自發性早產兒的止血特征:我們能預測腦室內出血的發展嗎?

背景

當嚴重出血頻繁時，為早產兒定義止血輪廓是一個挑戰。

方法

目的是確定自發性早產嬰兒出生時的止血特征，並評估特征特征是否可以預測早產兒腦室內出血(IVH)的發展。

結果

我們納入了122名新生兒，中位年齡為31歲^5/7胎齡(GA) [29 .^2/734;^0/7]，平均體重為1145克[785;1490]。纖維蛋白原、因子II (FII)和因子V (FV)水平隨GA而升高(p= 0.017,p= 0.009,p= 0.001)。在23人的小組中^0/7- 28^6/7GA，第5百分位定義為纖維蛋白原0.6 g/L, FII 15 IU/dL，因子V 16 IU/dL (n= 30)。在29人組中^0/7-32年^6/7GA，第5百分位定義為纖維蛋白原1.0 g/L, FII 24 IU/dL，因子V 41 IU/dL (n= 46)。在33人的小組中^0/7-36年^6/7GA，第5百分位定義為纖維蛋白原1.0 g/L, FII 24 IU/dL，因子V 30 IU/dL (n= 46)。陰道分娩時纖維蛋白原水平較高，IUGR時纖維蛋白原水平較低。隻有出生時較低的FV水平與IVH顯著相關(63.5 [46.0;765] vs 74.0 [58.0;89.0),p= 0.026)，每SD未調整OR增加FV 0.57 (95%CI, 0.34 - 0.96)。調整年齡後，FV水平與IVH之間的相關性略有減弱(調整後OR, 0.70;95%CI, 0.40 ~ 1.23)，但仍不顯著(p= 0.22)。FII與纖維蛋白原無相關性。

結論

我們可以確定早產兒的止血輪廓，並為研究參數確定參考範圍。出血等級與出生時因子V水平的相關性仍需進一步的大型研究。

新生兒的凝血係統與成人不同，足月新生兒、早產兒和胎兒之間的凝血平衡也不同。這是發展性止血的概念[1，2，3.，4，5］．

過早的止血平衡是一個不斷發展的過程，取決於胎兒肝髒成熟(隨著胎齡的增加而增加)和出生所固有的成熟(特別是分娩對凝血係統的影響)[6］．事實上，凝血因子不通過胎盤，它們的合成獨立於母體凝血蛋白的合成。

大多數關於早產兒人群中凝血因子的數據都是在產前診斷時從胎兒中獲得的。然而，來自胎兒的數據隻考慮了胎兒肝髒成熟，而有研究表明，分娩和分娩本身對新生兒凝血係統有影響[6，7］．

由於新生兒複蘇技術的進步，越來越多的極早產兒可以存活下來，因此在解釋早產兒凝血特征方麵急需達成共識[8］．的確，在新生兒重症監護病房中，血漿通常被用於預防出血，盡管沒有證據支持這一點，但可以在改善血漿輸血實踐方麵取得進展[9］．

在出血並發症中，腦室內出血(IVH)與死亡和長期發病的風險增加有關。事實上，據報道，45%至86%的IVH早產兒出現癲癇、智力遲鈍和腦癱，即使是低水平的IVH也會對極早產兒的長期神經發育結果產生不利影響[10］．凝血障礙在IVH發展中的潛在作用仍存在爭議[11］．

本研究的目的是確定早產兒的止血特征(基於血小板、FII、FV和纖維蛋白原)，並評估特征特征是否可以預測早產兒IVH的發展。次要目標是將纖維蛋白原、因子V和因子II值與產前皮質類固醇、分娩、胎齡(GA)、體重、宮內生長受限(IUGR)、生物學數據和新生兒結局聯係起來。

研究人群

這項回顧性觀察隊列研究在裏爾大學醫院(法國)的新生兒重症監護室(NICU)進行。2016年1月至2017年12月期間，在妊娠23至36周之間出生並進行凝血測試的嬰兒如果被診斷為自發性早產(無母體或胎兒感染)，則符合條件。排除標準為子癇前期或圍產期窒息。

根據我們部門的規程，在維生素K給藥前的第一個小時內進行凝血試驗，作為常規實驗室測試的一部分。凝血測試並不詳盡，但根據臨床醫生的評價進行。凝血試驗包括纖維蛋白原和因子II和V，以覆蓋主要的凝血途徑。

數據收集

收集了嬰兒的以下特征:胎齡、出生體重、產前類固醇給藥、分娩方式、出生纖維蛋白原、出生因子II、出生因子V、IVH的存在和分級。妊娠前三個月常規超聲檢查確定妊娠GA。由訓練有素的新生兒學家在出生後24小時內進行顱骨超聲檢查，對照組在第3天至第5天進行顱骨超聲檢查。在嬰兒出生後的第一個月每周複查一次顱骨超聲，如果正常，每月複查一次直到足月。IVH 3級或4級(頻率取決於病情發展和並發症)時進行頭顱超聲檢查的頻率更高。未記錄診斷IVH的時間。IVH的存在和分級是作為患者臨床護理的一部分來確定的，使用乳頭狀體分類[12］．血小板減少症定義為< 135 × 10⁹< 28周和< 140 × 10的新生兒血小板/L⁹28周新生兒> /L血小板。

回顧性收集患者資料。在這種情況下，我們獲得了CNIL (Commission national Informatique et Libertés)授權(CNIL DEC18-342)。

血液采集

出生後立即常規采用臍靜脈導管采血。將血液收集到檸檬酸(0.109 M)管中，最終將血液與抗凝血劑的比例為9:1，然後進行溫和混合。血小板不良血漿(PPP)是用3000 x g的檸檬酸血在室溫下離心10分鍾製備的。

因素分析

采用全自動STA R Max2 (Stago，法國)凝血儀，結合Neoplastin R和Stago因子特異性缺乏血漿和STA液體纖維蛋白原(Stago，法國)，測定血小板不良血漿(PPP)中的因子II、因子V和纖維蛋白原。所有測試均按照製造商的說明進行。

統計分析

在非高斯分布情況下，分類變量用頻率(百分比)表示，連續變量用均值±標準差(SD)或中位數[四分位範圍]表示。用圖形和Shapiro-Wilk檢驗檢驗分布的正態性。對於每個GA子組(23^0/7-28年^6/7GA, 29歲^0/7-32年^6/7GA和33^0/7-36年^6/7GA)，我們計算了纖維蛋白原、因子II和因子V的參考範圍，定義為5 - 95百分位。

我們使用Student t或Mann-Whitney U檢驗(關於分布的正態性)評估血小板、纖維蛋白原、因子II和因子V與二元變量(產前皮質類固醇、分娩、IUGR、血小板減少、低磷血症和腦室內出血(新生兒結局))的相關性，使用Kruskall-Wallis檢驗(關於分布的正態性)與3水平分類變量(產前皮質類固醇)的相關性，以及與連續變量(GA和體重)IUGR的相關性。生物學數據和新生兒結局單因素分析。二元分類變量采用Mann-Whitney U檢驗，三級分類變量采用Kruskall-Wallis檢驗，連續變量采用Spearman秩係數相關。

最後，采用卡方檢驗研究血小板減少與腦室出血之間的關係。考慮到年齡是因素V與腦室出血之間的主要混雜因素，我們進行了一個多變量logistic回歸模型來調整年齡的這種相關性;因子V每增加1 SD腦室內出血的優勢比(OR)計算為效應量。

人口

在142例符合條件的早產兒中，納入了122例(18例因先兆子癇而被排除，2例因圍產期窒息而被排除)。

平均年齡為31歲^5/7GA (29^2/7；34^0/7]，中位體重為1145克[785;1490]。在早產兒中，42.6% (n= 52)無IUGR。在傳送方式方麵，27.0% (n為33)，73.0% (n= 89)為剖宮產(表1)．

在母親中，13.1% (n= 16)未接受產前皮質類固醇治療，67.2% (n= 82)的人暴露於部分產前皮質類固醇療程，19.7%的人(n= 24)的受試者接受了完整的產前皮質類固醇治療。所有母親均未服用抗凝血劑或抗癲癇藥物，且均未出現與免疫障礙相關的血小板減少症。

在生物數據方麵，34.4% (n= 42)的新生兒出現低磷血症，29.5% (n= 36)患有血小板減少症。平均血小板數181 × 10⁹/ L(77.5)。

23.0%的早產兒(n= 28)，並被列為一級(n= 8)，二級(n= 15)、三級(n= 3)及IV級(n= 2)。

早產兒中，36.1% (n= 44)接受一次或多次紅細胞(RBC)輸血(最多9例)和10.7% (n= 13)，接受新鮮冷凍血漿(15ml /kg)。4例早產兒(3.3%)死於NICU1)．

在89名有資料的新生兒中，47名未發生繼發性膿毒症，13名疑似膿毒症，但沒有細菌學資料，29名發生膿毒症，但有細菌學資料。

在有資料的89名新生兒中，27名接受布洛芬藥物治療以誘導導管閉合，4名接受手術治療以誘導導管閉合。

與產前皮質激素、分娩、GA、體重和IUGR的相關性

纖維蛋白原、因子II和因子V的水平根據產前糖皮質激素(纖維蛋白原p= 0.49, iip= 0.14, Vp= 0.050)。

陰道分娩的纖維蛋白原水平高於剖腹產(1.8 g/L [1.4;2.4] vs 1.6 g/L [1.2;1.8),p= 0.027)。因子II和因子V無差異。

纖維蛋白原、因子II和因子V水平隨GA而升高(p= 0.017,p= 0.009,p= 0.001)，出生體重增加(p< 0.001p= 0.001，p分別< 0.001)。在23人的小組中^0/7-28年^6/7GA，第5百分位定義為纖維蛋白原0.6 g/L, FII 15 IU/dL，因子V 16 IU/dL (n= 30)。在29人組中^0/7-32年^6/7GA，第5百分位定義為纖維蛋白原1.0 g/L, FII 24 IU/dL，因子V 41 IU/dL (n= 46)。在33人的小組中^0/7-36年^6/7GA，第5百分位定義為纖維蛋白原1.0 g/L, FII 24 IU/dL，因子V 30 IU/dL (n= 46)2)．

IUGR患者纖維蛋白原水平(g/L)較低(1.5 [1.2;1.8] vs 1.8 [1.3;2.2),p= 0.006)。因子II和因子V無差異。

與生物數據的相關性

纖維蛋白原(g/L)、因子II(%)和因子V(%)水平在血小板減少症患者中較低(纖維蛋白原:1.3 [1.0;1.7] vs . 1.8 [1.3;2.2]， p = < 0.001，因子II: 31.5 [25.0;3.0] vs 38.0 [32.0;46.0),p= 0.002，因子V: 61.0 [43.0;78.0] vs 74.5 [62.0;90.0),p= 0.003)。

低磷血症患者V因子(%)水平較低(61.5 [49.0;79.0] vs 74.5 [64.0;90.0),p= 0.015)。低磷血症與纖維蛋白原和因子II(纖維蛋白原:p= 0.073，因子II:p= 0.43)。

與結果的相關性

出生血小板計數與腦室內出血發展之間無相關性(p= 0.61)。因子II和出生時的纖維蛋白原也與腦室出血無關(表2)3.)．僅出生時因子V水平與早產兒發生腦室內出血的低風險顯著相關(63.5 [46.0;765] vs 74.0 [58.0;89.0),p= 0.026)3.)，因子V未調整OR每標準差增加0.57 (95%CI, 0.34至0.96)。調整年齡後，因子V水平與腦室出血之間的相關性略有減弱(調整後OR, 0.70;95%CI, 0.40 ~ 1.23)，但仍不顯著(p= 0.22)。與因子II和纖維蛋白原無相關性(表3.)．

由於死亡人數較少，無法評估凝血因子水平與死亡之間的相關性。

世界衛生組織(WHO)將早產定義為妊娠未滿37周的分娩。每年有1500萬名嬰兒早產，估計約占所有早產嬰兒的11% [13］．在出血並發症中，IVH仍然是早產的重要並發症，大量幸存者仍有神經發育後遺症[11］．出生體重小於750 g的嬰兒IVH的發病率達到45%，其中35%的病變是嚴重的。IVH通常在出生後的頭幾天確診，第一天確診50%，頭4天確診90% [11］．凝血不成熟和血小板功能在IVH發病機製中的作用尚不確定，仍在爭論中。此外，早產兒凝血功能障礙的定義並不準確。標準凝血試驗，凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活蛋白時間(APTT)，不能對止血紊亂做出可靠的解釋，也不能為輸血治療提供有效的指導。然而，這些新生兒有時會被注射新鮮冷凍血漿，以防止出血並發症，因為他們認為凝血試驗不正常。FII、FV和纖維蛋白原的特定劑量可能為早產兒凝血功能障礙提供更準確的評估，但需要為這一特定人群提供參考值。早在20世紀80年代，Andrews等人就在30 - 36 GA出生的大量新生兒中建立了參考範圍[5］．由於新生兒複蘇的最新進展，更多早產兒和極早產兒可以存活。當嚴重出血頻繁發生時，為< 30ga的嬰兒確定凝血試驗的參考範圍是一個挑戰。

1996年，Reverdiau-Moalic等人評估了懷孕19 - 38周的健康人類胎兒的凝血參數。包括95%人群在內的纖維蛋白原(g/L)下限和上限為:19-23 GA胎兒0.57-1.50 (n= 20)， 24 ~ 29 GA胎兒0.65 ~ 1.65 (n= 22)， 30-38 GA胎兒為1.25-1.65 (n = 22)。對於因子II和因子V, 95%人群的上下邊界分別為(%):19-23 GA胎兒的10-24和21-44 (n= 20)、11-30和25-50 (24-29 GA胎兒)(n= 22)和30-38 GA胎兒的15-50和23-70 (n= 22)。在每一組中，下限似乎都低於我們的研究[7］．

進一步的其他研究檢查了胎兒的凝血因子，並得出結論，出生過程本身，特別是分娩效應對新生兒止血係統的成熟至關重要[6］．

很少有研究檢查出生後不久早產兒的凝血因子水平。安德魯於1988年在137名嬰兒中發表了第一個參考範圍，但僅限於30至36歲的健康早產兒。纖維蛋白原下限為1.5 g/L，因子II下限為20%，因子V下限為41% [5］．由於新生兒複蘇技術的進步，越來越多的極早產兒可以存活下來，與此同時，試劑、自動化設備和給藥技術也發生了很大變化。有必要使用適當的試劑更新該人群的標準和參考文獻。2012年，Poralla等研究了極早產兒(23-27 GA)的凝血係統。在極早產兒中，纖維蛋白原的範圍為0.93 ~ 1.36 g/L, FII的範圍為20 ~ 34%，FV的範圍為55 ~ 66% [14］．2014年，克裏斯滕森描述了第5和第95百分位早產兒的參考區間。< 28周組(n= 24)，第5百分位纖維蛋白原為0.71 g/L，而28-34組為0.87 g/L [15］．這些數據與我們的研究結果一致。

我們在這項研究中發現，纖維蛋白原、因子II和因子V的水平隨著胎齡的增加而上升。這一數據似乎與文獻一致。早在70年代，Bleyer等人描述了發育性止血的概念。他們首次報告說，早產兒出生時與足月新生兒相比，幾乎所有已知的凝血因子水平都較低[16］．目前，人們都知道血漿凝血因子水平隨妊娠進展而變化，與胎兒肝髒成熟有關。

我們發現IUGR早產兒出生時纖維蛋白原水平較低，這與以往的研究一致[17，18］．

Franzoi等人也報道，與剖腹產分娩的新生兒相比，陰道分娩的新生兒纖維蛋白原水平更高，但差異無統計學意義[19］．

我們發現出生時因子V水平與IVH的存在相關。據我們所知，這是關於出生時因子V水平與IVH發生之間關係的第一份報告。然而，在我們的研究中，與未經調整的OR相比，相關性的強度略有減弱，但仍不顯著，需要更大規模的研究來確定因素V是否是IVH的獨立危險因素。以往關於該主題的研究主要集中在全凝血試驗上。1982年，Setzer報道，在早產兒中，IVH組的平均出血時間與未IVH組相比明顯延長[20.］．同樣，2015年，Duppré等報道了任何級別IVH新生兒的INR水平均顯著升高[21］．相反，Christensen發現早產時臍帶血凝固值異常並不預示第一周出血[15］．

新生兒新生兒血小板減少症的總體患病率為22%至35%。在我們的研究中，血小板減少和IVH之間沒有顯著的關聯。相反，在一些研究中，血小板減少症與IVH或IVH嚴重程度獨立相關[22]而其他人則發現血小板減少症的嚴重程度與IVH之間沒有關係[23，24］．

新鮮冷凍血漿在預防IVH中的作用尚不清楚。唯一一項評估776名早產兒預防性新鮮冷凍血漿效果的隨機對照試驗報告，對早期死亡率和發病率沒有影響[25］．然而，這項研究是在20多年前進行的。

甚至有作者提出血容量的擴大可增加腦血流量和腦毛細血管壓力，足以使室管膜下血管破裂[26］．最近關於新生兒血漿輸血的循證綜述得出結論，預防性血漿似乎不是預防IVH的地方[9］．

我們的研究有方法和優勢所固有的局限性。局限性包括研究的回顧性設計和缺乏詳盡的凝血篩查。該研究的另一個局限性是，即使在凝血因子水平正常的新生兒中，早產也是IVH的獨立危險因素。我們研究的主要優勢是早產兒的重要有效性及其人群的同質性(無感染，無缺氧，無先兆子癇)。

在本研究中，我們確定了122例自發性早產新生兒的止血剖麵，為研究參數確定了參考範圍。本研究的一個重要特征是出生時因子V水平與IVH發展相關。

仍需要進一步的大型前瞻性研究，以增加患者數量，特別是為了將出血等級與出生時的V因子水平聯係起來。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

作者感謝Amal Bourjila女士在收集數據方麵的幫助。

一個也沒有。

作者及隸屬關係

1. CHU Lille，血液和輸血，F-59000，裏爾，法國

   Audrey Hochart, Anne Bauters, Antoine Rauch, Bénédicte Wibaut, Sophie Susen和Jenny Goudemand

2. 裏爾大學，EA 2694 -流行病學和護理質量，裏爾，法國

   Alexandra Nuytten和Adeline Pierache

3. 法國裏爾縣讓娜·德·弗蘭德雷醫院新生兒科

   亞曆山德拉Nuytten

貢獻

AH, AN和JG在概念和設計，或數據的獲取，或數據的分析和解釋方麵做出了重大貢獻;所有作者都參與了手稿的起草或對重要的知識內容進行了批判性的修改，並最終批準了即將出版的版本。每位作者都充分參與了工作，對適當部分的內容承擔公共責任;並同意對工作的各個方麵負責，確保與工作的任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。

相應的作者

對應到奧黛麗Hochart．

倫理批準並同意參與

回顧性收集患者資料。在這種情況下，根據我們的機構指南，我們獲得了CNIL(國家信息委員會Libertés)授權(CNIL DEC18-342)。

發表同意書

不適用，個人資料不得以任何形式提供。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

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