腔炎，腹痛，關節炎，手部不明皮炎，與增加AST, ALT, c反應蛋白，紅細胞沉降率，血清澱粉樣蛋白A，白細胞增多伴有中性粒細胞增多。傳染病被排除在外。家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征、甲戊酸激酶缺乏症的遺傳學研究顯示MEFV中存在10外顯子p.M680I純合突變。他們的父母是同一突變p.M680I的雜合子，但是，母親表現出嚴重的FMF症狀(反複發作的發熱、關節痛和關節炎、腹痛、胸痛)，父親表現為手部和四肢的複發性膿皰病，伴關節痛和腹痛。

兩例患者均開始使用秋水仙堿，臨床表現改善，血清澱粉樣蛋白a減少。

對於兩兄妹及父親存在的非典型皮膚體征，采用下一代測序進行了其他自體炎症綜合征的研究，發現了意義不明的雜合子罕見錯義突變:PSTPIP1基因p.(Val408Ile)在兩兄妹及母親中均為陰性。

較年輕的患者開始接受Canakinumab治療，臨床症狀緩解，血清澱粉樣蛋白A恢複正常。

結論

考慮到這兩種基因突變的存在可能會放大這兩種疾病的臨床表現和進化，需要進一步的研究來更好地描述PAPA綜合征和與FMF相關的PAPA綜合征患者的基因型和表型之間的相關性。

家族性地中海熱(FMF)是一種單基因自身炎症性疾病，繼發於染色體16p13中的MEFV基因突變，典型特征為反複發作的發熱、關節炎、唇部和/或口腔黏膜的阿弗斯樣改變、紅斑、漿膜炎[1，2］．FMF是由炎症小體的失調引起的，炎症小體是一種複雜的細胞內多蛋白結構，導致白細胞介素-1(IL-1)的過度產生。FMF的攻擊可以識別感染、壓力和月經的觸發器。

化膿性關節炎、壞疽性膿皮病痤瘡(PAPA)綜合征是一種罕見的常染色體顯性自身炎症性疾病，表現不完全外顯和表達變化。它涉及15q染色體上的脯氨酸絲氨酸蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白1 (PSTPIP1/CD2BP1)基因。

首先描述的突變A230T和E250A，以及在同一基因上發現的其他突變，增加了PSTPIP1的磷酸化，導致與pyrin的鏈接比野生型更具親和力[3.］．因此，炎症小體的組裝和激活被改變，IL-1 β的釋放增加[4］．IL-1 β的過表達誘導促炎趨化因子和細胞因子的分泌增加，同時招募和激活中性粒細胞，管理中性粒細胞介導的炎症性疾病。

這種突變導致促炎細胞因子IL-1的過量產生。

這一發現將FMF和PAPA綜合征與之前描述的相同途徑聯係在一起，表明有一個共同的途徑可以被靶向治療。

PAPA綜合征的臨床表型特征是關節急性無菌性炎症的複發，通常發生在生命的前20年，隨後在第三個十年，關節炎明顯減輕後出現典型的皮膚病變。

我們報告兩個兄弟姐妹，受反複發作的發熱，口腔阿夫蟲性口炎，腹痛，胸骨後和胸部疼痛，關節炎，手部不明皮炎，手掌黃斑丘疹紅斑後脫屑。AST、ALT (1.5 x n.v)升高，c反應蛋白(CRP): 20 x n.v;兩例患者均有紅細胞沉降率(ESR): > 100，白細胞增多伴中性粒細胞增多。特異性IgM和IgG可排除eb病毒感染[5，細小病毒，HHV6，肺炎支原體，咽拭子釀膿鏈球菌是負的。

患者1,16歲，男童，反複發作，持續3-7天，表現為發熱、口腔阿口炎、腹痛、胸痛、關節炎、腰痛、掌部黃斑丘疹紅斑伴脫屑、甲周皮炎伴脫皮、紅斑、痤瘡。

患者2為一名8.4歲的男孩，反複發作，持續3 - 7天，出現發熱、口腔口炎、腹痛、腹瀉、嘔吐，急性腹部發作- 3次/年，類似急性闌尾炎，需要在外科急診室恢複，胸骨後和胸部疼痛，關節炎，手部皮炎，軀幹和麵部皮疹，手掌黃斑丘疹，隨後脫屑。

母親表現為反複發作的發熱伴關節痛、關節炎、頭痛、乏力、腹痛、胸痛;父親手部和四肢出現反複膿皰病，伴關節痛和腹痛。

FMF、TNF受體相關周期綜合征(TRAPS)、甲戊酸激酶缺乏症(MVK)的遺傳研究顯示，兩例患者的遺傳譜相同。結果顯示10號外顯子的純合突變p.M680I。

父母和18歲的妹妹都顯示出p.M680I的雜合突變。

兩例患者出現血清澱粉樣蛋白A (SAA)水平升高(> 5-10倍n.v)，遠離複發性發作。

患者2開始使用秋水仙堿，發燒發作次數和時間減少，腹痛，關節炎，口腔炎。然而，腹痛、關節痛、嘔吐、腹瀉、皮炎持續存在。SAA水平降低，但在自由間歇仍保持較高水平。

對於在兩個兄弟姐妹和父親中出現的非典型皮膚體征，使用已經報道的基於下一代測序的特定基因麵板對其他自體炎症綜合征進行了研究[6］．這使得在兩名患者和母親中檢測到一種意義未知的雜合子罕見錯義突變，即PSTPIP1基因外顯子15中的p.(Val408Ile)。

患者1持續服用秋水仙堿1,25毫克/天，發燒、漿膜炎、口腔炎複發症狀得到緩解。然而，繼發脫屑的黃斑丘疹性紅斑，伴有脫皮和痤瘡的甲周皮炎持續存在，他正在進行隨訪，考慮使用canakinumab治療，一種全人抗il -1 β單克隆抗體將在未來幾個月開始使用。

患者2開始使用canakinumab皮下治療，劑量為每4周2 mg/kg，維持秋水仙堿。前三劑後，發熱、腹痛、關節痛持續存在，即使強度和時間較輕。canakinumab的劑量每4周增加4 mg/kg，症狀消失，SAA完全正常化。然而，對於持續腹瀉，秋水仙堿的劑量將逐步減少。

MEFV的純合子突變M680I通常與嚴重的FMF表型相關。在大量出現FMF症狀和FMF樣圖像的雜合子患者中也觀察到同樣的突變[7］．這意味著先證者的父母(均為M680I等位基因攜帶者)的臨床圖像可以被重新傳導到他們的MEFV基因型。

對PSTPIP1基因罕見的錯義突變p.(Val408Ile)的檢測提示了一些注意事項。變異的罕見程度，加上in-silico預測是破壞性的，盡管它仍然被歸類為未知意義的變體(VUS)，與更嚴重的FMF表現相關，這促使我們考慮將該變體作為修飾等位基因。

在我們的患者中，皮膚病變明顯表達且對秋水仙堿無反應，然而，它們不是PAPA綜合征的典型症狀。在患者2中，canakinumab滿意地控製了臨床表現，SAA正常化。父親顯示的皮膚病變不是PSTPIP1基因突變的特異性病變，而且他對任何可能的PSTPIP1致病變異的存在始終呈陰性。其他有助於解釋其皮膚症狀的遺傳因素未來可通過外顯子組研究進行研究。

在我們的患者中，MEFV和PSTPIP1突變的關聯，很少在同一主題中描述，可以代表一個有意義的臨床圖像的放大因子，表達為對秋水仙堿治療難治的FMF，具有更嚴重的臨床表現，正如在兩個兄弟姐妹(但純合子的外顯子10的顯著嚴重突變)和母親中觀察到的。作為父親，她是同一突變的雜合子，但她表現出更嚴重的臨床特征，生活質量較差。

不同病例的PAPA綜合征表現有顯著差異;可想而知，這種疾病的範圍比目前所看到的要廣。此外，在同一患者中，MEFV基因突變的關聯，也包括炎症小體，可能增加疾病的臨床表達，因此需要高劑量的抗il -1藥物治療。兒科年齡的有效性和安全性概況[8，9，10允許考慮canakinumab在秋水仙堿低反應。考慮到這兩種基因突變的存在可能會放大這兩種疾病的臨床表現和進化，需要進一步的研究來更好地描述PAPA綜合征和與FMF相關的PAPA綜合征患者的基因型和表型之間的相關性。

患者的資料和資料包含在患者的病曆中。

FMF:

家族性地中海熱

c反應蛋白:

c反應蛋白

ESR:

紅細胞沉降率

il - 1:

Interleukin-1

MVK:

甲羥戊酸激酶缺乏症

爸爸綜合症:

化膿性關節炎，壞疽性膿皮病和痤瘡

PSTPIP1:

脯氨酸絲氨酸蘇氨酸磷酸酶相互作用蛋白

南非航空公司:

血清澱粉樣蛋白一

陷阱:

TNF受體相關的周期性綜合征

VUS開頭:

意義不明的變體

不適用。

沒有資金申報。

作者和聯係

1. IRCCS Giannina Gaslini Istituto Giannina Gaslini基因單位，熱那亞，意大利

   伊莎貝拉·切切裏尼和愛麗絲·格羅西

2. 意大利熱那亞，Giannina Gaslini醫院兒科複診

   馬可Gattorno

3. 健康促進科學、產婦和嬰兒護理、內科和醫學專業司D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Maria Cristina Maggio & Giovanni Corsello

貢獻

Maria Cristina Maggio:準備病例報告，跟蹤病人，撰寫論文;伊莎貝拉·切切裏尼和愛麗絲·格羅西:對患者進行基因研究;Isabella Ceccherini Marco Gattorno和Giovanni Corsello修改了論文。所有作者閱讀並批準了該手稿。

相應的作者

對應到瑪麗亞克裏斯蒂娜Maggio．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

發表的同意得到了孩子父母的同意。同意書包含在病人的醫療記錄中。

相互競爭的利益

作者報告在這項工作中沒有利益衝突。

出版商的注意

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