流行病學和藥物過敏的兒童在三級護理兒科醫院過敏科調查結果

背景和目的

藥物超敏反應(DHRs)被認為是類似過敏症狀的藥物不良反應。據報道，兒童藥物反應的陽性臨床史約為10%，然而，在過敏調查後，隻有一小部分被確認為過敏。

本研究的目的是分析到我們的過敏科就診的可疑dhr的兒童和青少年的臨床曆史、過敏檢查結果和致敏情況。

方法

該研究評估了一組在兩年內有藥物反應陽性史的兒童的相關數據。根據ENDA/EAACI指南的建議，過敏檢查包括體內和體外試驗。

結果

數據來自637例患者[348 M (54.6%);289名F(45.4%)]進行回顧性分析。在報告的臨床曆史中，β -內酰胺(BLs)是最常見的藥物，其次是非甾體抗炎藥(NSAIDs)。嚴重的皮膚不良反應(scar)在BL治療期間最常見。即刻反應(IRs)的BL超敏檢出率較高[9.4%;5.1%通過皮膚試驗(STs)和5.5%通過藥物激發試驗(DPT)]與非立即反應(非irs)相比(8.1%;2.2%通過STs, 6.2%通過DPT)。在指標反應後12個月內進行檢測時，BLs和大環內酯的陽性結果較多(p< 0.05)。在阿莫西林-克拉維酸DPTs期間，盡管STs呈陰性，但仍發生了4例過敏反應(包括1例過敏反應)。

結論

我們的數據顯示隻有9.1%的患者對過敏試驗呈陽性，這與文獻數據一致。為了排除疑似過敏，必須進行過敏檢查。

藥物超敏反應(DHRs)的評價是一個常見的話題在兒科年齡辯論。dhr被定義為臨床與過敏類似的藥物不良反應[1］．

文獻數據顯示，兒童藥物反應陽性史的患病率約為10%，但隻有一小部分在過敏檢查後得到確認[2，3.］．

此外，藥物反應，特別是在兒童時期，是非直接的，往往需要與病毒感染進行鑒別診斷，病毒感染可能模擬dhr類似的皮膚爆發，同時引起藥物相互作用[4］．關於兒童患者dhr的真實發生率和證實性調查的資料很少。原因之一是難以確定體內和體外試驗的真正敏感性和特異性，特別是在兒童人群中，每一類藥物的敏感性和特異性都沒有標準化[3.］．因此，必須進行藥物誘發試驗(DPT)來確認或排除藥物過敏。此外，正確的診斷是在兒童出現真正的藥物過敏和“去標簽”虛假藥物過敏的情況下提供安全替代藥物的唯一途徑，這些都與不適當的替代治療有關。

兒童和成人的處方藥物不同，此外，對於許多種類的藥物，在兒童人群中沒有治療替代藥物，而對於特殊類別的患者，有些藥物的療效並不相同(例如，治療囊性纖維化的幾種抗生素)[5］．據報道，引起過敏反應最常見的一類藥物是-內酰胺類(BLs)和非甾體抗炎藥(NSAIDs) [3.］．本研究的目的是評估兩年來因疑似dhr而就診於我們過敏科的兒童的臨床病史、診斷檢查結果和致敏情況。

回顧性收集了兩年間(2017年1月1日- 2018年12月31日)在安娜·梅耶兒童醫院(意大利佛羅倫薩)過敏科就診的有藥物反應陽性史的患者的數據。根據醫院倫理委員會的表格，所有兒童的父母都簽署了一份知情同意書，同意處理用於未來研究的臨床數據。未表示同意的患者被排除在本研究之外。

有藥物反應史的患者接受過敏檢查，包括皮膚試驗(STs)(皮膚刺破試驗;皮內注射test-IDT;貼片試驗- pt)和特異性IgE (sIgE)抗體定量體外試驗。評估是根據ENDA/EAACI指南中抗生素、非甾體抗炎藥和局麻藥的當前建議進行的[3.］．

在靜脈注射中使用稀釋的抗生素粉末，在局部麻醉中使用未稀釋的抗生素粉末(見表)1)在測試前立即準備;在前臂掌側皮膚表麵滴入1滴試劑15分鍾後，觀察到一個≥3 mm被紅斑包圍的風團，反應被認為是陽性的。在SPTs陰性的情況下，進行IDTs，在前臂掌麵注射0.03 ml溶液;風脈直徑增加大於3mm且被紅斑包圍的浸潤被認為是陽性的。分別在注射後20分鍾、24、48、72小時進行讀數。組胺(ALK-Abellò，米蘭，意大利:1 mg/mL)作為陽性對照。陰性對照為生理鹽水。以推薦濃度新鮮製備PTs(見表)1)，取下貼在兒童背部48小時的膠條後15分鍾和24-48-72小時進行讀數。凡士林作為陰性對照。當檢測到浸潤時，PT定義為陽性。體內試驗(ID和SPT)在恢複後至少6周和停止皮質類固醇(CCS)治療後4周進行，特別是在伴有嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥疹(DRESS)或Stevens Johnson綜合征/中毒性表皮壞死鬆解症(SJS/TEN)的情況下，接受CCS治療的兒童需要停止治療至少4周。

用於皮試的標準化藥物濃度彙總於表中1．

當一個反應在最後一次給藥後1小時內發生時，它被歸類為立即反應(IR)，即從蕁麻疹到過敏反應，而如果一個反應出現在1小時以上，它被認為是非立即反應(non-IR)，即從黃斑丘疹疹(mpe)到嚴重的皮膚不良反應(scar)。如果在最後一次藥物攝入後6小時內出現反應，且之前的試驗呈陰性，則對罪犯進行DPT。

所有的DPTs都是開放挑戰的，並在獲得家長簽署的知情同意後進行。在出現過敏反應或遲發性嚴重反應(如DRESS或SJS/TEN)的情況下，不使用罪魁藥物進行DPT治療，在選定的病例中使用替代藥物進行DPT治療。

在有非甾體抗炎藥反應史的組中，由於DPT與乙酰水楊酸(ASA)呈陽性而交叉不耐受的患者，在超過12歲時接受環成酶-2 (COX2)選擇性藥物挑戰。

半抗原的BLs sIgEs c1(青黴洛l G)， c2(青黴洛l V)， c5(氨苄洛l)， c6(阿莫西洛洛)，c7(頭孢克洛)使用熒光免疫分析法(ImmunoCAP heat - fisher, Uppsala，瑞典)獲得。結果被認為是“陽性”的值≥0.35 kUA/L和“邊界”之間的0.10和0.35 kUA/L。

對克拉黴素、阿奇黴素、頭孢菌素、甲氧苄啶-磺胺甲惡唑、萬古黴素和喹諾酮類藥物，采用放免疫法(Sepharose 6B環氧-活化為固相)測定sIgEs。從固相結合的抗體與引入的放射性反應物總量的比值中得到的放射性比值，在值至少高於正常血清水平3倍的情況下被認為是陽性的。

在非甾體抗炎藥的情況下，體內和體外試驗不標準化，因此直接進行口服DPT。

在開始DPT之前，對患者進行檢查，以排除可能的潛在感染和/或已有的皮膚感染(即急性蕁麻疹)。

DPTs的給藥方案是根據患者的體重計算的1)．患者必須停止抗組胺治療至少7天，停止皮質類固醇或免疫抑製治療至少30天。

抗生素的DPTs包括為期兩天的測試;第一天將累積劑量分為3個劑量(1/10、2/10、7/10)，間隔30min給藥(除靜脈抗生素和皮下局麻藥外，采用口服方式);第二天，在口服抗生素的情況下，一次給藥全劑量。末次給藥後，患者至少分別於第1天和第2天每2小時和第3小時觀察不良事件發生情況。

非甾體抗炎藥的DPTs以每30分鍾增加給藥劑量(1/10-2/10-7/10)進行，然後觀察3小時。

當出現任何客觀症狀(即皮膚和/或呼吸道症狀或生命體征改變，如節律改變、氧飽和度降低或低血壓)時，停止手術，並及時評估和治療症狀。

在對抗生素有非直接反應(非irs)史的患者中，罪魁禍首的口服給藥在家裏又延長了5天[6]，並向這些家庭提供抗組胺劑和口服皮質類固醇。如果出現不良反應，建議家長停止治療，並通過電子郵件發送照片來交流反應，以防出現皮疹。局部麻醉藥的DPTs包括在肘部以上手掌寬度的伸臂區域皮下注射未稀釋的藥物，間隔30分鍾。

統計分析

使用IBM SPSS version 22進行數據分析。定量變量總結為均值和標準差(SDs);分類變量用數字(%)表示。用卡方檢驗比較各亞組間定性變量的分布。所有檢驗均被認為有統計學意義p< 0.05。

數據來自637例患者[348 M (54.6%);289名F(45.4%)]進行回顧性分析。

平均年齡10.1歲(1-18歲)。患者特征彙總見表2．

在BLs中，阿莫西林-克拉維酸報道最多(圖。1)．

數據分析顯示，在檢查組中男性略占優勢(54.6% vs. 45.4%)。試驗結果見表3.，4，5，6)，如圖所示。2，3.，4，5而且6．

在我們的研究中，BLs是報告反應中最常見的藥物，其次是非甾體抗炎藥。

與BL反應，皮膚症狀發生頻率更高，主要是蕁麻疹皮疹。在BL治療過程中，嚴重的非irs最為常見，有4例發生Steven Johnson綜合征(SJS)(3例:阿莫西林-克拉維酸，1例:頭孢曲鬆)。

在BL組中，3.2%的患者STs呈陽性(12/386)，按症狀池分布如下:過敏反應36.4%(4/11)，皮膚受損傷1.7% [6/352;(國稅局:3/127 - 2.3%;非irs: 3/225-1.3%)]，嚴重反應25%(2/8)。所有對阿莫西林-克拉維酸SPTs陽性的患者對阿莫西林單獨也呈陽性，因此我們排除了對克拉維酸過敏的患者。我們在一位有SJS病史的患者中獲得PT陽性和72小時IDT陽性讀數;1例DRESS患者在72小時觀察到IDT讀數為陽性。在5.4%(21/386)的患者中，使用罪犯藥物DPTs確診BL超敏。在分析IRs時，9.4%(14/149)的患者確診為過敏，而非IRs的8.1%(19/234)的病例為陽性結果。我們還比較了DPT和STs的結果。除去過敏和scar，我們發現IRs組STs假陰性7例(陰性預測值92%)，非IRs組STs假陰性14例(陰性預測值92%)。

在大環內酯組，73.4%的患者有克拉黴素反應史。19.7%(12/61)患者STs陽性。DPTs陽性3/61例(4.9%);其中兩名患者報告有疑似克拉黴素輕度過敏史，第一名患者有多次皮膚反應史，有一次出現呼吸困難，第二名患者出現蕁麻疹伴咳嗽。在這兩例中，由於STs和sIgE結果為陰性，且沒有特別令人信服的反應史，因此進行了DPTs。非ir組19/19 (100%)DPTs為陰性。總的來說，在大環內酯組中，考慮STs和DPTs的陽性，我們發現IRs組中30.7%(8/26)的患者有過敏跡象，非IRs組中22.8%(8/35)的患者有過敏跡象。

根據反應和過敏調查之間的潛伏期(12個月前或12個月後:< 12 m或> 12 m)，有IRs到BLs和大環內酯類藥物史的患者被分為兩類。比較兩組過敏的診斷確認情況。特別是，在12個月前進行調查時，我們獲得了較高的陽性結果率(BLs < 12 m: 40% vs. > 12 m: 4.3%;大環內酯< 12米:33% vs. > 12米:16.7%)。在12個月內進行的測試在統計上具有顯著意義(p< 0.05)。

報告1例萬古黴素致DRESS;所有的STs結果均為陰性，包括石化油中20%的PTs。

在1例有甲氧苄啶-磺胺甲惡唑皮膚IR史的患者中，IDT讀數在20分鍾為陽性。

非甾體抗炎藥反應最常涉及布洛芬。1)， 11.4%(11/96)的患者DPT陽性。這類過敏反應發生率最高(2.3%)，涉及的藥物有:布洛芬(46.6%，7/15)，撲熱息痛(26.7%，4/15)，酮洛芬(20%，3/15)和酮洛酸(6.7%，1/15)。117例DPTs中隻有19例為ASA, 19例中10例為陽性(52.6%)。ASA試驗組平均年齡11.1歲，19例患者中14例(73.7%)有異應性臨床病史(吸入性過敏11例，食物過敏1例，特應性皮炎1例，毒液過敏1例);結果呈陽性的受試者均為青少年，其中三人之前被診斷患有鼻結膜炎，一人患有哮喘。

至於局麻藥，65%的患者ST結果為陰性，DPT僅1例(2.7%)為陽性。在一名在牙科手術過程中有過敏反應史的患者中，使用乳膠提取液的ST呈陽性，但使用美呱卡因(所使用的局麻藥)的ST呈陰性。因此，DPT與美呱卡因是可能的，排除了藥物參與的假設。

表格1包括皮膚反應的百分比和類型:蕁麻疹更常與抗生素反應有關，而血管性水腫與非甾體抗炎藥和局部麻醉劑更密切相關。

表格7包含在DPTs過程中發生的反應類型與時間延遲和劑量的關係。

在伴有BLs的DPTs中，延遲反應比立即反應更常見，特別是最常見的是MPE(25%)。盡管之前所有體外和體內試驗均為陰性，但仍觀察到四種陽性反應，包括一次過敏反應(蕁麻疹加低血壓需要肌肉注射腎上腺素)。大環內酯類DPTs患者最常見的反應為蕁麻疹(66.7%)。服用非甾體抗炎藥後，IRs的發生頻率更高，血管性水腫(54.5%)是最常見的。1例患者在美呱卡因DPT後發生MPE。

最後，我們比較了每個患者在DPTs中發生反應的臨床病史8)．通過分析BL反應發生的時間，我們發現IRs和非IRs的重疊率分別為20%(4/20)和60%(12/20)，45%(9/20)患者的症狀具有可比性;綜合起來，這個比例是35%(7/20)。非甾體抗炎藥組患者的IR和非IR時間分別占81%(9/11)和9.1%(1/11)，症狀方麵僅有36.3%(4/11)的患者出現類似反應，從病史和反應兩方麵考慮，患者數量非常少，重疊的比例為27.3%(3/11)。

BLs是兒童最常使用的抗生素，大多數接受測試的患者都報告有對這類抗生素的反應史。我們在8%的檢查病例中確認了過敏，與文獻報道的數據一致(Caubet等人觀察到的比率為6.8% [4]和Zambonino等人證實7.92%的病例診斷為BL超敏反應[7])。考慮到反應時間標準，我們確認過敏範圍在8.1%(非IRs)和9.4% (IRs)之間。

8.1%的患者出現非irs陽性結果，與Atanaskovic等(7.4%)報道的數據一致。[8和Zambonino等人(7.39%)[7］．Lezmi等人最近的一項研究記錄了11.4%的過敏診斷為非irs [9］．

大多數患者在調查中呈陰性;這些數據可以用病毒作為皮膚反應觸發器的可能作用來解釋，特別是在非irs的情況下。許多延遲反應，特別是蕁麻疹和mpe可能與病毒密切相關[10］．事實上，正如文獻報道的那樣，病毒感染是兒童蕁麻疹最常見的原因[11］．在這方麵，最好在急性期調查可能的伴隨感染，以便盡可能排除它。

據其他研究報告，我們的患者使用非甾體抗炎藥是過敏反應最常見的原因[12，13，14]，其中布洛芬是最常涉及的藥物(46.6%)。這一百分比與Blanca-Lopez等人先前提到的數據(41.2%)一致。[15］．我們有3例酮洛芬過敏史(3/15)，其中2例DPT加ASA結果為陰性。兩組患者均被撲熱息痛刺激，結果均為陰性，該組有一名患者被測試布洛芬，結果均為陰性。在布蘭卡·洛佩茲等人的研究中[1538%對萘普生或右酮洛芬有反應的患者對布洛芬耐受。8例患者未行DPTs，但7/8例患者在之前對布洛芬(6/7)或酮洛芬(1/7)反應後耐受撲熱息痛;事實上，撲熱息痛是環氧合酶-1 (COX- 1)的弱抑製劑，它很少在非選擇性過敏的受試者中引起症狀。ASA DPTs的低數量是由於在小於12歲的兒童中不建議使用這種藥物。大多數對非甾體抗炎藥的DPT反應在給藥後1小時內立即發生，尤其是血管性水腫。

到目前為止，很少有研究調查兒童對萬古黴素和喹諾酮類藥物的反應[16］．在我們的研究中，也測試了少數患者對糖肽類和喹諾酮類藥物的反應。

關於使用STs檢測抗生素超敏反應，特別是BLs，眾所周知，它們對IRs具有診斷重要性，但對非IRs的敏感性較低[4，17］．我們的研究證實，STs對非紅外病例的敏感性較低(2.1%)，而對IRs的敏感性相對較高(4.6%)。在Caubet等人的研究中，96例患者的DPTs陽性率高於立即閱讀idt陽性的患者;此外，在入選患者中無延遲閱讀idt陽性，包括14例DPTs陽性。這些數據強調了即時閱讀idt的總體敏感性較低而特異性較高[18］．在另一項研究中，Ponvert等人在86%的IRs和33.8%的非IRs中使用STs確診了藥物過敏[17］．

我們的數據強調STs對IRs的診斷價值。事實上，在過敏反應的情況下我們有4/11的ST陽性結果。相反，必須注意的是，我們有一個所有STs陰性的患者在阿莫西林-克拉維酸給藥1小時半後的DPT陽性和過敏反應。因此，盡管ST結果為陰性，但通過進行DPT仍有可能做出正確的診斷。同時，在排除scar的情況下，為了確保有信心的診斷，必須進行DPTs治療，對於非IRs患者，延長5天的治療時間與超敏確認密切相關(4.7% IRs vs. 6.2%非IRs)。

至於大環內酯類，21.3%的兒童STs呈陽性。在之前的一項研究中，我們發現15.5%(9/58)對克拉黴素有反應的患者和47.3%(9/19)之前對阿奇黴素有反應的患者有陽性STs [19］．

在有IRs病史的患者中，有4.9%的患者被DPT證實為立即過敏。3例患者有克拉黴素致過敏史，2/3為陰性STs，因臨床病史不可信而行DPT治療。兩名患者在最後一次分批劑量(7/10)後發生反應，第一名患者出現蕁麻疹，第二名患者出現胃腸道症狀，隨後出現紅斑疹。文獻中描述了幾例大環內酯類藥物引起的過敏反應，Mori等人分析了三個病例，兩個涉及阿奇黴素，第三個涉及阿奇黴素和克拉黴素[20.］．Ben-Shoshan等人報道了一例與克拉黴素相關的兒童哮喘患兒在支氣管肺炎發作期間[21］．

總的來說，大環內酯組確診過敏的病例數(IRs 30.7%，非IRs 22.8%)高於BL組(IRs 9.4%，非IRs 9.1%)，但必須考慮到大環內酯檢查的患者數量遠低於BLs檢查的患者數量。當將這些結果與BL進行比較時，我們可以假設大環內酯組觀察到的較高百分比可能是由於調查的患者數量較少。

這項研究表明，當過敏反應發生後12個月內進行過敏測試時，對過敏的診斷明顯更高。這就強調了兒科醫生在出現疑似藥物反應後盡快將兒童送到過敏科進行全麵評估的必要性，因為確診的可能性似乎更高。

嚴重反應更常與BLs相關。一大批SCAR病例的研究報告，青黴素僅次於頭孢菌素是SJS、SJS/TEN和急性廣泛性發疹性膿皰病(AGEP)的主要病因;在這篇論文中，DRESS更多地與糖肽聯係在一起[22］．

在Zambonino等人的研究中[7]， DPTs治療後最常見的反應是皮疹，其次是蕁麻疹;在一組783例患者中，比較反應史和DPT反應史的百分比為93.8%。在我們的研究中，重疊症狀的百分比較低(45%)。

免疫介導的局麻藥反應非常罕見，估計百分率不到1% [23］．在我們的研究中，隻有一位患者對DPT呈陽性反應。在一項基於大隊列患者(n:168)的研究中，僅包括8名兒童，無DPTs陽性[24］．

戈梅斯等人(2007)[25]測試了34名有藥物過敏史的兒童，進行了全麵的過敏檢查。在體內、體外和藥物激發試驗後，隻有3/34(8.8%)的患者(1例ST陽性，2例DPTs陽性)被診斷為過敏，這與我們的研究觀察到的百分比相同。可疑藥物的類別與我們的相似，抗生素(首先是BLs)和非甾體抗炎藥(NSAIDs)最常被報道。非IRs比IRs多，皮膚反應是最常報告的症狀，與我們的係列報道完全相同。

Erkocoglu等人(2013)[26]對101名疑似有藥物過敏反應的兒童進行了研究。在這組患者中，疑似藥物首先是抗生素，其次是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，皮膚症狀是最常報告的症狀。在一個完整的過敏調查後，隻有9.4%的疑似反應被皮膚試驗陽性(青黴素類為3例)或DPTs陽性(非甾體抗炎藥和甘氨酸硫酸亞鐵為4例)證實為真正的過敏，這與我們的研究報告的百分比一致。

盧比奧等人(2011)[27]觀察到，在接受過敏試驗的兒童中，10.6%的人出現了藥物過敏。可疑藥物的類別是抗生素，首先是BLs和NSAIDs。

Sousa Pinto等人(2017)[28]最近進行了一項廣泛的係統綜述，以評估成人和兒童自我報告藥物過敏的患病率。聚焦於對兒童人群進行的研究，過敏檢查後確診的過敏率為7.7%。

兒童對抗生素的過敏是一個重要的爭論話題，因為過度診斷是相當普遍的，特別是在這個年齡段。這不僅會對公眾健康產生影響，還會對抗生素耐藥性產生影響，抗生素耐藥性已經是由於過度使用這些藥物而引起的。重要的是要提高初級保健醫生的意識，允許排除過敏與適當的過敏檢查。有趣的是，在兒童中，這種反應通常涉及感染因子，必須盡可能排除。

非甾體抗炎藥是兒童經常使用的藥物。在疑似過敏的情況下，必須排除這種情況，或以其他方式確保使用安全的替代藥物治療疼痛或發熱的可能性。由於非甾體抗炎藥反應涉及多種可能的機製，DPTs發揮著至關重要的作用。

對局麻藥過敏並不常見，然而，如果有反應史，重要的是排除其他可能的藥物，如乳膠。

一般來說，為了獲得可靠的診斷，必須進行全麵的藥物過敏檢查。因此，在處理藥物過敏的過敏單元中，有資格的人員和設置是必要的，以促進嚴重反應的治療。

在當前研究期間和/或分析的數據集可從相應作者的合理要求。

AGEP:

急性廣泛性發疹性膿皰病

ASA:

乙酰水楊酸

美國勞工統計局:

β-內酰胺

DHRs:

藥物過敏反應

DPT:

藥物挑釁測試

衣服:

嗜酸性粒細胞增多症的藥物反應和全身症狀

踴躍參與:

皮內試驗

紅外光譜:

立即反應

議員:

斑丘疹的疹

non-IR:

非直接子項反應

非甾體抗炎藥:

非甾體抗炎藥

PT:

補丁測試

疤痕:

嚴重的皮膚不良反應

sj / 10:

史蒂文約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死鬆解症

SPT:

皮膚針刺試驗

不適用。

此手稿無外部資助。

作者和聯係

1. 意大利拉奎拉大學聖塞爾瓦托雷醫院兒科

   皮科羅西和維羅蒂

2. 意大利佛羅倫薩安娜梅耶兒童醫院過敏科

   G. Liccioli, S. Barni, L. Sarti, M. Giovannini, E. Novembre & F. Mori

貢獻

PA構思並設計了研究並起草了手稿。LG、BS、SL、GM、VA分別進行數據收集、分析和修改。NE和MF協調和監督數據收集，並對手稿中的重要知識內容進行批判性審查。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到g . Liccioli．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據創作共用署名4.0國際許可協議發布(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是您適當地注明原作者和來源，提供創作共用許可的鏈接，並說明是否有更改。創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條提供的資料。

再版和權限