FMF並不總是“發燒”:從臨床表現到“治療到靶向”

家族性地中海熱是一種繼發於染色體16p13中MEFV基因突變的單基因自身炎症性疾病，其特征是反複發作的發熱、關節炎、嘴唇和/或口腔黏膜的阿弗斯樣改變、紅斑、漿膜炎。它是由炎症小體(一種複雜的細胞內多蛋白結構)的失調引起的，它指揮著白細胞介素1的過度產生。家族性地中海熱可與其他多因子自身炎症性疾病相關，如血管炎和Behçet病。

症狀通常在20歲之前開始，在更早開始的患者中表現為更嚴重的表型。

發病包括發熱、漿膜炎、關節炎和高水平的炎症反應物:c反應蛋白、紅細胞沉降率、與白細胞增多和中性粒細胞增多相關的血清澱粉樣蛋白A。無症狀間隔時間長短不一。

家族性地中海熱的發作可能有誘因，如感染、壓力、月經、接觸寒冷、富含脂肪的食物和藥物。

診斷需要疾病的臨床定義和遺傳確認。必須進行準確的鑒別診斷，以排除感染因子、自身免疫疾病等。

在許多患者中，沒有基因證實該疾病;此外，一些MEFV突變緩解的受試者表現出與家族性地中海熱診斷不一致的表型。基於這些原因，製定了診斷標準，如Tel Hashomer醫院標準、“土耳其FMF兒科標準”、PRINTO製定的“自體炎症周期性發熱臨床分類標準”。

治療的目標是:預防複發，炎症標誌物的正常化，無發作期亞臨床炎症的控製和預防中長期並發症，如澱粉樣變。秋水仙堿是治療的第一步;生物藥物對無反應患者有效。

本文的目的是對普通兒科醫生關於家族性地中海熱的相關診斷、臨床和治療方麵進行廣泛和廣泛的綜述。

單基因自體炎症性疾病(AID)是一組異質性的臨床疾病，其特征是先天免疫失調，繼發於參與炎症調節的基因突變。它們與HLA抗原、性別、抗原特異性T淋巴細胞和/或高滴度自身抗體無關。它們的特征是典型的白介素(IL)-1 beta，特別是在應激和/或感染刺激時過度表達。然而，在過去幾年裏，一組新的AID被描述出來，這些情況與幹擾素分泌增加有關，並可能伴有相關的自身免疫疾病[1］．此外，每年都有新的臨床自身炎症症狀被描述出來，增加了自身炎症、自身免疫和免疫缺陷之間的聯係。

這些疾病的一個亞組，即遺傳性複發發熱，包括家族性地中海熱(FMF)、腫瘤壞死因子受體相關的周期性綜合征(TRAPS)、甲戊酸鈉激酶缺乏症(MVK)和低溫比青黴素相關的周期性綜合征(CAPS)。本文重點研究FMF，一種單基因AID，繼發於16p13染色體上的MEFV基因突變，典型特征為反複發作的發熱、關節炎、嘴唇和/或口腔黏膜的阿弗他病改變、紅斑、漿膜炎[1，2，3.］．FMF是由炎症小體的失調引起的，炎症小體是一種複雜的細胞內多蛋白結構，導致白細胞介素-1(IL-1)的過度產生。此外，FMF可與其他多因子自身炎症性疾病相關，如血管炎和Behçet病[4］．

本文從診斷、臨床和治療三個方麵對家族性地中海熱進行了綜述。特別是在過去的幾年中，在這方麵進行了許多研究，並提出了新的治療方法和隨訪方法。這篇論文為普通兒科醫生提供了一個指南，在複雜的世界的家族地中海熱和快速谘詢，以幫助受這種情況影響的年輕患者。

症狀通常在20歲之前開始。臨床表型通常更嚴重的患者與早熟開始的攻擊。

患者出現反複發作的臨床症狀，包括發熱、漿膜炎、關節炎和高水平的炎症反應物:c反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、與白細胞增多和中性粒細胞增多相關的血清澱粉樣蛋白A (SAA)，無症狀間隔時間不同。

FMF的攻擊可以識別感染、壓力、月經、暴露於寒冷、富含脂肪的食物和一些藥物的觸發因素。

發熱是超過96%的炎症發作的典型症狀，伴有頻繁的高體溫，在38 - 40°C之間。25%的患者在發燒前出現寒戰。發作時間自限，持續1至4天，可有輕度前驅症狀(肌痛、關節痛、腰椎痛、頭痛、呼吸困難、惡心、關節痛、無力、不安)，持續約17小時。

臨床上，我們可以區分FMF的3種表型:

• 1型:急性發熱發作，伴有痛苦的漿膜炎和關節炎的典型症狀;

• 2型:腎澱粉樣變，無FMF其他症狀，無發熱發作;

• 型3:MEFV基因出現兩種突變，無發熱、其他FMF症狀，無澱粉樣變。

攻擊的複發可能不同:攻擊頻率從每周1次到每十年1次波動。在這種疾病的一生中，患者可以表現出不同形式的發作，然而，大多數患者在每次發作時經常經曆相同的症狀。

雖然在一些報告中描述了基因型-表型的相關性，但它不是嚴格的預測性的，同一家族中具有相同表型的受試者可能表現出不同的症狀。

症狀也可能在生命過程中發生變化，幼兒的臨床表現可能與成人不同。

但患者出現臨床症狀時的年齡與疾病的臨床嚴重程度顯著相關。發病年齡大於12歲的患者比年輕患者出現發熱發作的頻率降低。發病時小於5歲的患者發病更嚴重[5］．

此外，在MEFV突變的患者中，偶爾的感染可能表現為更嚴重的高燒，因為細胞因子分泌的擴增，特別是IL-1 β。

腹部疼痛是一種常見症狀(90%)，可能是彌漫性或局部性;在某些情況下，它典型地模仿急性腹膜炎或闌尾炎。30-40%的人接受了不必要的腹部手術。急性腹膜炎或腸梗阻可發生在這些患者中，與發熱和/或FMF的其他典型症狀相關，或作為發作的獨特表現。在某些病例中，闌尾的解剖病理檢查顯示非特異性炎症，而腹腔鏡和/或超聲檢查顯示腸係膜淋巴結炎。

一些患者出現腹瀉和/或嘔吐，而另一些患者出現便秘。

功能性胃腸功能障礙在FMF患兒中更為常見，其中功能性消化不良和腸易激綜合征更為常見[6］．

在有消化不良症狀的FMF患者中，通過內鏡檢查，通過回腸和結腸標本的組織病理學研究，發現了慢性胃炎、食管炎、炎症性腸病(IBD)體征等常見病理征象。IBD的提示有杯狀細胞丟失，隱窩增生，隱窩炎。

MEFV突變在克羅恩病發展中的有爭議的作用在一項研究中得到強調，該研究表明，與對照組相比，FMF患者更易發生IBD [7］．澱粉樣變性和FMF發作在與FMF和克羅恩病相關的患者中更為常見[8］．

胸疼與心包炎和/或胸腔積液有關(通常是輕微的單腔積液)。

關節炎在45%的FMF患者中報告。常為單關節性，主要累及下肢的主要關節區(髖關節、膝關節、踝關節)。有些患者有關節痛，但不表現為明顯的關節炎。部分患者發現髖關節破壞[9］．

肌痛主要集中在腿部，而一些患者經曆長時間的發熱性肌痛。

Erysipelas-like紅斑為FMF的典型臨床表達，發病率變化(7-40%)。

頭疼由無菌性腦膜炎引起，並伴有無力，可能是主要症狀[10］．

在土耳其，腹痛(76%)和發燒(58%)是最常見的症狀，其次是關節炎(28%)和胸痛(19%)[10］．45%的人鑒定出MEFV突變，而55%的人沒有鑒定出突變。60%為雜合子，24.7%為複合雜合子，14%為純合子，其中最常見的突變為M694 V(48%)、E148Q(18%)、M680I(15%)、V726A(12.5%)、P369S(3.3%)、R761H(0.9)、K695R(0.9)、E148V(0.9)和A744S(0.5%)。具有一個或多個M694 V或M680I突變的患者FMF的典型症狀更為嚴重。E148Q或V726A突變與輕度表型相關。P369S型患者中伴有腹痛和胸痛的發熱更為常見，而K695R雜合子型患者中關節炎更為常見[10］．

最近在日本進行的一項研究報道，MEFV外顯子10突變的患者發病較早，經常表現為漿膜炎，而缺乏MEFV外顯子10突變的患者發病較晚，肌肉骨骼表現為關節炎、肌痛和丹毒樣紅斑[11］．這組患者的外顯子3突變更為頻繁。兩組對秋水仙堿的反應性無顯著差異。此外，作為臨床表型取決於地理區域差異的證明，與FMF流行地區的患者相比，受FMF影響的日本患者表現出更不典型的表型[11］．FMF患者發生高外顯突變的頻率，如MEFV10號外顯子在日本比西方國家小。

在意大利的一個中心，370多名患者的症狀發生率是不同的[12]:發燒(93.3%);腹痛(80.7%);關節痛(66.9%);胸疼痛(40.2%);肌痛(36.3%);皮膚損傷(31.2%);口瘡的病變(28.2%);腎髒參與(15.4%);複發性睾丸炎(3.5%)。

最近，在FMF患者中證實了耳蝸受累。在發作期間，聽力閾值顯示急性變化，因為急性炎症對耳蝸的影響和反複炎症期對耳蝸的損害是累積的。此外，秋水仙堿似乎可以改善這些患者的聽力[13］．

診斷標準

FMF的診斷需要疾病的臨床定義和遺傳確認。

必須進行準確的鑒別診斷，以排除感染因子、自身免疫性疾病、全身性青少年特發性關節炎、炎症性腸病[14- - - - - -16他可以模擬襲擊的開始。然而，典型的反複發作可以幫助醫生進行診斷。

然而，許多患者沒有遺傳支持，在某些MEFV突變緩解的受試者中，表型與FMF的診斷不一致。由於這些原因，診斷FMF的診斷標準在這些年中被製定出來。

Tel Hashomer醫院公布的標準是從對以色列成年患者的臨床觀察開始的，是最廣泛用於診斷FMF的標準。診斷FMF需要兩個主要標準或一個主要和兩個次要標準(表1) [17］．

最近，對疑似FMF的兒童實施了“土耳其FMF兒科標準”;這些標準是在一組攜帶兩種MEFV突變的FMF兒童身上確定的[18］．診斷需要5個標準中的2個2)．然而，與Tel-Hashomer標準相比，這些Yalcinkaya-Ozen標準具有更高的敏感性，但特異性較低。患者的民族和居住地與其敏感性和特異性無關2) [19］．

所有這些標準都不包括MEFV的遺傳學研究。PRINTO促進了一項研究，以開發和驗證一套臨床標準，以分類受遺傳周期性發熱影響的患者。這種方法允許識別與每種疾病相關的“陽性”和“陰性”標準。FMF的診斷依據包括持續2天以下的發熱、胸痛和/或腹痛、種族。否則，無:持續發熱6天以上，頸部淋巴結腫大，蕁麻疹皮疹，口腔炎支持診斷[20.］．

FMF的遺傳學研究為診斷提供了線索;實驗室檢查可以為臨床醫生解釋臨床圖像提供支持。急性發作與CRP、ESR、SAA、免疫球蛋白、中性粒細胞增多有關。然而，這些實驗室發現並不是一成不變的。

對FMF患者的治療方法的目標是防止發作複發，使炎症標誌物(CRP, ESR, SAA)正常化，在無發作期盡量減少亞臨床炎症，並預防中期和長期並發症。事實上，SAA的增加可能導致繼發性澱粉樣變性和這種不溶性蛋白在腎髒、心髒、肝髒、腸道、脾髒等的沉積。

這些目標與保證兒科患者及其家庭的良好生活質量的必要性相關聯。

治療反複發作的患者，即使沒有發熱，第一步也是秋水仙堿[21］．

秋水仙堿對無發熱和/或與MEFV突變相關的其他症狀的SAA顯著增加的兒童也有效。

劑量為0.5-1毫克/天，至少3-6個月的治療試驗有助於建立對藥物的真正反應。

一旦做出臨床診斷，就應立即開始使用秋水仙堿進行治療。

一個開始5歲以下兒童每日劑量≤0.5 mg, 5 - 10歲兒童每日劑量0.5 - 1.0 mg, 10歲以下兒童每日劑量1.0-1.5 mg，成人每日劑量1.0-1.5 mg [22］．對於已經存在澱粉樣變或疾病嚴重程度高的患者，可能會開更高劑量的處方。秋水仙堿的副作用，如腹痛、嘔吐、腹瀉，在某些情況下，可通過飲食限製，將劑量分成每天兩次和/或暫時減少劑量來減少。

如果盡管很好地堅持了治療，但炎症仍然存在，劑量可能逐漸增加到兒童2毫克/天，成人3毫克/天，仔細監測副作用。

疾病嚴重程度和患者對症狀複發的耐受性是指導醫生獲得個性化秋水仙堿劑量的必要因素。

秋水仙堿對肌痛和關節炎的控製效果較差，需要添加非甾體類抗炎藥或皮質類固醇。在少數對秋水仙堿有耐藥性的患者中，許多中心會使用其他措施，包括糖皮質激素，特別是根據需求和發作的嚴重程度。

患者雖然接受了6個月或更長時間的高耐受劑量，但每個月發生一次或多次發作，可能被認為對秋水仙堿無反應或耐藥，必須接受抗il -1 β生物藥物Canakinumab，如最近的文獻[23］．

艾滋病治療的目標是緩解症狀、預防並發症、使生化指標正常化和提高生活質量。由於這些原因，必須盡快開始治療，藥物需要針對單個患者[24治療的選擇需要臨床醫生、患者及其家屬的配合。在治療決定中需要考慮到兒童。事實上，這些療法可能會持續很長時間，經常需要考慮直到成年或終身。

Canakinumab在兒科患者中的安全性被廣泛記錄在案[24並且，通過每月皮下注射的治療，生活質量顯著提高。

患者的資料和資料包含在患者的病曆中。

援助:

單基因autoinflammatory疾病

帽子:

cryopyrin-associated周期性綜合症

c反應蛋白:

c反應蛋白

EBV:

巴爾病毒

ESR:

紅細胞沉降率

FMF:

家族性地中海熱

炎症性腸病:

炎症性腸病

il - 1:

Interleukin-1

MVK:

甲羥戊酸激酶缺乏症

南非航空公司:

血清澱粉樣蛋白一

陷阱:

腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合征

不適用。

沒有資金申報。

作者和聯係

1. 健康促進科學、產婦和嬰兒護理、內科和醫學專業司D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Maria Cristina Maggio & Giovanni Corsello

貢獻

MCM準備了手稿;GC修改了論文。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到瑪麗亞克裏斯蒂娜Maggio．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

發表的同意得到了孩子父母的同意。同意書包含在病人的醫療記錄中。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據創作共用署名4.0國際許可協議發布(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是您適當地注明原作者和來源，提供創作共用許可的鏈接，並說明是否有更改。創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除另有說明外，適用於本條提供的資料。

再版和權限