雙胞胎先天性畸形的生長模式及相關危險因素

背景

由於父母年齡的提高和輔助生殖技術使用的增加，雙胞胎率繼續增加。雙胞胎發生先天性異常的風險高於獨生子女，但與生長模式有關的報道較少。當雙胞胎中的一個或兩個都受到一種或多種畸形的影響時，我們關注雙胞胎懷孕的生長學結果。

方法

我們進行了一項回顧性觀察性研究，回顧了2003年1月至2018年12月期間在巴勒莫大學醫院住院的雙胞胎的臨床圖表。畸形與出生時人體計量學變量之間的關係通過每對雙胞胎內的比較進行分析，並將每個變量視為雙胞胎之間的有序差異。

結果

我們研究了244例妊娠中488名新生兒(52%為女性)的數據。嚴重先天性畸形的發生率為11%，顯著影響較小的雙胞胎(p =.00018;比值比3.21;95% ci 1.65 6.59)。畸形類型分布如下:泌尿生殖係統(24%)、胃腸道(20%)、心血管(18.5%)、肌肉骨骼(11%)、中樞神經係統(9%)、綜合征(9%)、眼部(5.5%)和膈疝(2%)。最具預測價值的是畸形新生兒與非畸形新生兒的出生體重(BW)差異平均比率(−0.31 vs 0.02;p =.0016)在所有畸形雙胞胎中均分布於零以下，有先天性心髒缺陷的除外(p =.0000083)。

3%的對稱小雙胞胎出現小頭畸形(頭圍< 2個標準差，SD)， 0.6%的雙胞胎出現嚴重小頭畸形(< 3個SD)。我們發現，雙胞胎間BW不一致率為18%或更高的新生兒中有50%患有小頭畸形，但畸形雙胞胎中隻有11%。

結論

如果雙胞胎中有一個BW < 10百分位，同時雙胞胎間BW不一致≥18%可能表明小頭畸形的風險增加，但畸形的風險不增加。雙胞胎中體重、體重指數、體重指數較低，但體重差均比為負值與畸形有關。

在過去幾年裏，由於社會的現代化和由此導致的父母年齡的提高，我們幫助生育率逐步下降。事實上，在比較發達的國家，大約六分之一的夫婦是不孕不育，據報道不孕不育的患病率為女性12.5%，男性10.1%。因此，這些受試者中有一半以上需要包括激素治療和輔助生殖技術在內的醫學輔助生殖[1，此外，據報道，他們不太願意談論在醫療或專業幫助下孕育孩子的事情[2］．

因此，在高收入國家觀察到多胞胎出生率的同時增加，約3%的活產產生的異卵雙胞胎明顯多於自然界中自然產生的雙胞胎[3.］．自30多年前意大利首次報告係列病例以來[4]，在意大利和歐洲，ART的妊娠率從34%下降到17%，ART單次分娩率從78.6上升到83.5%，ART多胞胎分娩率逐步從21.4下降到18.1%(雙胞胎為17.3%，三胞胎為0.8%)，植入前基因檢測也在增加[5］．

此外，隨著父母年齡的提高和城市居住證實了環境的影響，自然雙胞胎率也會增加[6］．

無論采用何種受孕方式，雙胞胎與獨生子女相比，出現產前死亡、染色體異常、先天性畸形、早產、圍產期死亡和發病率的風險更高[3.，4，5，6，7］．此外，胎兒生長受限(FGR);也被定義為宮內生長限製，小胎齡(SGA)的情況，經常互換使用，也更常見的情況下多胎妊娠，與更高的整體並發症率影響單卵(MZ)雙胞胎[7，8］．FGR在科學文獻中有不同的定義，產婦的危險因素通常無法預測[8]，並導致特定類別的雙胞胎神經發育障礙患病率高於獨生子女[9］．

最近一項針對MZ和DZ雙胞胎的研究證實，遺傳和環境因素都對出生大小有影響，並評估了共同的環境因素在遺傳因素中普遍存在[9］．在多胎妊娠的前三個月和後三個月，胎兒的生長模式與單胎相似，但通常從妊娠30周開始，由於子宮環境無法平等地養育雙胞胎，生長速度會逐漸降低，出生體重(BW)比單胎低[10］．子宮內生長的結果測量，如BW(胎兒生長的粗略測量)，或特定的生物特征指標，如奎特雷體重指數(BMI)或羅勒龐德拉爾指數(PI)，已被臨床醫生用於更好地比較身體組成和對稱性。特別是較低的PI值表征了宮內生長的相對不對稱模式，發生在妊娠晚期，包括最初的胎兒體重增長率下降和隨後的體長增長率放緩[11］．在雙胞胎中發現了一種不對稱的生長模式與延遲的視覺通路髓鞘形成有關[12］．

單絨毛膜(MC)雙胞胎由於子宮擁擠、子宮胎盤功能不全和臍帶不對稱插入，雙胎內胎兒體重差異更大[13］．因此，在較小的雙胞胎中出現邊緣或翼狀索插入，相比之下，在較大的雙胞胎中報道索位於中心或偏心插入[14］．

在文獻中發現了不同的值來定義胎兒之間的體重不一致。在雙胞胎和高次妊娠不同結局的研究中，使用了等於或大於15、18、20、25、30%或35%的值[15，16，17，18，19，20.］．新生兒死亡率和較小雙胞胎的某些疾病顯著增加，不一致性從15%增加到30%，增加5.6至43.4% [21］．不一致性大於30%的較大雙胞胎發生動脈導管未閉、腦癱、早產兒視網膜病變和神經發育障礙等重大疾病的風險更大[12，21］．

同樣，盡管雙胞胎先天性畸形的總風險約為6%，但據報道，MC雙胞胎的發生率比雙絨毛膜雙胞胎(DC)高2 - 3倍。中線缺陷和先天性心髒缺陷(CHD)在MC雙胞胎中尤其增加[22］．

由於關於雙胞胎妊娠畸形的研究沒有集中在能夠獨立於絨毛膜的特定生長指標上，我們對雙胞胎進行了研究，旨在確定一對正常雙胞胎和患病雙胞胎之間的雙胞胎間生長差異相關指標的閾值。

這項回顧性觀察性研究回顧了2003年1月至2018年12月期間在巴勒莫大學醫院住院的雙胞胎的臨床圖表。大學醫院巴勒莫第一倫理委員會在倫理方麵予以了批準。研究人群包括488對雙胞胎(52%為女性)，從244次妊娠中出生。所有新生兒的父母都來自意大利。

胎齡(GA)以周為單位計算，從母體最後一次月經日或ART中胚胎移植日開始計算，並經Dubowitz檢查確認。合度測試無法進行。

回顧新生兒生長學參數，包括體重(g)、體長(L)、頭圍(HC)，並考慮兩個生物特征指標:龐德拉爾指數(PI =出生體重*100/體長)^3.)、體重指數(BMI =出生體重*10/體長²)．由於意大利人口中沒有雙胞胎新生兒百分位圖，我們在分析中納入了采用意大利單胞胎新生兒人體測量圖得到的結果[23］．

我們將雙胞胎A和雙胞胎B分別定義為每對雙胞胎的高體重和低體重，每個變量都表示為雙胞胎A的值減去雙胞胎B的值之間的差值。我們使用差值是因為它們是絕對效應度量。

我們分析了每對夫婦的以下指標:體重差異(BW_一個bw_B不一致;不一致_一個bw_B) / BW_一個］_，和體重相對於夫婦體重平均值的差異[體重差平均值比=體重_一個bw_B) / (BW_一個+ BW_B) / 2)。後者不僅表達了雙胞胎間體重差異的不一致性，還以二進製形式將雙胞胎間體重差異分為正的和負的兩類。

根據Q00-Q99診斷代碼中的《國際疾病分類》第十版(ICD-10)(先天性畸形、變形和染色體異常)，隻考慮了重大畸形並進行了分類。中度小頭畸形(< 2個標準差，SD)和重度小頭畸形(< 3個SD)也被記錄(ICD-10的Q02)。

使用開源統計軟件R 3.04.0 (R開發核心團隊，奧地利維也納)進行統計分析，使用分類變量卡方檢驗和Fisher檢驗以及連續變量t檢驗、wilcoxon檢驗和kruskal - wallis檢驗。顯著性定義為p值< . 05。Logistic回歸用於比較連續變量。計算95%置信區間(CI)的比值比。建立逐級logistic回歸模型，選擇最顯著的變量來預測變量“畸形”，並通過McFadden和Nagelkerke的偽R2來確定最佳預測模型的預測精度。

雙重特征

我們研究了244例妊娠中488例新生兒(52%為女性)的數據，這對夫婦有完整的生長學數據。考慮的變量表征我們人群的平均值為:孕35.2±2.9周，早產率(< 37周)65.9%，極早產率(< 32周)12.7%，體重2146±595 g(女性2103±557 g，男性2192±633 g)，低體重率(< 2500 g) 72%， L 44.3±4.2 cm, HC 31.4±2.7 cm, PI 2.4±0.35,BMI 10.7±1.7。

36/488(7.4%)新生兒發生BW <第3百分位的FGR, 44/488(9.0%)新生兒發生BW <第10百分位並伴有18%或更高的BW不一致。

絨毛率、羊水率及其百分比分布:DC羊水(DCDA) 80.4%， MC羊水(MCDA) 17.6%， MC單羊水(MCMA) 2%。在所有的MCMA和MCDA妊娠中，在32.5%的DCDA妊娠中，性行為是和諧的。

報告的主要畸形發生率為11%，影響較小的雙胞胎較多(40/54;74%)， 12/54(12%)是雙胞胎。小雙胞胎畸形的比值比為3.21 (95% CI 1.65 6.59)。在DCDA-MCDA-MCMA亞組中，畸形發生率分別為23/246(9%)- 6/54(11%)- 2/6(33%)。全樣本畸形部位及百分比分布如下:泌尿生殖係統(13/54;24%)，胃腸道(11/54;20%)、心血管疾病(10/54;18.5%)、肌肉骨骼(6/54;11%)， CNS (5/54;9%)、綜合征(5/54; 9%), ocular (3/54; 5.5%) and diaphragmatic hernia (1/54; 2%). In case of MC placentation, only CHD, SNC and syndromic malformations were encountered, whereas in the DC group the genitourinary malformation was prevalent. Concordant malformations in four female twin pairs were gastrointestinal (duodenal atresia), cardiovascular (interventricular septum defect) and ocular malformations (congenital glaucoma). Discordant malformations in one sex-discordant twin pair were cardiovascular malformation (atrioventricular canal) in the male and gastrointestinal malformation (malformation of intestinal fixation) in the female counterpart. Two other discordant malformations in male twins, cardiovascular (interventricular septum defect) and gastrointestinal (congenital obstruction of small intestine) malformations, were all associated with genitourinary anomalies (cryptorchidism and hypospadias, respectively).

16/488例新生兒(3%)存在小頭畸形(HC < 2 SD)，所有新生兒均為對稱小雙胞胎b。3/488例新生兒(0.6%)存在嚴重小頭畸形(HC < 3 SD)。其中，在兩對MCMA雙胞胎中發現無腦畸形為不協調畸形。

9/488例新生兒(1.8%)出現大頭畸形(HC > 2 SD)。

畸形雙胞胎的生長學特征

結果的畸形與一些測量的生長學參數相關(表1)．畸形新生兒與非畸形新生兒的體重值較低(1915 vs 2270 g;p =.00113)， L (43.0 vs 45.2 cm;p =.00280)和HC (31.0 vs 32.0 cm;p =.01571)。一對或一對雙胞胎有畸形的夫婦的GA沒有顯著降低(35.7 vs 36.1周;p =.05428)。對GA進行調整後，BW的百分位數之間沒有關係，即SGA、L和HC。生長障礙的潛在母體決定因素如年齡、胎次、母體藥物和病理或妊娠糖尿病也沒有差異。除了2例無腦畸形和1例膈疝在近端6q缺失綜合征的背景下，畸形並沒有導致整個樣本中2%的新生兒死亡率。死亡率隻與極端早產(中位妊娠24.3周，p =.00002)。

受畸形影響的雙胞胎最常用的人體測量指標BMI顯著較低(9.9 vs 11.0;p =.00207)和PI (2.3 vs 2.4;p =.02298)。在提出的人體計量學綜合指數中，以下結果顯著:體重差異平均比(−0.31 vs 0.02;p =.00159)， BMI差異平均比(−0.0498 vs 0.0062;p =.000013)， PI差均值比(−0.05 vs 0.01;p =.04931)。在所有畸形雙胞胎中，除了那些有心血管畸形的雙胞胎(圖1)，所有這些指標的分布均低於零。1)．

36/488例新生兒BW <第3百分位發生FGR，其中5例發生畸形(14%;p =.5747)獨立於他們的性別;考慮到BW < 10百分位和18%或更高的不一致性(44/488例新生兒)，同樣的觀察結果也被發現，5例畸形新生兒(11%;p =.94730)。無一例心血管畸形新生兒出現小頭畸形，HC SDs無差異(Z-scores)在該畸形、其他畸形和非畸形對應物之間(−0.620 vs−0.215 vs−0.350;p =.8743)。

我們發現，8/16(50%)的小頭畸形新生兒中，雙胞胎間BW不一致率為18%或更高。

逐步遞減回歸分析顯示，較低的原油產量(p =.04802)與體重差異平均比率(p= .00276)是最能預測畸形的決定因素。該模型(Nagelkerke方法)的顯著性非常高(p =.0000426)，計算精度為74.4%。

本研究調查了先天性畸形與雙胞胎出生時評估的宮內生長模式之間的關係。

雙重特征

與以往的研究相比，我們的人群在雙胞胎特征方麵有相似之處，如非常早產(12.7% vs 13.6%)、早產(65.9% vs 41.7-59.9%)和極低體重新生兒(13.9% vs 9.5%)的發生率較高[5，24]，但雙胞胎先天性畸形的報告率有差異(11%)。患病率高於先前報告的2-9% [20.，25，26，27]，可能與我們在西西西裏島的產科和外科參考中心的存在有關。然而，該研究可以被認為是具有代表性的[20.，25，26，27]，因為絨毛膜因子和畸形類型的隨機分布為正態分布[28］．

先前的研究表明，MC雙胞胎的不協調畸形是影響圍產期發病率和死亡率的重要臨床問題之一[16]，雙胞胎和畸形之間的關聯程度因合子度不同而不同，除了一些特殊的出生缺陷(耳聾/小耳聾、大動脈轉位、CDH和顱縫早閉)外，MZ雙胞胎與DZ雙胞胎的關聯更強[29］．雙胞胎也可能是孕產婦並發症的重大醫療風險，如妊娠糖尿病、妊娠高血壓、貧血或先兆子癇，導致新生兒並發症，如FGR、低體重、早產、死亡率或畸形[3.，19，29］．

本研究的目的是分析畸形雙胞胎的生長學模式。在性別和胎齡方麵沒有差異。

畸形雙胞胎的生長學特征

在科學文獻中，新生兒體重和出生體重差異是分析多胎妊娠新生兒死亡率和發病率的最常用參數。在伴有SGA的情況下，嚴重不和諧的小雙胞胎(≥35%)的新生兒死亡率明顯高於非不和諧的小雙胞胎(≥35%)，影響更大[15］．如此嚴重的出生體重不一致在三胞胎中高出2.5倍[20.］．在另一項研究中，對於沒有雙胎輸血綜合征的雙絨毛膜雙胞胎和單絨毛膜雙胞胎，出生體重不一致超過18%與圍產期發病率風險增加至少兩倍相關，即使雙胎都足夠GA [17］．在另一項研究中，出生體重不一致≥30%與低Apgar評分和圍產期死亡率有關[19］．

眾所周知，小的胎兒患染色體紊亂或其他先天性畸形的風險較高，但據我們所知，還沒有報告表明雙胞胎中小的胎兒更容易患畸形。在我們的樣本中沒有胎兒水腫排除了生長性指標假陽性的增加。

我們發現畸形雙胞胎更小，更矮，HC更低，BMI和PI更低。正如之前的一項研究所見，平均體重差異和體重不一致沒有顯著增加[30.］．因此，為了找到一個新的生長相關的參數或指標，可以預測雙胞胎先天性畸形的發生，我們確定了BW差異平均比。結果表明，該指標對除冠心病外的所有類型的畸形具有最重要的預測價值。體重差異平均比不受性別的影響。

常用的FGR標準隻能確定11-14%的畸形雙胞胎。在我們的人群中，與胎兒或新生兒的長度相關的指數與性別無關，與畸形相關。

中度小頭畸形在雙胞胎中的發生率是一般人群的100倍(1/30)，重度小頭畸形在雙胞胎中的發生率也更高(1/163)[28］．

我們認為，與正常值相比，整個雙胞胎樣本的HC值分布向左偏移。事實上，我們發現HC <2SD，占受試者的3%，略高於預期值(2.3%)。所有這些雙胞胎都對稱地小，雙胞胎間出生體重較低，因此，我們認為，不存在大腦保留現象的胎兒適應機製。在0.6%的受試者中發現HD < 3SD。因此，嚴重的小頭畸形比預期的更為頻繁(0.13%)，我們認為這與雙胞胎樣本中影響中樞神經係統的遺傳和畸形病理的較高發生率有關。

1.8%的雙胞胎存在HC >2SD，略低於預期值(2.3%)，與生長模式的對稱性或較高的雙胞胎間出生體重無關。

盡管人們普遍關注冠心病患兒是否需要手術的神經發育障礙，以及患有多種類型CDH的單胞胎出生時小頭畸形的發生率很高[31]，我們證實了Schultz和同事的發現，即受影響的雙胞胎的HC與他們的同類沒有差異[32］．

事實上，冠心病的新生兒比其他類型畸形的新生兒表現出更好的胎兒生長，因為保留了胎盤循環和複雜或嚴重的冠心病可能自發的胎兒死亡。後一個事實以及我們的回顧性研究設計可以解釋冠心病患病率低於預期(2% vs 6%)的發現[33］．在之前的這項研究中，招募了更多的ART患者，單絨毛膜是冠心病的決定因素[33]，正如我們所觀察到的。在MZ雙胞胎中，不協調畸形，特別是心血管和消化係統的畸形被報道，表觀遺傳和環境因素在雙胞胎後的遺傳新生改變中占主導地位[34，35，36］．

由於雙胞胎也有獲得性心功能障礙的風險，由於雙胎輸血綜合征或胎盤分流，在MZ雙胞胎中更常發生[37，我們建議進行胎兒和新生兒超聲心動圖，以排除結構和功能異常。最近證實，在沒有雙胎輸血綜合征的情況下，較大的雙胞胎有發生心髒器官腫大和心髒功能不全的風險[38］．各種器官係統的某些畸形隻有在新生兒年齡以後才能被識別，隻有在神經發育不適合產後年齡時才會懷疑[39］．因此，有理由對所有雙胞胎的神經發育和行為評估進行有針對性的規劃[40］．

在評估FGR時，我們將通常用於單胞胎的第10百分位與雙胞胎間BW不一致的18%或更高的值結合在一起。采用這個相關指標，我們在我們的樣本中選擇了雙胞胎總數的9%，這個值與低於第10百分位的值相一致，被普遍認為是SGA新生兒定義的閾值。因此，這一新的綜合指數(BW < 10百分位，同時BW不一致性≥18%)可被提出作為一對內SGA雙胞胎定義的閾值。

如果雙胞胎中有一個BW <10百分位，同時雙胞胎間BW不一致≥18%可能表明小頭畸形的風險增加，但畸形的風險不增加。盡管BW、PI和BMI較低的值與雙胞胎畸形相關，但我們認為BW差平均比為負值是胎兒評估的最佳預測指標。冠心病是一種獨特的畸形類型，與這些發現不一致。因此，應對所有雙胞胎進行胎兒和新生兒超聲心動圖檢查，以排除結構和功能心血管異常。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

藝術:

輔助生殖技術

體重指數:

身體質量指數

BW:

出生體重

鼎暉:

先天性膈疝

冠心病:

先天性心髒缺陷

DC:

Dichorionic

DCDA:

Dichorionic diamniotic

DZ:

異卵

FGR:

胎兒生長受限

遺傳算法:

孕齡

HC:

頭圍

診斷結果:

《國際疾病分類》第十版

李:

長度

主持人:

經曆

MCDA:

經曆diamniotic

MCMA:

經曆monoamniotic

MZ:

同卵

SD:

標準偏差

SGA:

對於孕齡來說太小了

我們:

超聲波

房間隔缺損:

室間隔缺損

不適用。

不適用。

作者和隸屬關係

1. 健康促進科學、母嬰護理、內科和醫療專科科" G。達勒山德羅”，巴勒莫大學，診所廣場，29,90127，巴勒莫，意大利

   埃托雷·皮羅，英格麗德·安妮曼迪·謝爾茲，格雷戈裏奧·塞拉，朱塞佩·普喬，馬裏奧Giuffrè和喬瓦尼·科塞略

貢獻

EP收集臨床資料，進行統計分析，撰寫並修改稿件。IAMS收集臨床資料，進行統計分析，撰寫並修改論文。GS修改了文獻。GP進行統計分析。MG收集了患者數據並修改了文獻。GC協調和監督研究的所有部分。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到埃托雷•Piro．

倫理批準和同意參與

提供家長的知情書麵同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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