堿基過剩和紅細胞壓積可預測動脈導管未閉的極低出生體重兒對吲哚美辛的反應

背景

極低出生體重兒動脈導管未閉(PDA)的治療仍是一個挑戰。預測哪些嬰兒會對消炎痛有反應的能力可以使一些嬰兒避免不必要的藥物的風險。我們的目的是確定酸堿穩態指標是否可以預測對吲哚美辛治療導管閉合的反應，從而幫助指導治療決策。

方法

我們對2009年1月至2012年12月在我院出生的低體重(< 1500 g)、有血流動力學顯著PDA的新生兒的醫療記錄進行了回顧性分析;所有納入研究的嬰兒都在出生後的前2周內使用消炎美辛進行導管閉合治療。我們提取了一些臨床變量的數據，包括胎齡、出生體重、血液化學、表麵活性劑使用、紅細胞壓積和血氣參數。我們的主要結局指標是第一輪吲哚美辛治療後PDA的成功關閉。使用在初始試驗中顯著的變量，我們創建了多變量回歸模型，以確定所選變量與吲哚美辛反應的獨立關聯。

結果

在納入研究的91名嬰兒中，62名(68%)對第一療程的吲哚美辛有反應，導管關閉成功。多變量回歸模型顯示堿基過剩和紅細胞壓積與吲哚美辛反應獨立相關;PDA閉合的幾率隨著基數過量的增加而增加(OR[比值比]:1.81;95%置信區間[CI]: 1.36-2.60)和紅細胞壓積增加(OR: 1.21;95%置信區間:1.01—-1.45)。堿基過量的最佳臨界值為−4.56，靈敏度為96.8% (95% CI: 89 ~ 100)，特異性為79.3% (95% CI: 60 ~ 92);紅細胞壓積的最佳臨界值為40，敏感性為69.4% (95% CI: 56-80)，特異性為65.5% (95% CI: 46-82)。

結論

基底過量和紅細胞壓積可能是低體重嬰兒合並PDA的吲哚美辛反應的獨立預測因子。低成本和容易獲得的酸堿指標，如堿過量，可以幫助指導處理決策。

低體重(< 1500 g)嬰兒動脈導管未閉(HSPDA)的血流動力學處理仍然是一個挑戰。治療任何嬰兒的決定越來越依賴於風險-收益分析，平衡HSPDA的已知風險與治療的已知風險[1，2］．低體重嬰兒未治療HSPDA的風險是真實存在的;嚴重的左向右分流會增加支氣管肺發育不良(BPD)、壞死性小腸結腸炎(NEC)、腎功能障礙和腦室出血的風險[1］．

藥物治療(液體限製，利尿治療，如有必要輸血)，環氧合酶(COX)抑製劑(吲哚美辛，布洛芬)或對乙酰氨基酚的藥物治療，以及手術結紮是目前治療HSPDA的選擇[3.］．無論是藥物治療還是手術治療都與早產兒的不良反應有關。消炎美辛的副作用包括增加NEC風險[4]，腎功能下降[5]，減少腦血流量[6］．盡管手術結紮可以永久閉合導管，但結紮增加了BPD和早產兒視網膜病變的風險[7]，並與其他短期和長期疾病有關[7］．

對藥物治療的反應各不相同，吲哚美辛的失敗率從13%到40%不等[8，9，10］．因此，準確預測消炎美辛反應的能力將允許根據成功的可能性進行選擇性治療，使一些嬰兒避免接觸不必要的和潛在有害的藥物療程。已經探索了許多預測或評估低出生體重嬰兒對吲哚美辛治療反應的工具，包括腦利鈉肽(BNP)水平[11，12，尿n端(NT)-proBNP [13),超聲心動圖(14，15]，血漿中吲哚美辛的含量[16和血小板計數[9，17，18］．盡管文獻中已報道了PDA早產兒的代謝性酸中毒，但一些文獻提示酸中毒可能是HSPDA的早期指標之一[19，酸堿指標還沒有被廣泛報道為預測工具。據我們所知，隻有一項研究報道了酸堿平衡標記作為預測吲哚美辛反應的工具[20.］．因此，我們假設酸堿平衡的一個指標，如堿過量，一個低成本，容易獲得的生物標誌物，可以潛在地預測PDA對吲哚美辛治療的反應。

本研究的主要目的是確定與酸堿狀態相關的床旁臨床指標，可以準確預測吲哚美辛誘導的HSPDA關閉。作為次要目標，我們探索了一些產婦、新生兒和臨床變量與吲哚美辛反應之間的關係。

研究人群

我們對2006年1月至2012年12月在庫克縣John H Stroger醫院出生且在出生後2周內經超聲心動圖診斷為PDA的所有低體重(< 1500 g)嬰兒進行了觀察性、回顧性、病例對照研究。我們排除了PDA血流動力學不顯著的嬰兒;未接受治療的嬰兒;服用布洛芬的嬰兒;使用消炎美辛但療程少於標準療程的嬰兒;先天性心髒異常嬰兒;以及在治療過程中死亡的嬰兒(圖。1)．如果嬰兒有中等至較大的PDA (DA直徑> 1.5 mm)，則認為其有血流動力學意義顯著的PDA [21左心房(LA)/主動脈比值≥1.4 [22]且需氧量≥40%，其中需氧量可歸因於PDA，這是基於流向肺部的血流增加的放射學證據，而不是由於其他呼吸疾病(如呼吸窘迫綜合征、敗血症)[12，14］．我們的最終分析隻包括出生後2周內僅接受3劑第一療程吲哚美辛靜脈注射治療的HSPDA低出生體重嬰兒，按照以下時間表:

如果在出生後48小時內開始治療，第一次劑量= 0.2 mg/kg，第二和第三次劑量= 0.1 mg/kg/劑量;0.2 mg/kg/劑，出生後2-7天開始3次;如果在出生後7-14天開始，第一次劑量= 0.2 mg/kg，第二和第三次劑量= 0.25 mg/kg/劑量[23］．根據嬰兒尿量和生化腎功能測試，每12至24小時給一次劑量。

研究變量

我們的主要結局是PDA的閉合成功，超聲心動圖顯示1)完全閉合，或2)DA < 0.5 mm(在所有視圖中均未見)，無肺血流量增加的證據，LA/Ao正常(< 1.1)。在吲哚美辛治療後PDA閉合的嬰兒被認為是“有反應者”，而PDA沒有閉合的嬰兒被認為是“無反應者”。自變量包括人口學特征、產前類固醇、使用血管加壓藥、出生體重、胎齡、表麵活性劑使用、阿普加評分、入院溫度、血氣參數、紅細胞壓積、血清鈉、血尿素氮(BUN)、肌酐、當前體重、尿量和每日總液體攝入量。我們在分析中使用的所有連續變量都是PDA治療前48- 72小時的平均值。血氣測量采用艾博特的iSTAT1無線分析儀。

統計分析

分類變量用總計數和百分比來描述。正態分布的連續變量用均值和標準差表示，非正態分布的連續變量用中位數和極差表示。我們執行了x²試驗比較分類變量的結果組，獨立t用Wilcoxon-Mann-Whitney u檢驗比較非正態分布連續變量。

為了確定自變量與消炎美辛反應之間的相關性，我們構建了一個多變量的logistic回歸模型，以χ²即曼-惠特尼U檢驗。對於顯示顯著相關性或趨向顯著性的變量，我們創建了比較ROC曲線，以探索預測能力，然後計算不同分界點的敏感性和特異性。最後，我們確定了最優分界點。采用SAS 9.4軟件進行分析;P-value < 0.05為有統計學意義。在本研究開始前，我們進行了功率分析。冪分析表明最小總樣本量為n需要= 64來證明兩組之間的基過剩(BE)的平均差異為2.5，共同方差為3.5，以達到在0.05顯著性水平下80%的最小冪值。

我們確定了166名被診斷為PDA的低體重嬰兒;3例死亡，11例在14天後接受治療，10例接受1或2劑量的吲哚美辛治療，11例接受布洛芬治療，40例被診斷為PDA但未接受治療。因此，75名嬰兒被排除在研究之外，91名符合分析條件。該研究納入的所有91名嬰兒都被診斷患有HSPDA，在出生後14天內接受了治療，並接受了3劑吲哚美辛。數字1(上圖)說明了選擇過程。

表格1描述納入研究的91名嬰兒的基線特征，按吲哚美辛反應(有反應者和無反應者)分類。62名嬰兒(68%)對消炎美辛有反應，PDA關閉成功，29名(32%)無反應。兩組間僅平均出生體重、胎齡、5分鍾阿普加評分有統計學差異。表格2顯示有反應者和無反應者的預處理實驗室生物標誌物。pH值有顯著差異(7.30 vs 7.27;PHCO = 0.02)_3.關卡(24.6 vs 20;P<0.001)，基數過剩(−0.8 vs−5.7;P <0.001)、紅細胞壓積水平(42 vs 39;P= 0.001)，體重(883克vs 752克;P= 0.04)，尿量(3.3 mL/kg/h vs 3.8 mL/kg/h;P= 0.04)。

簡單邏輯回歸分析3.)顯示胎齡(OR: 1.48;95%置信區間:1.13—-1.93;P= 0.005)和5分鍾時的Apgar評分(0 - 3,4 - 6和> 6)與吲哚美辛誘導的閉合顯著相關。與5分鍾Apgar評分為> - 6的嬰兒相比，5分鍾Apgar評分為4-6的嬰兒閉合成功的幾率低66%，5分鍾Apgar評分為0-3的嬰兒閉合成功的幾率低84%。

表格4多變量logistic回歸分析結果。我們排除了pH和HCO_3.在回歸模型中，因為共線性，因為這兩個變量都與基數過量相關。logistic回歸模型顯示，高堿基過剩和高紅細胞壓積的嬰兒更可能對吲哚美辛治療和導管關閉有反應。在控製了伴隨的生物標誌物後，我們沒有發現液體攝入量或預處理體重與吲哚美辛之間的顯著相關性。隨著堿過量的增加，吲哚美辛的成功閉合幾率增加(OR: 1.81;95% CI: 1.36-2.60)和增加的紅細胞壓積水平(OR: 1.21;95%置信區間:1.01—-1.45)。

為了量化單個預處理實驗室生物標記物的預測強度，我們構建了在邏輯回歸中顯著(基礎過剩和紅細胞壓積)或趨向顯著(液體攝入量和預處理體重)的變量的比較ROC曲線(圖。2)．根據ROC曲線分析，在預測哪些嬰兒對吲哚美欣有反應並成功閉合PDA方麵，紅細胞壓積強度作為一個個體標記是合理的(曲線下麵積[AUC] = 0.72)，但高於液體攝入量(AUC = 0.63)和預處理重量(AUC = 0.61)。堿過量被證明是吲哚美辛反應的最強預測因子(AUC = 0.88)。

我們還計算了敏感性、特異性、預測值和基底過剩和紅細胞壓積的似然比。堿基過剩的最佳截斷值為−4.56，敏感性為96.8%，特異性為79.3%，陽性預測值為90.9%，陰性預測值為90%;紅細胞壓積的最佳截斷值為40，敏感性為69.35%，特異性為65.5%，陽性預測值為81.1，陰性預測值為50%(表2)5；額外的文件1顯示基礎過剩和紅細胞壓積的所有截止值)。

在這項回顧性研究中，我們評估了容易獲得的、低成本的床邊臨床參數，作為極低體重嬰兒HSPDA的吲哚美辛反應的潛在預測指標。我們是首批報告較高的基數過剩和較高的紅細胞壓積水平獨立預測該人群中吲哚美辛成功的研究人員之一。在我們的研究中，約有三分之一(32%)的嬰兒未能通過吲哚美辛的第一個療程，完全符合類似研究報告的範圍(13-40%)[8，9，10，12，15，17，20.，24]，與COX抑製劑的總失敗率估計為25-30%一致[3.］．我們的失敗率強調了預測變量的價值。確定哪些嬰兒對消炎痛治療有反應可以為大量嬰兒省去不必要的藥物療程。

我們發現患有酸中毒的嬰兒，如堿過量較低，對吲哚美辛反應的可能性較低，這與Steiner等人的發現一致，他們發現生命最初48小時內動脈pH值較低預示著布洛芬治療後需要手術結紮[20.］．與我們的研究一樣，Steiner等人的預測變量與胎齡無關。盡管已知孕齡是自發性閉合的預測因子，但關於孕齡與吲哚美辛誘導閉合的關係的研究結果不一[10，17，24，25，26］．

我們推測吲哚美辛在酸性環境中可能不那麼有效，因為酸中毒傾向於多種血管舒張力。Moonen等在對雞DA的研究中，Celotto等在對大鼠胸主動脈的研究中，均證實細胞外酸中毒可誘導血管舒張[27，28，證實了先前的研究[29，30.］．塞洛托等人[28的研究發現，吲哚美辛並不能逆轉酸中毒引起的血管舒張，這突出表明除了前列腺素外，在調節血管張力方麵還有其他力量的作用。當一氧化氮(NO)、鈣激活的鉀通道(K_Ca)和atp敏感的K+通道(K_{三磷酸腺苷})受阻[28］．此外，酸中毒增加了NO的生成，剝離血管內皮發現內皮NO和平滑肌釋放的NO獨立作用於血管張力的放鬆。他們得出結論，細胞外酸中毒促進由NO和/或鉀通道介導的血管舒張[28］．

證據表明NO可能是持續性導管通暢的重要調節因子，特別是在早產兒中[31］．塞德納等人[32比較了隻接受吲哚美辛的新生兒狒狒與同時接受吲哚美辛和no阻斷劑的新生兒狒狒的DA封閉率(N-nitro-L-arginine)。同時接受NO阻滯劑和吲哚美辛組的封閉率為100%，而僅接受吲哚美辛組的封閉率為33% [32]，支持NO作為維持導管通暢的重要因素。我們推測，在我們的人群中，酸中毒引起了吲哚美辛的耐藥，因為它對NO的血管舒張力有有利的作用[28］．我們進一步推測，伴有酸中毒的PDA的VLBW嬰兒可能受益於在COX抑製劑上添加no阻斷劑。有必要進行前瞻性研究來檢驗這一假設。

很少有研究探討新生兒紅細胞壓積與PDA之間的關係。Kalis等人發現，低的紅細胞壓積預示著吲哚美辛耐藥性，但提出這一發現可能是由於給嬰兒大量靜脈輸液導致血液稀釋的結果[8］．我們發現紅細胞壓積和吲哚美辛反應之間的聯係似乎不太可能與稀釋有關，因為在回歸分析中，有反應者和無反應者之間每日液體攝入量沒有顯著差異。更有啟發性的是對紅細胞壓積和自發性PDA閉合之間關係的研究。Kahvecioglu等人發現，“開放PDA”組的血紅蛋白和紅細胞壓積水平明顯低於“封閉PDA”組[33］．同樣，Chen等人得出結論，出生後血紅蛋白水平較低會增加低體重嬰兒PDA的風險[34］．因為紅細胞壓積直接影響血氧水平，而高氧張力對導管收縮很重要[31]，我們研究中紅細胞壓積水平較高的嬰兒可能因為較高的氧張力而對PDA閉合的吲哚美辛治療更有反應。

在我們的研究中，堿基過剩和紅細胞壓積與吲哚美辛反應的獨立關聯表明這些變量可以用來預測藥物治療的成功或失敗。其他預測工具也進行了評估。BNP作為與PDA關閉相關的生化變量被廣泛研究[11，12，13，35］．在患有PDA的嬰兒中，由心肌分泌的腦鈉肽(BNP)對容量過載的反應會升高，據了解，在PDA關閉後，腦鈉肽水平會下降[35］．Attridge等人使用血漿BNP水平來衡量封閉程度以指導治療，並能夠在不增加研究人群發病率的情況下減少吲哚美辛的劑量[11]， Hsu等人發現高BNP水平預示著較差的吲哚美辛反應[12］．這些結果是有希望的，盡管最近的一項係統綜述報道，評估BNP和NT-proBNP對HSPDA的診斷準確性的研究差異很大，差異與檢測特征和患者特征相關[36］．Weisz等人的結論是，在這些問題解決之前，使用利鈉肽來處理早產兒的PDA仍然主要是一種研究工具[37］．Czernik等人證實，尿液中的NT-proBNP水平可以預測對藥物治療的反應性[13］．鑒於尿液取樣容易獲得且無創，使用尿液NT-proBNP比血漿/血清BNP測量更方便，盡管該工具仍受檢測試劑盒需求和結果的可變性的限製[36］．

超聲心動圖也是一種預測工具。Pees等人通過連續超聲心動圖測量最大血流速度和PDA直徑，成功預測了極早產兒(< 28周)對布洛芬治療的反應[14］．超聲心動圖是PDA診斷的金標準，但作為一種預測工具，它受到可用性、費用和患者和提供者承受多重超聲心動圖負擔的限製。就廣泛應用而言，更有希望的是Ahamad等人的研究結果，他們發現治療時高血小板計數可使HSPDA嬰兒的消炎美辛治療成功的可能性增加50% [17]和Steiner等人發現，生命最初48小時內動脈pH值較低預示著吲哚美辛耐藥[20.］．就像堿基過剩和紅細胞壓積一樣，pH值和血小板計數是低成本和容易獲得的變量。

Czernik等人在評估他們對吲哚美辛無反應性的預測模型的強度時發現，尿NT-proBNP的AUC(曲線下麵積)為83%，Hsu等人發現BNP在基線和第一次給藥後24小時的AUC分別為85%和83% [12，13］．我們預測吲哚美辛成功的模型顯示堿基過量的AUC為87%，這是比較有利的;我們發現紅細胞壓積是一個較弱的預測因子(AUC為71%)。關於預測變量的敏感性和特異性，Steiner等報道pH < 7.26預測布洛芬治療後的後續手術結紮，其敏感性為92%，特異性為50% [20.］．Hsu等人證實，基線BNP水平> 1805 pg/mL預測患者對吲哚美辛無反應，需要後續手術結紮，敏感性為88%，特異性為87% [12］．Czernik等人發現，> 210 μg/g尿BT-ProBNP在第14天的臨界值預測對布洛芬或吲哚美辛藥物治療無反應的敏感性為75%，特異度為100% [13］．同樣，我們的預測變量基數過剩比較有利;>−4.56的最佳截斷值預測PDA的成功閉合，其敏感性為96.8%，特異性為79.3%。紅細胞壓積較不準確;截斷(> 40)的敏感性為69%，特異性為66%(表2)4)．我們的研究結果表明，在基底過量低於臨界值(−4.56)之前開始吲哚美辛治療可能會提高吲哚美辛誘導閉合的成功率。

盡管我們的討論集中在臨床參數上，但其他新生兒特征已與吲哚美辛誘導的PDA關閉反應獨立相關，包括出生體重[9，17]，產前類固醇暴露[10]，治療時的年齡[24]，男性[17)、種族(10]，宮內炎症[26]、呼吸窘迫綜合症[24，26]和胎齡[10，17，25］．在我們的研究中，在簡單logistic回歸分析中，隻有出生體重、胎齡和5分鍾Apgar評分是有反應者和無反應者之間存在顯著差異的新生兒基線特征，但在多變量logistic回歸分析中調整其他變量後，這些變量都不顯著。

我們的研究有一定的局限性。我們的最終分析僅限於出生後2周內接受治療的嬰兒，這限製了我們探索治療時機對消炎美辛反應的影響的能力。此外，盡管與類似研究相比，我們研究的91名HSPDA嬰兒數量很大，但我們的研究仍然是單中心的回顧性研究。有必要進行一項更大的前瞻性研究來證實我們的發現，並建立堿基過量作為極低體重嬰兒PDA閉合的有價值的生化標記。

綜上所述，我們的研究表明堿基過量可以作為一種低成本的標記物來準確預測低體重嬰兒HSPDA對吲哚美辛的反應。我們相信，在決定啟動消炎美辛治療時考慮基底過量可以改善伴有HSPDA的超低體重嬰兒的預後。我們還假設代謝性酸中毒本身可能增強血管舒張，可能是通過對NO的影響;一項關於no阻斷劑促進酸中毒嬰兒閉合的前瞻性研究將具有啟發意義。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

PDA:

動脈導管未閉

出生時:

極低出生體重

HSPDA:

血液流動顯著的掌上電腦

NEC公司:

壞死性小腸結腸炎

考克斯:

環氧酶抑製劑

法國巴黎:

腦利鈉肽

包子:

血尿素氮

中華民國:

接受者操作特性

AUC:

曲線下麵積

沒有:

一氧化氮

中位數水平以上病人:

N-terminal-proBNP

K_Ca：

Calcium-activated鉀離子通道

K_{三磷酸腺苷}：

ATP-sensitive K +通道

桶:

支氣管肺的發育不良

不適用

作者在這項研究中沒有獲得外部資助。

作者和聯係

1. 1969年，美國芝加哥市W Ogden大道，John H. Stroger Jr庫克縣醫院兒科新生兒科，郵編60612

   Janardhan Mydam和Alok Rastogi

2. 1969年芝加哥W Ogden大道，60612，伊利諾伊州，庫克縣John H. Stroger小醫院兒科心髒科

   Zahra j . Naheed

貢獻

JM設計了這項研究，分析和解釋數據，並開發了手稿。AR和ZN指導主要作者(JM)，並貢獻了專業知識，一個示例研究設計，並執行和解釋超聲心動圖。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Janardhan Mydam．

倫理批準和同意參與

在涉及人類參與者的研究中所執行的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的道德標準以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或類似的道德標準。

同意出版

不適用

相互競爭的利益

兩位作者宣稱他們沒有競爭利益。

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