速尿在意大利新生兒重症監護病房的使用:一項全國性調查

摘要

背景

速尿被批準用於足月新生兒治療充血性心力衰竭、肝硬化和腎髒疾病相關的水腫。用於治療呼吸係統疾病的早產新生兒，其劑量通常高於推薦劑量。我們代表意大利新生兒學會(SIN)的新生兒藥物治療研究小組進行了一項全國性調查，以調查其在意大利新生兒重症監護病房(NICUs)的使用情況，符合現行指南。

方法

在2016年12月至2017年6月期間，從SIN目錄中向所有NICU主任發送了一份14項多項選擇的在線問卷。

G評估了初始年齡、給藥途徑、病理、適應症、參考指南、不良反應監測以及現場是否有兒科心髒病科或心髒外科服務。采用卡方檢驗1)評估以高於推薦劑量給速尿的nicu間反應分布的差異;2)比較在有和沒有兒科心髒病科或心髒外科服務的機構中使用高劑量速尿的nicu的比例。

結果

有效率為50%(57/114)。主要選擇靜脈注射和口服途徑;靜脈單次給藥比連續輸注占優勢。其主要治療指征為充血性心力衰竭/負荷過重(94.7%)和少尿無尿(87.7%)，但速尿也常用於支氣管肺發育不良(50.9%)和新生兒呼吸窘迫綜合征和/或短暫性呼吸過速(24.6%)。

在28/57個新生兒重症監護室中，速尿的劑量高於推薦劑量。在大多數新生兒重症監護室中，足月新生兒和早產新生兒采用的是相同的生理鹽水。與總樣本相比，使用劑量高於推薦劑量的新生兒重症監護室參照當前文獻的比例較大(分別為19.3%和32.1%)。現場是否有兒科心髒病學或心髒外科服務與所選的病理無關。

大多數nicu對速尿暴露超過2周進行了聲學測試和腎髒超聲檢查。

結論

在意大利新生兒重症監護室，速尿通常用於足月和早產兒的標記和未標記適應症。經常使用超過推薦劑量的藥物。這種用法並不一定是不恰當的。需要更多的研究來評估無標簽使用的有效性和安全性。

速尿是意大利新生兒醫生和世界範圍內最常用的處方藥之一[1，2，3.］．其利尿作用作用於腎小管和Henle循環，抑製鈉和氯的再吸收，產生迅速而有力的利尿，通常持續4至6小時[4，5］．

在兒童和成人中，速尿已被美國食品和藥物管理局(FDA)和意大利藥品管理局(AIFA)批準用於治療與充血性心力衰竭、肝硬化和腎病綜合征相關的水腫。

在新生兒重症監護室(NICUs)，速尿的管理被擴展到早產兒和足月新生兒呼吸疾病的超說明書治療，包括支氣管肺發育不良(BPD)、呼吸窘迫綜合征(RDS)和新生兒短暫性呼吸過速(TTN) [6，7，8，9］．

使用速尿治療足月和早產兒呼吸係統疾病的原因是，有證據表明，利尿引起的細胞外體積減少和給藥後瘤壓增加，可減少慢性肺部疾病早期階段和TTN和RDS急性期的肺水腫[10，11，12］．

對於兒童和足月嬰兒，口服速尿的初始劑量通常為1-2 mg/kg體重(AIFA)或2 mg/kg (FDA)。如果初始劑量後利尿反應不滿意，FDA允許在前一次劑量後6 - 8小時內增加1或2 mg/kg的劑量。每日最大口服劑量不建議超過40毫克(AIFA)或6毫克/公斤(FDA)。

由於在兒科人群中的數據不足，AIFA沒有給出靜脈輸液的建議。

相反，FDA建議速尿的初始劑量通常為1mg /kg體重，在密切的醫療監督下肌肉注射或靜脈緩慢推注，並可增加1mg /kg，直到獲得所需的利尿效果，不早於前一次劑量後2小時。每日靜脈注射劑量不建議大於6mg /kg。

意大利新生兒學會(SIN)目前的指南規定，在足月嬰兒中，速尿可以靜脈、口服或肌肉注射，劑量為每12小時1毫克/公斤/劑，並不斷增加，直到獲得所需的效果。目前的SIN指南中沒有規定最大劑量。

在早產新生兒(胎齡< 37周)中，缺乏藥物安全性、給藥量和療效的臨床試驗。然而，新生兒科醫生使用該藥來改善早產兒的氧合和肺順應性[7］．此外，在美國，多達50%的住院極低出生體重(ELBW)患者都接受了這種治療[13］．在意大利，Girardi等人對博洛尼亞(意大利北部)三級新生兒重症監護室中胎齡< 37周的新生兒進行的回顧性研究顯示，25%出生體重1000 - 1500 g的新生兒和72%體重< 1000 g的新生兒暴露於速尿[1］．

根據FDA的規定，對於極早產兒(胎齡小於31周)，靜脈注射速尿的最大劑量不應超過1毫克/公斤/天，因為有潛在的毒性。

同樣，目前的SIN指南規定，極早產兒每24小時可接受速尿1毫克/公斤。

無論孕齡如何，SIN建議持續靜脈輸注的劑量為0.1-0.2 mg/kg/小時，不超過4 mg/min。

接觸速尿胺最常見的副作用是過度利尿、脫水、血量減少伴循環衰竭和電解質耗盡。

在早產兒中，速尿可導致腎鈣質沉著症/腎結石，因此需要進行腎功能監測，必須考慮超聲檢查[14，15］．

速尿暴露與動脈導管未閉(PDA)之間的潛在聯係進一步限製了其使用，特別是在早產兒中，由於血流動力學顯著的PDA導致的肺溢流可能受益於利尿劑的使用[16］．在此背景下，我們代表SIN新生兒藥物治療研究小組進行了一項全國性調查，以調查速尿在意大利新生兒重症監護室的使用情況。我們的主要目的是調查在意大利新生兒重症監護室的日常臨床實踐中，速尿的使用在遵守當前標簽說明、指南和科學證據方麵是否以及如何不同。其次，我們研究了如何監測副作用。

在2016年12月至2017年6月期間，所有SIN目錄中列出的意大利III級NICU主任都被通過電子郵件要求完成一份由Survey Monkey創建的在線問卷。問卷共有14個項目，采用多項選擇的形式，填寫時間約為15分鍾。新生兒重症監護室主任被指示根據其機構的政策回答問卷。參加者可在指定位置選擇不止一個答案。如果沒有得到及時的回應，調查人員會打電話跟進或發送提醒電子郵件。參與者被要求說明他們的機構，以避免重複數據。在數據收集和分析過程中，所有身份都是保密的。調查是用意大利語進行的，然後翻譯成英語出版(表2)1）.

問卷調查涉及速尿給藥的胎齡標準、給藥途徑、給藥間隔、治療指征和給藥方式(如連續輸注與單次給藥)。其他問題旨在調查使用了哪些指南或參考文獻，如何監測不良反應，以及現場是否存在兒科心髒病學和兒科外科服務。調查數據收集在Excel數據庫中。

這項研究主要是描述性的。數據以應答者的數量和百分比報告。

采用卡方檢驗(卡方檢驗)來評估以高於新生兒指南推薦劑量給予速尿的nicu(即速尿組)之間反應分布的差異。>1-2 mg/kg單次靜脈滴注或0.1-0.2 mg/kg/h靜脈連續滴注);1)比較在有和沒有兒科心髒病科或心髒外科服務的機構中使用高劑量速尿的nicu的比例。

通過SIN目錄共確定了114個符合條件的nicu。總有效率為50%(57/114)。12個新生兒重症監護室有兒科心髒病科或心髒外科服務(數據未顯示)。調查問題的回答頻率分布見表1．

在幾乎所有新生兒重症監護室(n= 55;96.5%)速尿的處方與新生兒的胎齡無關。

充血性心力衰竭/負荷過重和少尿無尿被報道為主要治療指征(94.7%和87.7%)，而呼吸疾病包括BPD和RDS/TTN分別被50%、9%和24.6%的調查中心選擇。

靜脈注射(n= 57;100%)及口服(n= 43, 75.4%)為最常見給藥途徑。在靜脈注射途徑方麵，49個新生兒重症監護室(nicu)中速尿單劑量給藥，24個新生兒重症監護室(nicu)中連續輸注;18個nicu(31.6%)在持續輸注的基礎上單次給藥。

一半的新生兒重症監護室(28/57)使用速尿的劑量高於新生兒指南推薦的劑量。心髒負荷過重和少尿無尿被證實是使用如此高劑量的最常見適應症。

限製分析28個以高於推薦劑量給速尿的nicu，利尿劑反應普遍作為重複單次劑量的指導標準(12/28);此外，與總樣本(15.7%)相比，報告劑量間隔縮短1小時的比例更高(28.6%)。

隻有兩個中心(3.5%)指出速尿的低胎齡限製分別為胎齡25周和27周(數據未顯示)。大多數機構(57.9%)報告了足月和早產兒相同的posology。當分析局限於高劑量速尿的新生兒重症監護室時，39.3%的新生兒給予極早產兒的速尿劑量小於足月嬰兒，而21.4%的受訪中心給予極早產兒的速尿劑量間隔較足月嬰兒長。

絕大多數nicu(84.2%)參考了新生兒學或新生兒藥物治療手冊，而12.3%的機構沒有遵循具體的指南或指征。

兒科心髒病科或心髒外科服務(數據未顯示)的存在與使用高劑量無關(χ2檢驗0.15 -p= 0.7)。

值得注意的是，與總樣本相比，使用劑量高於推薦劑量的機構引用血藥學文獻的比例明顯更高(32.1%對19.3%;χ2 test 4.3 -p= 0.006)。

14個新生兒重症監護室(24.6%)報告因一種或多種不良事件(包括代謝性堿中毒)而中斷治療(n= 5)，白血球減少(n= 5)、腎鈣質沉著症(n= 5)和低血壓(n= 4)。停止治療與高劑量之間沒有發現關係。

大多數受訪者報告了包括聲學測試和腎髒超聲在內的完整篩查(27/ 39,69.2%)，而將分析限製在處方高劑量的nicu時，比例增加(18/ 24,75%)。4個中心(7%)沒有對接受延長治療(> 2周)的患者進行副作用監測的政策。

速尿是嬰兒最常用的利尿劑[1，2，3.］．雖然它被批準用於治療與充血性心力衰竭、肝硬化和腎病綜合征相關的水腫，但它也廣泛用於患有呼吸疾病的足月和早產兒，如TTN、RDS和BPD。

的確，新生兒對速尿標準劑量(1-2 mg/kg)的反應差異很大，這表明這種劑量可能無法誘導預期的利尿反應[17］．部分原因是新生兒腎髒功能不成熟;此外，利尿劑的反應取決於疾病、臨床表現的嚴重程度和給藥途徑[5］．

此外，嬰兒口服速尿的生物利用度似乎較低，文獻大多提供靜脈給藥的數據[18］．

考慮到速尿在新生兒人群中的反應有很大的可變性，以及該藥物在適應症和體質方麵的靈活使用，我們調查了意大利NICUs的常用給藥做法，包括早產兒的超說明書使用。

據我們所知，這是第一個調查在這種情況下使用速尿的研究。

我們的調查證實了速尿在意大利新生兒重症監護室的廣泛使用。此外，它的劑量高於FDA, AIFA或SIN所描述的劑量，無論是足月嬰兒還是早產兒。此外，速尿廣泛用於治療呼吸係統疾病。

然而，三份Cochrane係統綜述顯示了不一致的結果，也沒有發現使用速尿治療上述任何呼吸係統疾病的明顯優勢[7，8，9］．這些結果主要來自於ncpap前的研究和速尿的測試劑量<每12或24小時2毫克/公斤。最近，一項包括800多名極早產兒(23 0/7-28 6/7周胎齡)的觀察性研究未能證明利尿劑使用與呼吸支持的短期改善之間存在任何關聯[6］．

考慮到BPD，最近一項包括36000多名ELBW早產兒的回顧性分析顯示，速尿暴露本身與BPD的降低或BPD或死亡的綜合結果無關。然而，BPD和綜合結果顯著下降，暴露於藥物的天數比例增加了10個百分點[19］．

兒科心髒病學或心髒外科服務的存在被評估為一個因素潛在的影響速尿給藥，特別是選擇劑量。令人驚訝的是，上述服務的存在與延長(> 2周)或超說明書用藥速尿之間沒有相關性。

值得注意的是，據報道，在大多數機構中，係統的新生兒醫學或新生兒藥物治療手冊的谘詢。然而，在許多nicu中(38.6%)速尿靜脈注射單次劑量高於1-2 mg/kg/d。

在危重患者中，速尿已在高劑量方案中使用，假設這種做法在快速利尿反應和密切監測液體平衡的情況下是安全的。幾位作者已經證明，高劑量方案在危重新生兒中確實是安全的，且耐受性良好[17，20.，21，22］．

我們推斷，在我們的調查中記錄的超說明書使用是由於標準治療的預期優勢或失敗，並進一步得到沒有急性不良事件的支持。

有趣的是，當隻考慮單次靜脈注射速尿高於推薦劑量的機構時，我們觀察到參考文獻文章的NICUs數量顯著增加。這些結果表明，不同於普通新生兒治療指南建議的治療選擇主要是根據現有的科學證據進行的，並得到了現有科學證據的支持。

我們發現單劑量速尿的使用頻率是連續輸注的兩倍。此外，我們觀察到，與連續輸注(42.9%)相比，通過重複單劑量(82.1%)給予更高的每日劑量的強烈趨勢。

值得注意的是，這些發現與目前的證據不一致，即在兒科術後患者中持續給予速尿可使利尿更可控，單位劑量尿量更大，累積藥量更小[20.，21，23，24］．

在嬰兒中，單次靜脈注射速尿1mg /kg/劑量可導致非常陡峭的對數劑量反應曲線，這可能表明單次高劑量不能確定利尿反應的顯著增加[17］．持續輸注速尿傳遞到腎髒受體的時間似乎改善了，這是比給藥總量更重要的利尿反應決定因素[25，26］．

在心髒手術的關鍵環境之外，還需要更多的研究來測試持續輸注速尿是否對NICU患者更有利[17］．

在早產兒中，不良事件是使用無標簽藥物的主要問題。早產兒接觸速尿是耳毒性和感音神經性聽力損失(SNHL)的一個強烈危險因素[27，28，29，30.]，並與腎鈣質沉著症和腎結石(NC/NL)的發展有關[14，15，31］．有證據表明，與口服給藥相比，靜脈注射的耳毒性風險更高[18]，長期治療，累積暴露量高[29]，如果血液中濃度超過50 μg/mL [32］．同樣，腎鈣化是記錄在患者接受劑量>2毫克/公斤/天，至少12天[31］．

因此，必須密切監測副作用。在我們的調查中，絕大多數處方中心通過腎髒超聲和/或聲學測試來監測長時間暴露後的不良事件，標準劑量(61.4%)和高劑量(85,7%)。盡管實施監測的必要性是毋庸置疑的，但似乎在使用更高劑量和/或延長治療後會有稍微更準確的隨訪。

眾所周知，該藥物在早產兒中的分布量、清除率和半衰期可能因胎齡、出生體重和出生後年齡而改變[18，33，34，35］．

值得注意的是，在我們的研究中，大多數新生兒重症監護室報告的足月和早產兒的血藥情況相同，隻有兩家機構沒有對胎齡小於25或27周的嬰兒使用速尿。

這與之前的研究一致，其中速尿治療擴展到極低出生體重和胎齡的患者[13，19］．我們沒有評估是否有機構使用出生體重作為速尿的限製標準。

額外的風險與治療時間長短有關。胎齡小於32周的嬰兒最容易受到傷害，因為他們的腎髒發育不成熟[33］．以往的研究表明，早產兒通常接受較長時間的治療，平均接受治療的時間至少為12天[1，36］．此外，最近的數據顯示，暴露於速尿的早產兒比未暴露於速尿的患者患有更嚴重的共病[6，19，36］．事實上，極早產兒長期接觸速尿(超過14天)需要對副作用進行更密切的監測。

在接受調查的中心中，隻有不到三分之一(14/57)的中心報告了需要停止治療的不良事件。其中包括代謝性堿中毒、血脂障礙、腎鈣質沉著症和低血壓，在文獻中被描述為與速尿治療有關，主要是由於長期接觸所致[5］．我們的調查並不是專門為了收集關於停止治療的數據。因此，我們無法找到基線臨床表現、給藥計劃和不良事件之間的精確相關性。無論如何，高劑量或長期治療與需要停止治療之間沒有明顯的關係。低不良事件發生率與最近的一項綜述一致，該綜述發現早產兒SNHL和NC/NL風險的證據較少[37］．

我們研究的主要局限性是樣本量小，公平回複率為50%，低於調查研究的標準，確定了統計力的損失[38］．然而，由於研究的探索性，代表性不像描述性調查那麼重要，較低的回複率並不影響研究結果。

在世界範圍內，對該藥的超說明書使用幾乎沒有達成共識，因此應優先考慮專家對現有證據和未來研究的解釋。當速尿的使用擴展到BPD、RDS和TTN等呼吸係統疾病的治療時，需要新的研究者發起的研究來評估速尿在早產兒中的安全性。

我們的研究結果可能表明，高劑量在處理早產兒病理的某些臨床情況方麵是有利的。然而，為了促進合理用藥並實現積極和安全的患者結果，應收集有關使用高於推薦劑量的臨床數據。需要做進一步的工作來確定建議用於危重新生兒的原始劑量是否有效。

兒科試驗網絡(PTN)正在進行一項II期隨機對照試驗，以測試速尿對接受氣道正壓或機械通氣的有BPD風險的< 29周胎齡早產兒的安全性[39］．

據我們所知，沒有其他正在進行或即將發表的試驗來測試高劑量速尿對早產兒的安全性和有效性。

在意大利新生兒重症監護室，速尿通常用於足月和早產兒的標記和未標記適應症，包括呼吸疾病。經常使用高於推薦劑量的藥物，主要用於心髒負荷過重和少尿。然而，人們對這些藥物的潛在副作用和不良事件知之甚少，尤其是對早產兒和極早產兒。超說明書用藥被廣泛報道，盡管很少或沒有關於療效和安全性的信息[40，41，42，43］．新生兒護理中適當的藥物使用主要來自現有證據和醫療經驗，當地政策和新生兒特征存在很大差異，並不一定意味著不適當的藥物使用。

毫無疑問，係統監測副作用是強製性的，應收集有關結果的數據。

數據是根據意大利新生兒學會當前研究的許可使用的，目前尚未公開。然而，在意大利新生兒學會(新生兒藥物治療組)的合理要求和許可下，數據可從通訊作者處獲得。

食品藥品監督管理局:

食品和藥物管理局

AIFA:

意大利藥品管理局

nicu:

新生兒重症監護病房

桶:

支氣管肺的發育不良

RDS:

呼吸窘迫綜合征

TTN:

新生兒短暫性呼吸急促

四:

靜脈注射

罪:

意大利新生兒學會

PDA:

動脈導管未閉

SNHL:

感音神經性聽力喪失

NC:

腎鈣質沉著症

問:

腎結石

作者要感謝所有接受采訪的新生兒重症監護室的同事，他們對調查做出了回應。

作者在這項工作中沒有得到具體的資助。

作者指出

1. Manfredini Valeria Anna, Cerini Chiara和Clavenna Antonio對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者及隸屬關係

1. 新生兒重症監護室，羅登塞市自體護理中心，Via C. Forlanini 95, 20024，意大利米蘭

   瓦萊裏婭·安娜·曼弗雷迪尼

2. 洛杉磯兒童醫院，4650日落大道，洛杉磯，CA, 90027，美國

   奇亞拉Cerini

3. 公共衛生部，馬裏奧·內格裏藥理學研究所母嬰健康實驗室，意大利米蘭

   安東尼奧Clavenna

4. 意大利羅馬紅十字會新生兒醫學和外科，新生兒重症監護室，Bambino Gesù兒童醫院

   安德裏亞Dotta

5. 獨立研究員，意大利科莫市聖安娜醫院新生兒重症監護室前主任

   瑪麗亞·萊蒂齊亞·卡卡莫

6. 意大利波岑市博爾紮諾中心教學醫院新生兒科

   亞曆克斯Staffler

7. 意大利羅馬"聖喬瓦尼·卡利比塔" Fatebenefratelli醫院新生兒科和新生兒重症監護室

   盧卡Massenzi

8. 獨立研究員，前新生兒重症監護室主任，羅登塞，Via C. Forlanini 95, 20024，意大利米蘭

   羅薩諾·馬西莫·雷佐尼科

財團

貢獻

MV, CA, CML和RRM設計研究並編寫問卷。MV收集了所有數據。CA對結果進行分析;MV, CA和CC參與了數據的解讀並撰寫了手稿。ML, SA, DA參與了稿件的修改。作者閱讀並批準最終的手稿。

相應的作者

對應到瓦萊裏婭·安娜·曼弗雷迪尼．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

研究中所有個體參與者都獲得了知情同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

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