一種基於褪黑素、色氨酸和維生素B6的溶液(Melamil Tripto©)，用於新生兒大腦MRI期間的鎮靜

簡介

褪黑素作為睡眠-覺醒周期調節劑已在睡眠障礙患者中被研究和使用了數年。實驗證據表明，鬆果體分泌的這種吲哚胺具有多種神經保護作用。褪黑素還被用於神經學研究，因為它能促進兒童睡眠。事實上，它有利於在腦電圖、磁共振成像(MRI)和腦幹聽覺誘發電位期間入睡。之前的研究主要集中在嬰兒和兒童身上。在儀器評估之前或期間，沒有對新生兒進行調查。

材料與方法

110名新生兒(足月和早產兒)接受了腦部MRI檢查。在計劃檢查時間前30分鍾，我們給予褪黑素-色氨酸-維生素B6單劑量溶液。第一次給藥2毫克20分鍾後，如果嬰兒仍然清醒，再給1毫克。如果15分鍾後嬰兒仍未入睡，則增加1毫克的劑量。

結果

在106例患者中，我們獲得了足夠的鎮靜，沒有不良事件，允許我們進行足夠質量的MRI，中位時間為25分鍾進入睡眠。隻有3例患者不能進行MRI檢查。對於體重較大的患者，需要更高劑量的褪黑素才能進入睡眠狀態。考慮到褪黑素的前kg劑量，導致新生兒嗜睡的平均劑量為0,64±0.16 mg/ kg。

結論

基於褪黑素-色氨酸-維生素B6的溶液可以作為一種有用的鎮靜劑，用於進行腦部MRI的新生兒，避免使用麻醉劑，並實現充分的評估。

褪黑素(n -乙酰-5-甲氧基色胺)是由體內多個組織合成的內源性親脂性吲哚胺，但鬆果體是褪黑素濃度的主要貢獻者。在哺乳動物中，褪黑素節律是由內源性生物鍾產生的，由位於下丘腦視交叉上方的一對神經細胞控製，稱為視交叉上核。褪黑素的生物合成取決於色氨酸的可用性。維生素B6在將l -5-羥基色氨酸轉化為血清素的過程中起輔助作用，而血清素對褪黑素的生物合成至關重要[1，2］．

在新生兒循環血漿中，褪黑素來自母體，其生物合成開始於生命的第六至第八周之間[3.］．多項證據表明褪黑素在圍產期疾病中起作用，包括窒息、呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良、手術幹預和敗血症[3.，4］．在最近的一項研究中，患有敗血症的新生兒口服20毫克褪黑素，分為兩劑，每劑10毫克，兩次給藥間隔1小時。改善了臨床結果[4］．窒息後褪黑素治療也被用於不同劑量的口服或靜脈注射，以改善神經發育結果[5］．然而，早產兒和足月新生兒口服和靜脈給藥後的褪黑素藥代動力學仍不完全清楚。它似乎是安全的，因為沒有副作用的報告，即使劑量高達100mg /Kg給藥超過54小時，或劑量為10mg /Kg，每天一次，連續5天[6］．

據報道，在兒童中使用褪黑素是為了在磁共振成像(MRI)、聽覺腦反應(ABR)或腦電圖(EEG)記錄期間鎮靜患者，但從未在新生兒中使用過。

在最近的一項研究中，接受大腦MRI檢查的兒童在檢查前30分鍾口服褪黑素，劑量為10毫克，與體重無關。所有兒童在服用褪黑素35分鍾後入睡。55%的兒童成功進行了核磁共振成像。睡眠不足提高了成功率。並無不良反應記錄[7) . .另一項研究評估了15名學齡前兒童使用10毫克口服褪黑素進行MRI鎮靜，獲得了令人滿意的圖像，未報告不良事件[8］．Wassmer等人給27名兒童服用褪黑素，劑量為0,25 - 0,5 mg/kg，以進行MRI [9］．16名兒童掃描成功，但隻有12名獲得滿意的MRI。Sury等人在鎮靜前10分鍾給予褪黑素或安慰劑，並給予標準口服方案(水合氯醛(CH)或替馬西泮與氟呱啶醇的聯合治療)98名3個月至10歲的兒童。作者得出的結論是，褪黑素對兒童的鎮靜作用無效。10］．

兒童腦電圖登記通常需要麻醉藥物鎮靜，需要麻醉師在場以處理可能的副作用。在一項對803名平均年齡為7,9歲的兒童進行腦電圖睡眠記錄的研究中，364名患者服用了CH，而409名兒童使用了鎮靜政策，包括連續服用褪黑素、羥嗪(如果需要)和CH(如果需要)。采用第二種鎮靜策略後，需要CH的兒童比例從37.1%下降到6.7% (p< 0.001) [11］．

沒有研究評估過單獨使用褪黑素或與色氨酸-維生素B6聯合使用，以鎮靜正在接受儀器檢查的新生兒。

我們進行了這項研究，以評估褪黑素-色氨酸-維生素B6溶液對接受腦MRI的足月和早產兒的安全性和有效性。我們使用的溶液考慮到色氨酸和維生素B6與褪黑素的共同作用，褪黑素是睡眠狀態的主要誘導物。

這是一項基於NICU“腦MRI方案”的回顧性研究。我們對所有有急性神經係統症狀的嬰兒，特別是有癲癇或疑似腦畸形的嬰兒，以及經後年齡(PMA) 40周的極低出生體重(VLBW)新生兒進行腦MRI檢查。在MRI評估前30分鍾，我們給予Melamil Tripto©口服溶液，Humana Italia S.p.A，意大利米蘭(0.5 ml中含有1 mg褪黑素，20 mg色氨酸和1.4 mg維生素B6)，無論體重如何。

從2017年11月到2019年2月，研究了110名新生兒(73名早產兒和37名足月嬰兒)。根據我們的方案，給藥順序如下:

• T0:從1毫升溶液開始(對應2毫克褪黑素);

• T1:第一次給藥15-20分鍾後，僅在患者仍清醒時再給0.5 ml (1 mg褪黑素，T0 + T1 = 3 mg)

• T2:第二次給藥後15分鍾，再給0.5 ml (1 mg褪黑素，T0 + T1 + T2 = 4 mg)，僅在患者仍清醒時給藥

所有家長均簽署知情同意書，接受上述MRI檢查。一名新生兒因撤回同意而被排除在外。

在MRI檢查時，我們使用真空床墊來容納嬰兒。它由一個雙層防水腔室組成，該腔室產生真空，並加強結構，使患者定型和固定。嬰兒們戴著保護性的迷你手套來保護他們免受噪音的影響。

采用1.5 T MR係統(Prodiva;飛利浦醫療係統，貝斯特，荷蘭)與SENSE頭16通道線圈。掃描方案包括擴散加權(DWI)梯度回波回波平麵(EPI)序列、軸向t1加權自旋回波(SE)序列、軸向、冠狀和矢狀T2加權渦輪自旋回波(TSE)序列、軸向T2*加權梯度召回回波序列(T2*-GRE)和SWI序列。在疑似缺氧缺血性腦病患者中，我們添加了“飛行時間”(time of flight, TOF)技術獲得的血管造影序列，並在軸向麵使用動脈自旋標記技術進行灌注研究，不使用造影劑，以確定缺血性半暗帶。兩名專門的神經放射科醫生報告了所有的檢查結果，並根據圖像值(陽性、困難度、陰性)對每次MRI檢查的質量進行評分。如果能夠不間斷地進行MRI並且圖像良好，則得分為正;如果MRI經常中斷或圖像模糊，則很難;如果不能進行MRI檢查，則為陰性。

在檢查過程中，用脈搏血氧計連續監測心率(HR)和氧飽和度(SpO2)並記錄。

每次檢查都有新生兒學家在場，以4分量表評估清醒狀態:A)患者清醒，但如果單獨離開則傾向於入睡;B)如果受到刺激，病人會醒來，但傾向於睡著;C)病人是清醒的;d)。

一旦回到病房，病人就會被血氧計和壁爐率監測儀持續監測。

統計分析采用單因素方差分析(Kruskal-Wallis檢驗)和X²(R-Pearson檢驗)。p< 0.05被認為是顯著的。數據以介質和偏差標準(DS)或中位數和四分位範圍(IQR)表示，無論變量是否正態分布。

在我們的研究中，我們回顧性分析了110名嬰兒(73名早產兒和37名足月嬰兒)在16個月的時間內需要接受MRI檢查的數據。一名新生兒因撤回同意而被排除在外。

表格1為收集的109例進行評估的新生兒(1例為退出)的數據，包括GA、BW、MRI PMA、MRI體重。考慮到所有新生兒，進入睡眠和開始MRI的中位時間為25分鍾(IOR 15-35)。檢查的中位持續時間也是25分鍾(IQR 20-35)。心率保持在130 - 145之間(中位數140 bpm)，血氧飽和度保持在97 - 99%之間(中位數98%)。SpO2和HR也被記錄回到NICU，這些參數沒有顯著變化的報道。

我們強調，平均褪黑素劑量為0,64±0,16 mg/Kg。沒有副作用的報道。

32名患者服用1毫升溶液(相當於2毫克褪黑素);72例患者使用1.5 ml (3mg)，5名嬰兒使用2 ml (4mg)。根據褪黑素的劑量，患者被分為三組(表2)2)．GA、BW、MRI PMA、HR、SatO2各組間比較無明顯差異。即使三組之間達到睡眠的中位時間沒有顯著差異，但體重較高的新生兒從給藥到入睡的間隔時間更長(3mg組直到35分鍾，4mg組直到50分鍾)，三組之間沒有顯著差異(p= 0, 52)。兩者有顯著差異(p三組之間褪黑素的每公斤劑量(mg/Kg)之間的< 0.001):體重越重的患者需要越高的劑量(平均體重為3800 g的嬰兒平均劑量為0.52 mg，平均體重為4600 g的新生兒平均劑量為0.85 mg)。(表2)．

表格3.根據MRI圖像的質量和新生兒清醒狀態的模式，報告與3劑量褪黑素有關的MRI結果。3例患者(均服用3mg褪黑素)無法完成MRI檢查，因為他們在放射治療過程中醒來。

此外，在所有服用4毫克溶液的患者中，都報告了進行MRI的困難。在服用2或3 mg鎮靜劑的患者中，MRI質量分別為81%、2%和93% (p= 0.04)。

早產兒，特別是極低出生體重兒(ELBW)是神經功能受損的高危人群。盡管定期進行腦超聲檢查，但對評估神經發育障礙的預後敏感性較差，而在等月年齡時進行MRI檢查可提高對最高損傷風險患者的預測和識別[12，13］．此外，在我們的新生兒重症監護室，MRI提示有急性病理的新生兒，如癲癇發作、缺氧缺血性腦病或腦畸形。之前，我們觀察到僅使用真空床墊並不總是足以獲得新生兒必要的完全固定，導致檢查時間延長(約1小時)。在文獻中，許多不同的策略被描述為在新生兒人群的MRI中提供患者靜止，以減少由於運動引起的圖像偽影，包括全身麻醉。然而，越來越多的證據，尤其是在動物研究中，表明神經毒性與發育中的大腦暴露於麻醉劑有關。14，15］．英國國家臨床卓越研究所(NICE)建議15公斤以下兒童口服水合氯醛[16]，但一些研究表明水合氯醛可引起心動過緩、呼吸暫停和氧飽和度降低發作的增加[17］．據推測，這些並發症在出生體重較低的嬰兒中更為常見[18］．

此外，藥物鎮靜需要麻醉師在場，有相當大的管理問題。這就是為什麼從2017年11月起，我們在“MRI方案”中加入了含有褪黑素-色氨酸-維生素B6的溶液，以改善MRI執行期間的鎮靜．褪黑素作為神經生理和神經成像程序(如腦電圖、ABR和MRI)中的睡眠誘導劑，已在兒童中使用多年。所有研究都是在1歲以上的兒童中進行的。

據我們所知，隻有少數調查對使用我們在研究中測試的相同解決方案進行工具評估的兒童進行了評估。它已用於294名接受ABR的兒童(平均年齡29.8個月)。測試了三種不同的劑量:兩種不同的給藥時間(治療前和單次注射治療)和三種劑量(0.5 ml，對應1mg褪黑素，治療前，1.5 ml，對應3mg褪黑素，治療前，3 ml，對應6mg褪黑素，單次注射)。作者發現，使用1.5 ml的褪黑素溶液(3毫克褪黑素)可以更快速地誘導睡眠，並縮短檢查的持續時間[19，20.］．

我們的研究表明，口服褪黑素-色氨酸-維生素B6溶液是一種有效的鎮靜劑，可以正確地對嬰兒進行腦部MRI檢查。在檢查前平均25分鍾給予2-4 mg褪黑素和色氨酸和維生素B6，允許所有患者正確快速地進行檢查。即使在開始和結束大腦MRI的時間上沒有顯著差異，高體重患者所需的高劑量可能表明需要在新生兒中建立每公斤的最小和最大劑量。根據我們的經驗，在檢查前約25分鍾單次服用褪黑素以獲得睡眠的平均劑量為0.64±0.16 mg/kg，成功率(MRI陽性質量)為89.9%(98/109)。

此外，4毫克以內沒有副作用的報道。這種解決方案的使用使我們避免了鎮靜藥物的管理，因此避免了在磁共振成像期間麻醉師的存在。

需要進一步的研究來證實這些有希望的結果。

我們的數據支持，基於褪黑素-色氨酸和維生素B6的口服溶液(Melamil Tripto©)是一種有用的鎮靜劑，允許足月和早產兒充分進行腦部MRI，避免使用可能有嚴重副作用的藥物進行鎮靜，並在檢查期間需要麻醉師。在大多數情況下，接受MRI檢查的新生兒口服2-4毫克褪黑素-色氨酸-維生素B6溶液可成功完成檢查，高體重嬰兒需要更高劑量。然而，需要更多的研究來標準化劑量與新生兒體重的關係。

所有臨床資料和資料均可在本科獲得。

上:

聽覺腦反應

CH:

水合氯醛

DS:

標準偏差

腦電圖:

腦電圖

ELBW:

極低出生率

人力資源:

心率

差:

Interquartil範圍

核磁共振成像:

磁共振成像

PMA:

Postmenstrual年齡

出生時:

極低出生體重

不適用。

這項研究沒有從公共商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

作者及隸屬關係

1. 意大利羅馬，Casilina大街1069 00169,Policlinico Casilino總醫院，新生兒科和新生兒重症監護室

   S.皮科內，P.阿裏加內洛，V. Mondì， L.馬丁尼和P.保利略

2. 意大利羅馬Piazzale Aldo Moro 5, La Sapienza大學醫學院

   F.迪·帕爾馬

3. 波利尼尼科·卡西利諾總醫院神經放射科，意大利羅馬，卡西利納街，1069號

   S. Marziali和G. Fariello

貢獻

SP查閱了相關文獻並撰寫了論文。PA和LM在檢查期間和檢查後協助患者，收集數據。VM和SP對數據進行了分析。FDP和PP對手稿進行了修改。SM和GF寫了MRI的醫學報告。所有的作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到美國Picone．

倫理批準並同意參與

所有家長都簽署了同意進行MRI檢查的同意書。

發表同意書

它是提供的。

相互競爭的利益

所有作者都沒有利益衝突。

出版商的注意

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