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家族性地中海熱兒童中由EBV病毒引發的川崎病

beplay怎么下载安装體積45，文章編號:129（2019）引用本文

摘要

背景

家族性地中海熱是一種單基因自身炎症性疾病，繼發於MEFV基因突變，典型表現為反複發作的發熱、漿膜炎、皮疹、嘴唇和/或口腔黏膜的阿弗斯樣改變。

川崎病是一種伴有持續發熱(5天或以上)、皮疹、口炎、結膜炎、淋巴結病、肢體改變的急性全身血管炎，目前被認為是一種多因子自身炎症性疾病。

一種感染，如愛潑斯坦巴爾病毒，可以引發川崎病。

案例展示

我們描述一個臨床病例的3歲男孩川崎病。經靜脈注射免疫球蛋白、乙酰水楊酸治療後，晚期出現貧血和血小板減少。Epstein-Barr病毒感染已被證實，他表現出川崎病的臨床表現的解決與持續的冠狀炎，沒有動脈瘤。

然而，對於發熱、咽炎、腹痛等月複發發作的個人和家族病史，我們對MEFV進行了基因研究，發現MEFV有3個雜合突變(E148Q、P369S、R408Q)。

結論

MEFV突變可導致川崎病等其他疾病的炎症表達增加。

背景

家族性地中海熱(FMF)是一種單基因自身炎症性疾病，繼發於MEFV基因突變，典型表現為反複發作的發熱、漿膜炎、皮疹、嘴唇和/或口腔黏膜的阿夫他性改變[1，2］．FMF是由炎症小體的失調引起的，炎症小體是一種複雜的細胞內多蛋白結構，導致白細胞介素-1(IL-1)的過度產生。FMF的攻擊可以識別感染、壓力和月經的觸發器。

川崎病(KD)是一種伴有持續發熱(5天或更長時間)、皮疹、口炎、結膜炎、淋巴結病、肢體變化(水腫和/或靈魂和手掌皮疹)的急性全身性血管炎，目前被認為是一種多因子自身炎症性疾病[3.］．

盡管KD的病因機製尚不清楚，但最近的研究支持了一種假設，即對感染觸發器的免疫反應失調可能是KD發病的原因之一。

此外，超級抗原是蛋白質，它可以激活外周血中的T細胞，誘導這些細胞在T細胞受體和抗原提呈細胞的主要組織相容性複合體II之間形成橋梁，在沒有任何抗原肽提呈的情況下。這導致了促炎細胞因子的過度產生。

根據對臨床標本的血清學和聚合酶鏈反應(PCR)分析，已報告至少有14種病毒與KD有關，如細小病毒、eb病毒、腺病毒，其疾病的地理分布不同[3.］．KD患者表現出全基因組關聯研究發現的風險位點和多態性。在編碼肌醇-三磷酸3-激酶C (ITPKC)的基因中記錄了與KD易感性和IVIG治療耐藥相關的遺傳多態性[4，在CASP3基因中[5鈣釋放激活鈣通道蛋白1 ORAI1的編碼基因中，可能影響EBV感染的免疫反應[6］．

一些研究表明KD可能與先天性免疫反應失調有關。其調節不足會引起炎症組織損傷，增加炎症反應。

在KD小鼠模型中，注射從細胞壁提取物誘導心肌炎，冠狀動脈血管炎和主動脈炎幹酪乳杆菌．小鼠表現為體溫升高，全身炎症，與IL-1β水平升高有關。此外，疾病急性期KD外周血中IL-1相關基因上調[7］．研究幹酪乳杆菌KD誘導的小鼠模型顯示NLRP3炎症小體、caspase 1激活、IL-1β和IL-1α參與KD血管炎。

在日本和美國，ITPKC基因多態性與KD顯著相關[4］．

值得注意的是，ITPKC調節細胞內Ca2 +激酶的突變導致細胞內鈣的增加2 +，可誘導NLRP3炎性小體激活[8］．

此外，一些研究評估了IL-1阻斷與anakinra的好處，獲得炎症的減少。

IL-1Ra預處理顯著減少kd誘導的心肌炎症和n端親b型利鈉肽釋放，改善射血分數和左心室功能正常化，幹酪乳杆菌KD誘導的小鼠模型。這些數據支持IL-1Ra治療在預防KD急性期並發症(心肌炎、心肌功能障礙、冠狀炎)方麵具有良好的有益作用[9］．

IL-1在KD發病機製中的核心作用支持了KD可以被認為是一種多因子自身炎症性疾病的考慮。

KD的許多臨床特征與係統性自身炎症性疾病(SAID)的描述相似，包括係統性起病的幼年特發性關節炎(SoJIA):突然且似乎無緣無故地起病發燒、皮疹、眼、口炎症、宮頸腺炎、漿膜炎、心包炎。急性期反應物明顯升高，血小板和中性粒細胞計數高，貧血，低白蛋白血症在KD和soJIA中常見。有趣的是，soJIA患者也有短暫的冠狀動脈異常的記錄[10］．

KD患者靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) (2 g/kg)和乙酰水楊酸(ASA) (30-50 mg/kg/d);冷卻48-72小時後降至3-5毫克/公斤/天。對於對IVIG無反應的患者，對於結局嚴重或冠狀炎高風險的患者，需要進行第二步治療，使用大劑量的類固醇、抗il -1生物藥物，在兒童中有記錄的安全性[11和免疫抑製藥物[12，13］．

最近的研究支持IL-1 β在SAID和KD的發病機製中發揮關鍵作用。此外，IL-1多態性可能與對IVIG的反應或耐藥性有關。有趣的是，在抗ivg的KD患者中，轉錄本水平升高，這些患者患冠狀動脈瘤的風險最高[14，15］．

案例展示

我們報告一個3歲男童，發燒持續6天，非分泌性結膜炎，頸部淋巴結炎，全身，固定皮疹，多表現於會陰x區。患者出現肝脾腫大、膽囊積液、中性粒細胞增多、低鈉血症(128 mEq/l)、低白蛋白血症，c反應蛋白(CRP)明顯升高13 mg/dl;紅細胞沉降率(ESR): 57;肺動脈栓塞。836 ng / ml;AST, ALT， γ - gt (1.5 x n.v)。腹部超聲示肝脾腫大，呈“星空肝”樣。

診斷為KD不完全，給予IVIG (2 g/kg)和ASA (50 mg/kg/d)。靜脈注射12小時後發熱消退。然而，他表現為貧血(8 g/dl)，血小板減少(78.000/mm)3.)， CRP和白細胞數量減少並恢複正常。

超聲心動圖顯示冠狀炎無動脈瘤。

在輸注IVIG前檢測eb病毒血清學(用於發熱伴膽汁淤積性肝炎和皮疹[16])， IgM EBV- vca陽性(77,3 UI/ml)， PCR證實為EBV。

發燒13天後，患者出現血小板增多(687 000/mm3)，次日，患者出現會陰和甲下脫屑。

此外，家族記憶報告了祖母反複發作的發熱伴咽炎和不明確的腎病;孩子和父親每個月都會反複發燒，咽炎，腹痛。

FMF、TNF受體相關周期性綜合征(TRAPS)、甲戊酸激酶缺乏症(MVK)的遺傳研究記錄了MEFV基因雜合突變E148Q(外顯子2)、P369S、R408Q(外顯子3)在兒童、兄弟姐妹、6歲的兄弟和父親中的存在。所有被研究對象的血清澱粉樣蛋白A (SAA)水平升高(> - 10倍n.v)遠離複發性發作。

討論與結論

遺傳數據與KD實驗小鼠模型中IL-1信號的關鍵作用以及KD患者中IL-1通路的上調相結合，有力地支持了IL-1通路在KD血管炎和冠狀動脈炎中起關鍵作用的假設。

一些研究報道了FMF與KD的關係。KD與FMF之間的臨床和免疫學關係進一步支持KD必須被認為是一種自體炎症性疾病的假設。關於KD發病機製的新見解揭示了IL-1信號在KD和其他血管炎發病機製中的關鍵作用。MEFV突變與血管炎風險增加相關，如Henoch-Schöenlein紫癜和KD。然而，MEFV突變在一些地理區域診斷不足，如在西西裏島，KD的冠狀炎發病率相對較高[17］．

一項對138名受KD影響的兒童的研究沒有顯示MEFV突變患者發生KD和/或相關冠狀炎的風險增加，如E148Q, P369S, R408Q [18］．

然而，其他研究表明，MEFV突變可能是其他疾病炎症表達增加的危險因素，如soJIA、Bechet病、複發性心包炎、係統性血管炎，並被建議定義為“pyrin相關疾病”[19，20.］．

在我們的病例中，很少在同一患者中描述的3種突變的關聯可能是有意義的臨床圖像的放大因子，表達為不完全KD並由感染觸發，可能觸發FMF發作和KD [21］．

在我們的患者中，在輸注IVIG後，KD繼發的症狀和生化改變的解決明顯改善。然而，EBV感染是晚期貧血和血小板減少的原因，是KD的觸發點和獨特的臨床表現的原因。

IL-1 β在KD發病機製中的關鍵作用在KD和SAID之間建立了一座橋梁，如FMF，解釋了所述病例中MEFV突變的致病作用。

需要進一步的研究來闡明對感染的先天性免疫反應失調、單基因SAID和KD之間可能的聯係:KD作為一種多因子自身炎症性疾病的解釋有助於一種新的靶向治療方法。

數據和材料的可用性

患者的資料和資料包含在患者的病曆中。

縮寫

ASA:

乙酰水楊酸

c反應蛋白:

c反應蛋白

EBV:

巴爾病毒

ESR:

紅細胞沉降率

FMF:

家族性地中海熱

il - 1:

Interleukin-1

ITPKC:

肌醇-三磷酸3-激酶C

丙種球蛋白:

靜脈注射免疫球蛋白

KD:

川崎病

MVK:

甲戊酸激酶缺乏

聚合酶鏈反應:

聚合酶鏈反應

南非航空公司:

血清澱粉樣蛋白A

說:

全身自身炎症性疾病

SoJIA:

全身發作的幼年特發性關節炎

陷阱:

TNF受體相關的周期性綜合征

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    文章中科院PubMed公共醫學中心穀歌學者

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不適用。

資金

沒有資金申報。

作者信息

作者和隸屬關係

  1. 健康促進科學、產婦和嬰兒護理、內科和醫學專業司D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

    Maria Cristina Maggio & Giovanni Corsello

  2. “Villa Sofia-Cervello”- Presidio Cervello，巴勒莫，意大利

    卡梅隆粒入球

作者
  1. 瑪麗亞·克裏斯蒂娜·馬喬
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  2. 卡梅隆粒入球
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  3. 喬凡尼Corsello
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貢獻

MCM準備數據，跟蹤患者，撰寫論文;CF研究了患者的遺傳譜;GC修改了論文。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到瑪麗亞·克裏斯蒂娜·馬喬．

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Maggio, m.c.， Fabiano, C. & Corsello, G.家族性地中海熱兒童中EBV病毒引發的川崎病。Ital J兒科45， 129(2019)。https://doi.org/10.1186/s13052-019-0717-8

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ISSN: 1824 - 7288

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