口服維生素A補充劑預防低出生體重早產兒ROP

維生素A可以減少早產兒視網膜病變(ROP)的任何階段。為了評估維生素A口服補充劑是否可以預防低出生體重嬰兒ROP的發生率和嚴重程度，我們比較了31名早產兒(< 1500 g或< 32周)的結果，在之前的調查中，這些早產兒預期接受3000 UI/kg/死亡口服棕櫚酸視黃醇滴劑28天，與31名同期在我們NICU住院的匹配早產兒作為對照組。雖然ROP發生率相似，但在補充組中，我們有9例ROP 1級，沒有ROP分級≥2，在未補充組中，有4例ROP 1級和6級ROP分級≥2 (p= 0.018)。需要ROP治療的嬰兒在治療組為0，未治療組為16.6 (p= 0.020)。此外，維生素A的使用顯示了保護作用，發生嚴重ROP的風險降低了88%。由於維生素A腸外/IM給藥引起了一些認識，本研究的結果可能對計劃進一步的試驗很重要，以確認口服給藥在減輕低體重嬰兒ROP嚴重程度方麵的有效性。

ClinicalTrials.gov NCT02102711;可能03/06/2014。

一項考慮了67項研究和21.819名嬰兒的meta分析的結果，旨在調查早產兒視網膜病變(ROP)的發生率和可能的預防，表明維生素a補充和早期積極的腸外營養可能降低早產兒任何階段的ROP，但與維生素a相關的數據僅來自觀察性研究[1］．

ROP是一種由早產兒視網膜血管發育不完全或不成熟引起的血管增殖性玻璃體視網膜疾病。它是世界範圍內早產兒視力障礙或失明和兒童失明的主要原因。2］．ROP是一種多因素疾病，有許多危險因素:氧療、低胎齡(GA)、低出生體重(LBW)、晚發性敗血症(LOS)、腦室出血(IVH)、輸血和使用吲哚美辛、表麵活性劑和促紅細胞生成素。LBW或小胎齡(SGA)嬰兒和需要長時間吸氧治療的嬰兒ROP發生率增加[3.］．機械鑽速的國際分類(ICROP)，於2005年修訂[4]，將ROP分為重力增加的五個階段;ROP分期越高，病情越嚴重。陽性疾病(視網膜後血管擴張和彎曲)的存在或不存在決定了管理和治療決定。雖然病情較輕的該病往往會自行消退，但在較嚴重的病例中，如果得不到及時和充分的治療，它可能導致不利的結果(視網膜脫離和失明)。視網膜激光光凝是治療ROP的標準護理方法。然而，它會導致視網膜損傷和光凝區視力喪失，不適合較嚴重的病例。抗血管內皮生長因子(Anti-VEGF)治療已成為嚴重和侵襲性ROP患兒二期ROP合並新生血管的臨床選擇[5］．

ROP的預防治療仍然缺乏。在胰島素樣生長因子- i、促紅細胞生成素、心得安、咖啡因、抗氧化劑和歐米加3多不飽和脂肪酸等文獻中，維生素A補充劑已被認為對ROP有預防作用[6］．

血管內皮生長因子(VEGF)被證實在ROP的發病機製中發揮作用，而維生素a(視黃酸)可能通過下調VEGF的表達來阻止ROP的發生，從而防止氧誘導視網膜病變引起的新生血管[2］．本研究的目的是評估補充維生素A是否可以預防低體重嬰兒ROP的發生率和嚴重程度。

我們以前[7]進行了一項前瞻性臨床試驗，以評估極低出生體重(VLBW)早產兒的維生素a營養狀況。為此，在ESPGHAN指南標準維生素A攝入量的基礎上，除按嬰兒體重計算的標準維生素A攝入量外，連續28天，31例超低體重早產兒(< 1500 g或< 32周，能夠接受最低限度的腸內喂養，作為納入標準)接受口服維生素A (3000 UI/kg/死，視黃醇棕櫚酸鹽滴劑)治療[8］．在這一部分之後，為了將我們的注意力集中在維生素A在ROP發生率和嚴重程度中的預防作用上，我們回顧性匹配了31例低體重早產新生兒(納入標準相同，同一時期在我們的NICU住院，人體測量學和臨床特征相似，但沒有接受維生素A口服補充)。因此，我們可以有一個31個嬰兒的平衡對照組，以評估ROP的發生率和嚴重程度。

所有新生兒的父母都簽署了同意書，同意為科學目的匿名使用臨床數據，並獲得了倫理委員會的批準。ClinicalTrials.gov NCT02102711。

統計數據

為了總結定量變量，采用均值和標準差(SD)，如果不是正態分布，則用中位數和四分位差(IQR, 25 - 75百分位)來描述。定性測量比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗，視情況而定。定量變量比較采用獨立樣本的Student t檢驗或Mann-Whitney檢驗。

以ROP(3級變量無ROP vs ROP 1級vs ROP≥2級)為因變量，氧療、出生體重(BW)、性別和維生素A補充為獨立因素，擬合有序logistic回歸模型。結果用比值比(OR)和相應的95%置信區間(ci)表示。

一個p-value < 0.05為差異有統計學意義。使用STATA統計包(發布版本16.0,2019年，STATA公司，大學城，美國德克薩斯州)。

表格1描述兩組患者的人口學和臨床特征。描述性變量間無統計學差異。特別是兩組患者補氧及共病發生率相似。雖然兩組ROP總體發生率相似，但在補充組中，我們有9例ROP 1級，沒有ROP分級≥2，在未補充組中，我們有4例ROP 1級和6例ROP分級≥2 (p= 0.018)。6例患兒中1例自行康複，5例需治療。2例接受視網膜激光光凝治療。其餘3例ROP特別嚴重和侵襲性，1例接受了抗vegf藥物治療，另外2例在抗vegf治療後也需要激光治療(表2)1)．治療組早產兒需ROP治療的比例為0，未治療組為16.6 (p= 0.020)。此外，在多變量分析中，服用維生素A顯示出了保護作用，發生嚴重ROP的風險降低了88%，獨立於出生體重(BW)、氧治療和性別。長時間的氧療是獨立的危險因素，而較高的體重是保護因素(表2)．

本研究旨在評價補充維生素A對ROP發生率和嚴重程度的預防能力。補充組和對照組結果相當匹配，在人口學和臨床特征上沒有顯著差異(表1)．現有研究表明，在不同的劑量和方案下:2000-3000 IU/kg/天，5000 IU 3次/周等，腸外/IM給藥維生素A補充劑能夠預防早產並發症[9］．Mactier等人[10]證明早期大劑量肌肉內補充維生素A (10,000 UI/ 3次/周)對有ROP風險的嬰兒在PMA 36周時改善了視網膜功能，這表明早產兒出生後視網膜發育至少部分依賴於充足的維生素A供應。先前證明口服配方產生足夠的血漿水平，並具有良好的耐受性;未觀察到可歸因於補充維生素A的不良事件[7］．

因此，比較補充維生素A和未補充維生素A的低體重體重嬰兒，在考慮ROP等級≥2時，對照組的ROP發生率更高，且有統計學差異。在未補充的組，視網膜病變已發展到最嚴重的階段，肯定需要治療，要麼激光光凝，要麼抗vegf藥物，要麼兩種聯合治療。(表1)此外，維生素A補充與ROP風險相關的比值比結果證明了其重要的保護特性，風險降低0.88。該研究證實了氧治療增加ROP 1.03風險的作用2)．

盡管研究存在局限性(如樣本量、回顧性比較、沒有對腸外/腸內營養的詳細記錄)，我們相信該研究擁有有趣的結果。由於維生素A的腸外/肌內給藥引起了一些意識，(光降解和維生素吸附到靜脈給藥組的塑料/與注射相關的不適和創傷)和預防性使用視黃醇補充劑仍是一個有爭議的問題，本研究的結果可能對規劃未來的試驗很重要，以確認口服給藥在減輕低體重早產兒ROP嚴重程度方麵的有效性。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

我們感謝克勞迪婭·科瓦(Claudia Cova)在意大利帕維亞波利尼科聖馬特奧生殖醫學基金會生殖醫學中心婦產科提供的專家技術援助。我們感謝意大利馬薩拉生物貿易公司免費提供維生素A (Vispo滴劑)，僅限於研究患者和研究期間。

沒有收到資金。

作者和隸屬關係

1. 新生兒病房和新生兒重症監護病房，意大利帕維亞波利尼科聖馬特奧IRCCS基金會

   Francesca Garofoli, Micol Angelini & Chryssoula tzalla

2. 眼科診所，意大利帕維亞市，高爾基廣場19,27100

   多納泰拉Barillà &羅珊娜·瓜利亞諾

3. 內科和治療學係，風濕學單位，Università di Pavia，和意大利帕維亞波利尼科聖馬特奧IRCCS基金會

   Iolanda Mazzucchelli

4. 臨床流行病學和生物特征單位，意大利帕維亞聖馬特奧市IRCCS基金會

   Annalisa De Silvestri

5. 兒科和新生兒部。維維瓦諾市政學院，意大利維維瓦諾(PV)帕維亞市政學院

   莉迪亞Decembrino

貢獻

FG和DB負責研究的概念廣告設計，數據的采集和解釋，稿件的撰寫。IM和MA進行實驗室采集，負責數據采集和數據完整性，參與撰寫稿件。AD嚴格執行統計分析，LD嚴格監督稿件起草。RG和CT對研究步驟進行管理和監督，對重要的知識內容進行批判性修改。所有作者都同意提交的最終稿件，並對工作的各個方麵負責。

相應的作者

對應到多娜泰拉·蘇打灰．

倫理批準和同意參與

該研究是按照人體研究的赫爾辛基宣言進行的。所有新生兒的父母都簽署了同意書，同意為科學目的匿名使用臨床數據，並獲得了倫理委員會的批準。

發表同意書

作者聲明，他們已獲得每位患者父母的同意發表。

相互競爭的利益

作者聲明沒有競爭利益。

出版商的注意

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