先天性巨細胞病毒感染新生兒孤立性聽神經病變

背景

先天性巨細胞病毒(cCMV)感染是感音神經性聽力損失(SNHL)(即耳蝸和/或聽神經損傷引起的聽力損失)最常見的非遺傳原因。人們普遍認為，出生時的SNHL與涉及中樞神經係統的cCMV症狀感染相關，從新生兒期開始的抗病毒治療中受益。相反，對於出生時被診斷為孤立性SNHL的先天性感染嬰兒(即其他無症狀嬰兒的SNHL)，抗病毒治療尚無共識。

我們的目的是評估cCMV感染嬰兒因聽神經病變(AN)(即耳蝸功能正常且聽神經功能障礙的患者為SNHL)而在出生時發生孤立性SNHL的頻率和聽覺結局。

方法

我們回顧性回顧了60名足月出生的嬰兒的臨床病史，他們患有cCMV無症狀感染，沒有SNHL的額外危險因素，並表現出雙側“通過”耳聲發射(OAE)。他們均未接受抗病毒治療。

通過聽覺腦幹反應(ABR)評估聽覺閾值。對受影響的兒童進行隨訪，直到聽力閾值可能正常化或確定診斷為AN。每個被診斷為單側或雙側耳鼻炎的嬰兒都根據最差的耳閾值進行分類。

結果

在我們的人群中，第一次ABR的平均年齡為5.00±2.79個月(SD)， 16/60(26.67%)的嬰兒被診斷為AN;在4個嬰兒中，AN被定義為輕度(4/4單側)，中度(11 /11雙側)，重度(1個雙側)。16例AN患兒首次ABR平均年齡為3.69±2.80 (SD)月，44例聽力正常患兒首次ABR平均年齡為5.48±2.66 (SD)月(p= 0.007)。所有AN病例均隨時間自行恢複正常的聽覺閾值。聽力隨訪平均時間為32.44±17.58 (SD)個月(範圍5-60個月)。

結論

當cCMV感染的嬰兒在出生時檢測到輕度/中度孤立AN時，應考慮聽覺通路成熟延遲。我們需要在更大的人群中進行前瞻性研究，並進行更長時間的聽力學隨訪，以證實我們的發現。

先天性巨細胞病毒(cCMV)感染是感音神經性聽力損失(SNHL)(即耳蝸和/或聽神經損傷引起的聽力損失)的主要非遺傳原因，而症狀性和無症狀性cCMV感染都加重了SNHL的負擔[1］．當與涉及中樞神經係統的cCMV症狀性感染相關時，出生時對SNHL進行抗病毒治療的益處已得到明確證明[2，3.］．對於出生時患有孤立性SNHL(即無症狀嬰兒的SNHL)的cCMV感染嬰兒，治療的指征不太明確:目前，這些嬰兒是否應該開始抗病毒治療尚未達成明確共識[4，5，6］．

嬰兒聽力評估通常采用耳聲發射(OAE)和聽覺腦幹反應(ABR)來檢測耳蝸功能。ABR測試不僅可以檢測與耳蝸功能障礙相關的聽力損失，還可以檢測由於向大腦傳遞聲音信息存在問題而導致的各種形式的聽力損失[聽覺神經病變(AN)]。患有AN的新生兒可通過OAE測試，但不能通過ABR測試[7］．

在本研究中，我們回顧性調查了在未接受抗病毒治療的cCMV感染嬰兒中，由於AN而在出生時發生孤立性SNHL的頻率和結局。

研究設計

我們回顧性地回顧了2011年1月至2018年6月在羅馬大學“Sapienza”婦幼科學和泌尿係先天性圍產期傳染病門診部前瞻性收集的cCMV感染嬰兒人群的數據。

我們納入了足月(≥37周胎齡)出生的cCMV無症狀感染和出生時無異常臨床病程的嬰兒。也就是說，患有疾病或正在接受可能影響聽力結果的治療的新生兒(例如，窒息、嚴重高膽紅素血症、敗血症/腦膜炎、顱麵畸形、染色體疾病、氨基糖苷類藥物和/或利尿劑治療)被排除在研究之外。其他入選標準為:1)出生後第一個月的雙側OAE測試“通過”;2)出生後12個月內進行第一次ABR評估(假設在此期間檢測到的SNHL可能是先天性的)，3)未進行抗病毒治療。

根據妊娠期間進行的CMV血清學篩查(CMV IgG由陰性轉為陽性或低親和度CMV IgG伴CMV IgM抗體)，確定母親CMV原發感染並確定日期。出生後3周內通過病毒培養(殼瓶)或尿液聚合酶鏈反應確定先天性感染。根據廣泛認可的程序確定無症狀感染[8］．IUGR嬰兒如果沒有cCMV感染的其他症狀，則被認為無症狀。

聽力學評估

所有嬰兒都在出生後的第一個月內(出生後，出院前，自2015年以來)通過OAE進行了第一次聽力篩查。根據我們的方案，嬰兒在出生後一個月內被轉到我們醫院的感覺器官科重複OAE (Madsen acccreen ABR/TE/DP設備- otometrics a /S, Taastrup, Denmark)，如果OAE結果被確認為“失敗”，則進行ABR。有“失敗”OAE和ABR聽力閾值降低的嬰兒是我們機構抗病毒治療的候選人。出現“通過”OAE的cCMV感染嬰兒計劃在出生後3個月內進行ABR，然後每6個月進行一次ABR，直到2歲。兩歲後，孩子們接受玩耍和純音測聽測試。在每次隨訪期間，通過鼓室測量進行耳鏡評估鼓膜和中耳功能。

ABR記錄是在自然睡眠時獲得的，使用GSI Audera設備(Grason-Stadler, Eden Prairie, MN, USA)進行，每秒21個刺激的點擊率，分析窗口為12毫秒秒。該設備達到的最高強度為100db -聽力水平(dB-HL)。該測試要求刺激重複10 dB-HL步，觀察到V波的最低強度代表受試者的聽力閾值。根據其他研究，我們的評價標準僅包括V波的存在[9，10］．我們沒有評估波V潛伏期或振幅值，因為即使在聽力正常的受試者中，這些值在新生兒中也有很大的變化，並且僅在2-3歲時達到成人值[11，12，13］．在所有ABR測量中，當點擊閾值≤30 dB-HL時，聽力被歸類為正常。聽力損失閾值為31 ~ 45 dB-HL時為輕度，閾值為46 ~ 70 dB-HL時為中度，閾值為71 ~ 90 dB-HL時為重度，閾值≥91 dB-HL時為重度聽力損失[14］．每個被診斷為單側或雙側耳鼻炎的嬰兒都根據最差的耳閾值進行分類。

當第一次ABR試驗≤30 dB-HL(正常)時，本研究不考慮隨後的ABR，將嬰兒歸為NO-AN;而在第一次檢查時診斷為AN(聽力閾值> 30 dB-HL)，在聽力閾值正常化(“成熟”AN)或明確診斷為AN(“真”AN)之前，考慮隨後的ABR。不考慮恢複正常聽覺閾值後的進一步abr，以避免聽覺閾值波動與可能的晚發性SNHL之間的定義偏差。但是，在最後一次聽力學評估時，記錄每個AN患兒的聽覺閾值。

發育評估

認知、語言和運動領域的發展由一個兒童神經精神病學家(BC)用貝利嬰兒發展量表(BSID-III)調查了24個月。當同一個孩子有多個BSID-III測試時，會考慮最近的評估進行統計分析。

統計分析

分類數據用數字計數和百分比表示。Fisher精確檢驗用於分類數據的組間比較。連續資料采用Wilcoxon秩和(Mann-Whitney)檢驗比較組間均數±標準差。a的結果P≤0.05為差異有統計學意義。所有分析均采用IBM SPSS Statistics for Windows, Version 22.0。紐約州阿蒙克:IBM公司。

在考慮的時間間隔內，103名cCMV感染兒童被轉介到我們的先天性圍產期傳染病門診。其中30例因至少存在一項排除標準而被排除(cCMV症狀感染:19例;早產5例;耳毒性藥物:3例;顱麵畸形1例;圍產期窒息1例;單側“失敗”OAE: 1例)。另外13名兒童因未進行聽力學隨訪而被排除在外。符合研究條件的組包括60名無症狀cCMV感染的足月嬰兒，他們都有雙側“通過”OAE。所有嬰兒的母親都在懷孕期間患有原發性巨細胞病毒感染。

在我們的人群中，第一次ABR的平均年齡為5.00±2.79個月(SD)。16/60(26.67%)嬰兒[22/120耳(18.33%)]診斷為AN(任何程度)，平均年齡為3.69±2.80 (SD)月齡。這顯著地(p44/60例聽力正常嬰兒初次ABR年齡(73,33%)[5.48±2.66 (SD)個月]低於初次ABR年齡(= 0.007)。AN組和NO-AN組研究人群的人口學數據相似(表2)1)．

根據最壞的耳閾值，4名嬰兒的AN在基線時被分為輕度(4名單側)，11名中度(5名雙側)，1名重度(雙側)。在16例AN患者中，22/32(68.7%)耳受不同程度AN的影響:8/32輕度(25.0%)，13/32中度(40.6%)，1/32重度(3.1%)。無嚴重聽力損失病例報告。

進一步的聽力學評估僅考慮16名首次ABR診斷為AN的兒童。這些嬰兒的時間(平均值±標準差)和聽覺表現，由abr和隨時間的聽力測量檢測，如表所示2．

圖中詳細描述了16名兒童從AN檢測到正常化的聽覺閾值的時間變化。1．

所有在基線診斷為AN的兒童隨著時間的推移均達到了正常的聽覺閾值(≤30 dB-HL);在14/16例(87,50%)中，這是在生命的18個月內完成的。隻有1例(n.13，表2)在生活2年後用純音測聽法建立聽覺閾值的正常化(圖。1)．在3例病例(n.10、11和13)中，在歸一化前通過ABR檢測到聽力閾值的波動(表10、11和13)2)．

隨訪時，年齡≥2歲的13/16名(81.25%)嬰兒通過玩耍和純音測聽完成最後一次聽力學評估，所有病例均正常(純音平均≤25db - hl);其餘3/16(18.75%)的2歲以下嬰兒最後一次聽力評估與最後一次正常ABR一致。AN患兒最後一次聽力評估時的平均年齡為32.44±17.58個月(SD)(範圍5-60個月)。

當認知、語言和運動區域通過BSID-III進行調查時，各組之間沒有發現顯著差異(表2)3.)．

cCMV感染是SNHL最常見的非遺傳原因，而SNHL一詞經典地定義了可能由耳蝸和/或聽神經損傷引起的聽力損失。

最近關於cCMV感染的兩項共識聲明最近強調了出生時孤立性SNHL治療管理的不確定性[4，5］．事實上，盡管一些專家認為受感染的兒童應該用抗病毒藥物治療[5，6]，目前還沒有關於抗病毒藥物潛在益處的確切證據[4］．

本研究的目的是調查患有cCMV無症狀感染、未接受抗病毒治療、出生時因AN診斷為孤立性SNHL的兒童的聽覺演變(即ABR反應異常/缺失並伴有雙側“通過”OAE)。為了強調聽閾值隨時間的變化，我們選擇依賴最差的耳朵來進行SNHL的嚴重程度分級，而不是基於最佳耳朵評估的功能評估[2］．

我們的研究表明，在無症狀cCMV感染的嬰兒中，出生時出現輕度/中度孤立的AN(特別是在≤50 dB-HL的範圍內)是一個不可忽視的事件。有趣的是，在這些病例中，在沒有抗病毒治療的情況下，正常的聽力閾值總是會隨著時間的推移而恢複。

我們的數據表明，聽覺通路的延遲成熟，而不是“真正的”SNHL，可能會影響被診斷為AN的嬰兒的聽覺結果。兩個研究組首次ABR的平均年齡存在差異，這一假設得到了支持，而AN嬰兒首次ABR的時間明顯更早(p= 0.007)。在這種情況下，AN病例在母體感染的所有三個月的分布(表1)表明，與醫學文獻中報道的SNHL病例相比，這些病例涉及不同的發病機製，在醫學文獻中，懷孕前三個月的原發性母體感染被證明是一個主要的危險因素[15，16］．

在先前的研究中，新生兒和兒童聽覺通路成熟的生理性延遲的存在已經被強調，這對ABR和皮層聽覺誘發電位的結果有影響[17，18］．對有聽力損失風險的新生兒和嬰兒進行的研究表明，隨著時間的推移，即使在嚴重的情況下，也有可能完全或部分恢複聽覺閾值[9，10］．有趣的是，在一大批初次聽力評估時ABR異常的聽力損失風險嬰兒中，初次評估時OAE正常和初次聽力篩查時年齡非常小與再次檢查時ABR閾值恢複正常相關，聲學通路的延遲髓鞘化被認為是發生這種情況的主要原因[9］．少突膠質細胞的成熟以及髓鞘的產生取決於多種生長因子、激素、細胞因子、表麵受體和分泌配體[19];由此看來，宮內巨細胞病毒感染後的促炎狀態可能在一定程度上影響聽覺通路的成熟[20.］．然而，由於缺乏足月未感染嬰兒的對照組，我們無法確定cCMV感染對我們人群中孤立性AN發病率的真正貢獻。

幾項研究調查了cCMV感染患者出生時孤立的SNHL的聽覺進化[21，22，23］．戴勒等人[21]的研究結果表明，高達47.9%的cCMV無症狀感染嬰兒的聽力閾值可能出現改善。富倫等[22]，已報道有35.0%的cCMV無症狀感染患兒的聽覺閾值完全正常化。最近，帕斯捷爾納克等人[23]，在一項對59名接受長期抗病毒治療的cCMV感染和孤立的SNHL嬰兒的回顧性研究中，報告在隨訪期間，基線聽力缺陷的受影響耳朵改善了68.6%(96.3%聽力恢複正常)。在上述研究中[21，22，23]，采用ABR法測定聽力閾值，與OAE結果無相關性;那麼，在這些研究中，SNHL負擔的哪一部分可歸因於AN是未知的。

我們的結果與Foulon等[24]，在206名cCMV感染嬰兒隊列中的18名聽障兒童中，沒有在任何SNHL病例中檢測到OAE;作者得出結論，AN似乎不是cCMV感染的一個特征。Royackers等[25]，隻描述了一例(在70名cCMV感染兒童中)AN的症狀性感染，隨著時間的推移自行緩解。

當認知、語言和運動區域通過BSID-III綜合評分進行調查時，兩組之間沒有發現顯著差異(表2)3.)，表明聽覺通路成熟的延遲似乎並不影響兒童的發展。由於兩組間Bayley III期隨訪時間長短的顯著差異，這些結果的有效性可能存在部分缺陷3.）;對於被診斷為SNHL的兒童的父母來說，更大的擔憂可能解釋了該組兒童更符合預定的Bayley III評估。

雖然基於少量病例，但我們的工作強度由高度選擇的人群所代表，避免了因早產和已知影響聽力學結果的其他疾病/治療而產生的偏差。

但是，應該注意到一些限製。這是一項回顧性研究，因此要處理與研究本身性質相關的可能偏差(主要與信息和/或選擇偏差有關)。此外，雖然我們的人群計劃在出生後3個月內進行ABR，但第一次ABR的平均年齡明顯更高(5.00±2.79個月)。這種情況發生的主要原因是父母頻繁推遲聽力學預約和繁忙的等候名單。最後，在出生後第一個月缺乏係統的ABR評估，使我們無法準確估計出生時an的負擔，最重要的是，這些數據在有限的時間窗口內的適用性，以決定是否必須進行治療(出生後28天內)[2，3.］．盡管如此，在我們的研究中，16例AN病例的平均年齡為3個月，因此，這表明大多數(如果不是所有)病例都涉及先天性AN形式。

盡管存在上述局限性，但我們相信這項研究可以提出一些重要的線索，值得在前瞻性、可能的對照試驗中進一步驗證。

初次ABR出現輕度/中度SNHL和雙側通過OAE的嬰兒應懷疑聽覺閾值成熟延遲，在我們看來，在做出任何可能的治療決定之前，這些嬰兒可能應該重新測試。在我們的隊列中幾乎沒有嚴重/嚴重的AN病例(隻有1例為嚴重AN)，這使得我們無法對更高程度AN的可能處理進行有意義的考慮。

OAE和ABR應作為cCMV感染嬰兒SNHL初始聽力評估的一部分，以評估是否耳蝸損傷或聽神經病變是聽力損失的原因。事實上，如果臨床醫生完全依賴ABR測試來評估出生時SNHL的負擔，根據我們的經驗，這可能包括不同數量的輕度/中度“成熟”AN病例，可能導致該人群的抗病毒過度治療。

此外，同時檢測患有OAE和ABR的cCMV感染嬰兒可以對兩種聽力結果進行單獨評估(由於耳蝸損傷引起的SNHL vs.由於AN引起的SNHL)，從而能夠獲得關於兩種類型聽力損失之間可能的不同處理的數據。

在cCMV感染的嬰兒中，當在出生時檢測到輕度/中度分離AN時，應懷疑聽覺通路成熟延遲。在做出任何可能的治療決定之前，對這些嬰兒進行重新測試可能是明智的。

我們需要在更大的人群中進行前瞻性、可能的對照試驗，並進行更長時間的聽力學隨訪，以證實我們的發現。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

上:

聽覺腦幹反應

一個:

聽覺神經病變

BSID-III:

貝利嬰兒發育量表III版

cCMV:

先天性巨細胞病毒

dB-HL:

Decibel-hearing水平

探索:

Otoacustic排放

SD:

標準偏差

SNHL:

感音神經性聽力喪失

我們感謝羅馬翁貝托警察局的新生兒學和聽力學單位的工作人員。

沒有資金。

作者及隸屬關係

1. 羅馬“薩皮恩紮”大學婦幼科學和泌尿係，裏賈納埃琳娜城324,00161，意大利羅馬

   Fabio Natale, Mario De Curtis, Bianca Bizzarri和Antonella Giancotti

2. 羅馬大學感官係，羅馬，意大利

   Maria Patrizia Orlando, Massimo Ralli, Francesca Yoshie Russo和Rosaria Turchetta

3. " Lazzaro Spallanzani "國家傳染病研究所，意大利羅馬

   Giuseppina裏

4. 羅馬大學發展與社會心理學係，羅馬，意大利

   芭芭拉Caravale

5. 拉齊奧地區衛生局，羅馬，意大利

   弗朗西斯科·弗朗哥

6. 羅馬" Sapienza "大學公共衛生和傳染病係，意大利羅馬

   水母的地方

貢獻

FN、BB和RT構思了研究，起草了研究方案，並起草和修改了手稿。GL, BC, AnG, MPO和AuG對數據進行了提取和解釋。FF和MR進行統計分析。MDC和FYR對研究的概念和設計做出了貢獻，修改了研究方案並修改了最終手稿。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到法比奧納塔爾．

倫理批準並同意參與

這項回顧性、非介入性研究不需要倫理批準，因為所有數據都是匿名的，並且基於門診服務的常規程序。

發表同意書

嬰兒的父母或監護人已同意使用所收集的資料。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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