新生兒出生頭幾天的皮質醇、瘦素和遊離瘦素指數(FLI)及其對體重規劃的重要性

背景

出生體重和瘦素似乎是導致晚年體重早期規劃的因素。瘦素作用的一個標誌是遊離瘦素指數(FLI)，它依賴於可溶性瘦素受體(Ob-Re) (FLI = leptin/Ob-Re)。在目前的文章中，我們認為FLI在一定程度上是由新生兒出生後幾天觀察到的皮質醇變化調節的，並與他們出生後的體重減輕有關。

方法

研究組由44例足月新生兒組成。測定出生第4天臍帶血(UCB)和新生兒血液(NB)中瘦素、皮質醇和Ob-Re濃度，計算遊離瘦素指數(FLI = Leptin /Ob-Re)。研究了評估參數與新生兒軀體特征之間的相關性。

結果

新生兒出生體重、體長和胸圍與UCB瘦素濃度呈正相關，但與UCB FLI無關。皮質醇和瘦素濃度，以及FLI值隨體重下降而下降，在出生第四天低於第一天;而Ob-Re濃度增加(p< 0.0001)。出生第四天新生兒出生體重減輕率與新生兒FLI呈正相關(R= 0.39;p< 0.01)。UCB中皮質醇與Ob-Re呈正相關(R= 0.35;p< 0.02)，在NB (R= 0.36;p< 0.01)，皮質醇與FLI呈負相關(R= -0.32;pNB組< 0.03)。

結論

我們的數據表明，皮質醇和可溶性瘦素受體(Ob-Re)之間可能存在關係，它會改變自由瘦素指數(FLI)，並與新生兒出生體重減輕有關。這些觀察結果對兒童未來體重規劃是否重要，還需要進一步研究。

胎兒期和新生兒期對人的全麵發展都至關重要[1］．這一時期的生長和成熟過程包括中樞神經係統的發育，回路軌跡的形成，以及其功能的規劃[1］．這種規劃也為細胞、組織和器官水平的身體功能進一步發展提供了基礎，並可能對食欲調節和肥胖表現產生進一步的影響[1］．瘦素似乎是負責這種編程的關鍵激素[2］．它參與下丘腦成熟過程和調節下丘腦-垂體軸活動，導致生長激素、甲狀腺激素和糖皮質激素的產生[2］．動物模型研究表明，發育規劃的重點在脂肪組織內;研究表明，營養不良的dam後代的脂肪組織發生了改變，導致其代謝的重新編程。的確，在圍產期，脂肪組織的敏感性可以通過某些激素水平來改變[3.］．在母體組織(特別是妊娠晚期)、胎盤和胎兒中，瘦素和瘦素受體的高水平表達表明，瘦素可能是胎兒生長發育的一個重要因素[4，5，6］．例如，在齧齒類動物出生後的最初幾周內，高水平的瘦素與下丘腦和與食物攝入有關的神經細胞連接的發育平行[7］．

瘦素活性由可溶性瘦素受體(Ob-Re)調節，這是血液中主要的瘦素結合蛋白[8］．它使瘦素暫時失去活性，並在不同組織的細胞中調節瘦素的攝取。此外，它還保護瘦素不被降解和從體內清除[9］．Ob-Re水平可作為自由瘦素水平的指標。這是通過自由瘦素指數(FLI)來評估的，即瘦素與Ob-Re的比值[10］．

據推測，促成兒童和成人體重規劃的因素之一是他們的出生體重，因為胎兒或新生兒的能量供應障礙會導致個人體重設定值的終身規劃[3.］．另一個是皮質醇，它調節與生長和成熟有關的基因的調節。胎兒/新生兒的下丘腦-垂體-腎上腺軸容易受到糖皮質激素的長期規劃，據推測，其影響可能會持續一生[11］．

本研究的目的是確定新生兒中皮質醇、Ob-Re、瘦素和FLI之間的關係，在生命的最初幾天。這有助於更好地理解在這短時間內發生的關鍵代謝變化。

該研究組由44名在盧布林(波蘭)聖約翰醫院住院的健康新生兒組成。所有新生兒均為足月(≥38周)，自然出生，適合孕齡，單次妊娠和無並發症妊娠，1 min時Apgar評分≥7分。由於新生兒需要適應體外生活，第一次人體測量(這裏稱為出生測量)是在出生後的第2 - 4小時之間進行的。所有的新生兒都和他們的母親住在一起(宿舍係統)，並接受母乳喂養。對新生兒的體重進行連續四天的測量。在每一個新生兒中，適應子宮外生活的過程是平穩的，根據出生第四天的評估，體重減輕不超過出生體重的10%。表格1呈現被檢查兒童組的特征。

用於生化評分的血液是在出生第4天從新生兒的臍帶(靜脈和動脈混合血)和外周靜脈中提取的。血清保存在-20°C，直到分析。測定臍帶血和新生兒血液中瘦素、Ob-Re和皮質醇的濃度。使用人瘦素RIA試劑盒(Linco Research Inc.， St. Charles, USA)通過市售放射免疫分析法評估瘦素濃度，而通過人瘦素可溶性受體ELISA試劑盒(診斷係統實驗室，Inc.， UK)確定Ob-Re濃度。用Leptin和Ob-Re濃度計算遊離瘦素指數(FLI)，計算公式如下:FLI = Leptin (ng/ml) / Ob-Re (ng/ml)。皮質醇濃度通過放射免疫法測定，使用皮質醇RIA試驗(Immunotech, the Czech Republic)。

結果采用Wilcoxon符號秩檢驗進行統計分析。用Spearman秩相關係數R檢驗檢驗兩個可測參數之間的相關性;其中，扣除誤差為5%p< 0.05假設差異有統計學意義。對於所有的參數和與檢查組的規模，檢驗的權力高於0.95，在α = 0.05。使用STATISTICA v.8.0 (StatSoft，波蘭)計算機軟件進行統計分析。

所有的母親都簽署了參與研究的知情同意書。這項研究得到了盧布林醫科大學生物倫理委員會的批準。

正如預期的那樣，出生第四天新生兒的平均體重明顯低於出生時的體重1)．在血清瘦素濃度的比較中，出生第4天臍帶血清瘦素濃度是新生兒血清瘦素濃度的近3倍(p< 0.00012)．對新生兒出生後第4天血液中Ob-Re濃度的分析發現，新生兒出生後第4天血液中Ob-Re濃度明顯高於臍帶血(p< 0.0001)。新生兒外周血中FLI值低於臍帶血中FLI值。p< 0.0001)。出生第四天，新生兒血液中的皮質醇濃度也下降了近三倍。p< 0.0001)比臍帶血(表2)．臍血血清瘦素濃度與出生體重呈正相關(R= 0.35;p< 0.03)，體長(R= 0.24;p< 0.001)、胸圍(R= 0.30;p< 0.004)3.)．新生兒出生第4天血中瘦素濃度與當天體重呈正相關(R= 0.38;p< 0.001)(表3.)．臍帶血FLI與新生兒軀體特征無相關性。新生兒出生體重減少率分析顯示，新生兒出生體重減少率與Ob-Re濃度呈負相關(R= -0.29;p< 0.05)，與FLI值正相關(R= 0.39;p< 0.01)3.)．

被調查參數之間的關係分析(表4)顯示臍帶血中皮質醇和Ob-Re濃度呈正相關(R= 0.35;p< 0.02)和新生兒出生第四天血液中的含量(R= 0.36;p< 0.01)，而新生兒血液中皮質醇濃度與FLI值呈負相關(R= -0.32;p< 0.034)．

累積的證據顯示，出生體重和早期營養的長期後果。事實上，宮內和早期宮外生命時期的營養狀況和眾多活躍功能蛋白(包括瘦素)的水平可能會影響下丘腦結構的發育，這些結構涉及食欲控製、能量消耗和代謝，以及表觀遺傳機製下的脂肪組織編程[1，2，3.］．與其他作者相似，我們發現臍帶血中的瘦素濃度與新生兒的軀體特征呈正相關[12，13，14，15，16，17］．出生後瘦素濃度的下降伴隨著新生兒體重的下降，直到出生第四天都是如此。這可以觀察到，因為胎盤是胎兒循環中的瘦素來源[18]，但這種變異也可能由於新生兒在適應體外生活過程中的代謝變化而發生。

Bellone等人發現臍帶血中的瘦素水平與新生兒出生體重呈正相關，但在第5天，臍帶血中的瘦素與體重的相關性消失了[19］．在我們的研究中，臍帶血中的瘦素濃度與新生兒出生第一天的體重呈正相關，但與第4天的體重無關。與valyonniene等人的結果類似。[20.]，我們沒有發現臍帶血瘦素水平與新生兒出生後體重變化的相關性。Chaoimh和合作者[21發表的數據說明了較高的臍帶血瘦素與出生到2個月大的新生兒體重增加緩慢之間的聯係。然而，Fonseca等人提出臍帶血中高水平的瘦素預示著較高的出生體重和較低的產後體重減輕[22］．此外，Wang等人注意到，血清瘦素水平明顯下降，並與新生兒出生第一周體重增加呈正相關[23］．與我們的研究相似，他們發現瘦素濃度與新生兒出生第四天的體重呈正相關。基於他們的研究結果，他們得出結論，出生後血清瘦素的快速下降與嬰兒未來更大的體重增加和生理優勢有關。我們的研究結果表明，出生後瘦素水平的快速下降可能是由激素變化介導的，而皮質醇在其中發揮了一定作用。24］．

此外，斯特裏特和合著者還證實，在出生後生長的頭5年裏，胎盤皮質醇濃度與體重增加呈正相關[25］．在我們的新生兒中，皮質醇濃度隨著時間的推移而下降，在第4天，比臍帶血中的皮質醇濃度低。然而，無論是臍帶血還是外周血，我們都沒有發現瘦素和皮質醇濃度之間的任何相關性。這一結果與其他作者的研究結果相似[26，27這可能意味著，皮質醇和總瘦素之間可能沒有關係，而是與它的活性形式有關。我們也沒有發現皮質醇和體重變化之間的任何關聯。值得注意的是，我們確實發現了皮質醇和Ob-Re濃度之間的正相關關係，在第4天，新生兒的Ob-Re濃度高於臍帶血。Kratzsch等人的工作[13在出生後的第一周，新生兒的瘦素減少，Ob-Re濃度增加。此外，他們發現臍帶血中的瘦素濃度與出生後第1、3、5天的出生體重呈正相關，而Ob-Re/瘦素商呈負相關。與此相反，Marino-Ortega等人與我們的研究相似，沒有發現臍帶血可溶性瘦素受體水平與新生兒軀體參數之間存在任何相關性[28］．我們也沒有發現瘦素和Ob-Re濃度之間的相關性。這個結果與其他調查人員的結果一致[13］．

可以推測，瘦素(特別是遊離瘦素)濃度的降低刺激嬰兒吸吮，從而增加了可用營養元素的數量，反過來又積極地決定了生長速度。這種效果是通過饑餓觸發的機製實現的，當低水平的瘦素降低“瘦素飽腹信號”。為了減少能量消耗和維持適當的體溫，也可能需要降低瘦素濃度[29，30.］．在胎兒期已經看到的適應機製與中樞神經係統的發展有關。一項實驗研究表明，瘦素參與了這一過程。在這裏，激素通過與受體相互作用穿過血腦屏障。Pan等人發現，在小鼠中，大腦微血管中瘦素受體的表達發生了發育變化[30.］．此外，作者還發現，瘦素受體的Ob-Ra、Ob-Rb、Ob-Rc和Ob-Re亞型在幼鼠中比在成年鼠中表達更高。這似乎確保了瘦素很容易進入正在創建的結構。然而，相對高表達的Ob-Re會阻礙激素運輸到大腦，從而促進食物的攝入。

我們的研究表明，新生兒血液中的Ob-Re濃度可由皮質醇調節。我們發現在出生第4天臍帶血和新生兒血液中皮質醇與Ob-Re濃度呈正相關，在出生第4天皮質醇與FLI呈負相關。研究結果還可能表明，皮質醇通過影響瘦素受體濃度來調節瘦素活性。此外，出生壓力和皮質醇水平升高刺激金屬蛋白酶活性，導致Ob-Re濃度升高[31更高的Ob-Re導致更低的自由瘦素。遊離瘦素能夠穿過血腦屏障，影響食欲和能量消耗。與Papageorgiou等人的研究結果相反，我們沒有發現皮質醇和瘦素濃度之間的任何相關性[32］．此外，一些作者認為，在食物供應不足的情況下，新生兒在出生後的最初幾天內可能會對瘦素產生一種特定的中樞抵抗。33］．瘦素水平的降低和對瘦素的敏感性似乎不僅可以保護新生兒免於出生體重的過度下降，而且似乎還決定了在控製這一過程的機製尚未完全發展的時期的食物攝入量。然而，我們研究的一個局限性是缺乏後續觀察。最近一項關於瘦素作為兒童肥胖發育規劃潛在調節劑的研究表明，臍帶血瘦素含量高的兒童(>90百分位)在6個月至兒童早期表現出較低的體重、身高和體重指數[34］．此外，臍帶血瘦素的增加與兒童後期脂肪量的增加有微弱的關聯，但與青春期沒有關聯[35］．這些研究似乎證實了瘦素可以預防肥胖。我們的研究讓人們注意到出生後瘦素濃度的變化，以及其遊離部分的變化，後者在生物學上更活躍。瘦素的遊離分數似乎取決於皮質醇的濃度。有可能是在出生後觀察到的瘦素、其遊離分數和皮質醇濃度的變化影響了孩子的食欲和未來體重的規劃。

我們的數據表明，皮質醇和可溶性瘦素受體(Ob-Re)之間可能存在關係，它會改變自由瘦素指數(FLI)，並與新生兒出生體重減輕有關。這些觀察結果對規劃兒童未來體重是否重要，還需要進一步研究。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

FLI:

遊離瘦素指數

注:

新生兒的血液

Ob-Re:

可溶性瘦素受體

藥:

臍帶血

作者要感謝波蘭盧布林Jan Bozy自治公立地區醫院新生兒部的Maria Migielska-Wolyniec醫生收集和整理了這些數據。同時，我們也要感謝患者的母親們對這項研究的參與和理解合作。

盧布林醫科大學DS 405/2011-2012。

作者和隸屬關係

1. 盧布林醫科大學兒科營養學係。A. Gebali 9, 20-091，波蘭盧布林

   Beata kuliko - rechberger & Anna rakuki - kwiatosz

2. 波蘭盧布林醫科大學兒科內分泌和糖尿病學係

   Anna Maria Bury & Iwona beav - skowronek

貢獻

BKR -研究工作的概念和設計，數據分析和解釋，重要知識內容的手稿的起草和關鍵修訂。AMB -數據的收集和彙編，數據的分析和解釋，重要知識內容的手稿的起草和關鍵修訂。方舟——對重要知識內容的手稿進行起草和批判性修改。IBS -對重要知識內容的手稿進行數據分析和解釋，起草和批判性修改。所有作者同意對工作的所有方麵負責，確保與工作任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。所有作者都已閱讀並認可最終稿。

相應的作者

對應到安娜樂燒ś-Kwiatosz．

倫理批準和同意參與

該研究得到了盧布林醫科大學生物倫理委員會的批準(No KE-0254/23/2010)。患者的父母給予了參與研究的知情同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據創作共用署名4.0國際許可協議發布(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是您適當地注明原作者和來源，提供創作共用許可的鏈接，並說明是否有更改。創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條提供的資料。

轉載及權限