利奈唑胺治療幼童葡萄球菌腦膜炎:療效，腦脊液水平和副作用

背景

利奈唑胺是一種合成抗生素，對大多數革蘭氏陽性菌都有效金黃色葡萄球菌．當感染是由對萬古黴素耐藥的葡萄球菌菌株引起時，可能需要使用它。雖然大部分都能很好地耐受，但也有一些輕微到中度的副作用報道。

案例展示

本病例報告描述了一個多室腦積水、葡萄球菌腦膜炎和長期利奈唑胺治療的嬰兒，我們觀察了利奈唑胺治療與心電圖QTc間隔延長之間的關係。為了排除治療期間的毒性水平，測量並報告了血漿和腦脊液中利奈唑胺的濃度。

結論

盡管新生兒和嬰兒通常耐受良好，但利奈唑胺的長期使用似乎會導致QTc間隔延長。因此，對此類患者的使用應僅限於對其他抗生素產生耐藥性的病例。除了眾所周知的密切監測血小板水平外，我們建議在利奈唑胺給藥前和給藥期間進行一係列心電圖控製。在我們報道的病例中，在治療期間利奈唑胺的血漿濃度在治療範圍內，而腦脊液(CSF)濃度似乎低於認為有效的濃度。

利奈唑胺屬於新一代合成抗生素惡唑烷酮類，對耐甲氧西林葡萄球菌、對萬古黴素低敏感的葡萄球菌、部分革蘭氏陰性厭氧菌和部分分枝杆菌等革蘭氏陽性微生物(結核分枝杆菌而且鳥分枝杆菌複合體)．利奈唑胺與50S核糖體亞基的23S位點結合，阻斷70S核糖體複合體的形成，從而抑製蛋白質合成。與其他抗生素的交叉耐藥似乎隻是例外。利奈唑胺具有良好的組織穿透性，口服和靜脈給藥提供幾乎相同的藥物可用性。

利奈唑胺目前用於由耐萬古黴素葡萄球菌引起的感染的成人，因為該藥物自2002年以來已被食品和藥物管理局批準。相反，利奈唑胺在兒科人群中的臨床經驗仍然有限[1，2，3.，4］．利奈唑胺的藥代動力學參數具有年齡相關性。它在成人和較大兒童中的半衰期約為4-6小時，這表明它可以每天服用兩次。小於12歲的兒童曲線下麵積(AUC)更小，清除速度更快，消除半衰期更短。新生兒的清除值在出生後的第一周內顯著增加，比大一些的兒童和成人的清除值高出2- 3倍[5，6，7］．因此，新生兒需要更短的給藥間隔，以達到利奈唑胺暴露與每日兩次接受600毫克的成人觀察到的相似，並達到與萬古黴素相似的病原體根除率。因此，建議12歲以下兒童應每8小時服用利奈唑胺10mg /kg或以上[6，7隻用於治療因細菌對其他最佳研究藥物產生耐藥性而引起的感染。

雖然大多數都能很好地耐受，但也有一些輕微到中度的副作用報道。

在嬰兒和兒童中，包括腎功能異常和口腔/皮膚念珠菌病在內的不良事件，利奈唑胺比萬古黴素更少發生，但治療2周後，可逆轉血小板減少症發生在利奈唑胺比其他抗生素更頻繁[8］．

在成人中，有人認為心動過緩可能是利奈唑胺的另一個副作用，但這還沒有得到足夠數量的研究的證實[9］．

本病例報告描述了一個患有葡萄球菌腦膜炎和多室腦積水的嬰兒，需要長時間的利奈唑胺治療，我們觀察了利奈唑胺治療與12導聯心電圖QTc間隔延長之間的關係。

監測血漿和腦脊液中利奈唑胺的水平，以排除該藥物的毒性水平。

孕30周時經緊急剖宮產分娩1例1.600 g男嬰。出生第三天(DOL)，患者發生雙側II-III級腦室出血(IVH)，伴側、III、IV腦室增大。在第20個DOL新生兒被轉到我們的新生兒重症監護室進行神經外科手術，因為進行性惡化的腦積水。他立即接受心室外引流(EVD)，並在1個月大時置入心室-腹腔分流術(VPS)。VPS隨後被更換了幾次。它必須再次外化，以應對大腸杆菌腦膜炎，需要靜脈注射美羅培曼和阿米卡星治療3周。反複的腦膜感染導致多室腦積水，需要通過神經內窺鏡囊內間隔造口術轉移腦脊液，並在額部和後顱窩植入三個Rickham儲液器，使其流入腹膜。

嬰兒在8個月大時患上腦膜炎葡萄球菌epidermidis對萬古黴素(MIC 2 μg/ml)、利奈唑胺(MIC 1 μg/ml)敏感菌株和對替科普寧(MIC 16 μg/ml)耐藥菌株．立即開始萬古黴素治療(15mg /Kg，每天4次)，但由於反應不良(腦脊液培養持續陽性)，20天後靜脈加用利奈唑胺，劑量為10mg /Kg，每天3次，1 h內給藥[5，6，7，9］．在此時間點和利奈唑胺開始後的最初幾天，所有12個導聯心電圖均顯示竇性心律，QTc間隔在正常範圍內(340毫秒)(圖)。1約20天後，心電圖檢測到QTc間隔時間延長(430毫秒)(圖2)。1C和d)並在隨後幾天進行的檢查中確認。懷疑是利奈唑胺相關的副作用因為持續存在葡萄球菌epidermidis在腦脊液培養中，治療24天後，利奈唑胺被靜脈注射利福平(20 mg/kg/die)和鞘內萬古黴素聯合使用，腦膜炎消退。停用利奈唑胺後，QTc間隔值恢複到正常範圍(350-390毫秒)。

顯示病人治療前的心電圖(一個)，在利奈唑胺給藥初期(b)， QTc道在(c)及治療結束時(d）

全尺寸圖像

為了評估患者適當的利奈唑胺暴露並排除毒性水平，我們在整個治療過程中通過高效液相色譜法(HPLC)測量血漿和腦脊液藥物濃度。達到治療效果的目標是濃度高於MIC₉₀(2-4 μg/ml;C量程_馬克斯年齡描述:6.8-36.7 μg/ml) [6，7］．利奈唑胺血漿水平在治療範圍內，而腦脊液藥物水平似乎低於那些認為有效。腦脊液/血漿濃度比較低1) [5，6，10］．

新生兒在1歲時因嚴重神經損傷出院，接受抗驚厥治療。目前，他正在接受我們的隨訪計劃，接受定期的兒科、神經外科和心髒科檢查。他沒有表現出任何可歸因於利奈唑胺治療的心髒副作用。

討論

利奈唑胺是一種弱可逆的單胺氧化酶抑製劑，具有與腎上腺素能和血清素能作用的潛力。當與擬交感神經藥物同時使用時，可引起血壓升高和心悸。這就是為什麼2009年，美國食品和藥物管理局批準了利奈唑胺的最新安全標簽，指出了同時服用單胺氧化酶抑製劑、血清素能劑和可能增加血壓的藥物的風險[11］．

利奈唑胺最常見的副作用包括胃腸道紊亂、頭痛、皮疹、肝功能障礙、視神經和周圍神經病變、血小板減少症、貧血、中性粒細胞減少症、乳酸酸中毒。這些副作用通常在長期服用後發生，在停用利奈唑胺後消失[3.，4］．據我們所知，這是第一篇描述利奈唑胺給藥與早產兒短暫心電圖QTc間隔延長之間關係的報道。在利奈唑胺治療48小時後，一名成年患者發生心動過緩，但QTc正常[9一項針對成人患者的單一研究評估了利奈唑胺和QTc延長之間的潛在聯係，但沒有發現明顯的關係[12］．Rubinstein進行了一項III期研究，發現利奈唑胺與安慰劑治療前後測量的QTc間隔相似[13，14］．然而，目前沒有可用的數據調查在使用利奈唑胺的新生兒或嬰兒中心律失常或心髒並發症的潛在發展。

在我們的患者中，長時間給藥利奈唑胺後出現QTc間隔延長，停藥後消失。該副作用作為不良事件報告給意大利藥物監測機構(AIFA)。

此外，在我們的患者中，利奈唑胺的長期治療並沒有解決腦膜炎葡萄球菌epidermidis．盡管血藥濃度在有效範圍內，但腦脊液濃度與血藥濃度之比低於最佳值。我們的患者患有多房性腦積水，很容易推測腦脊液循環可能因其特殊的解剖特征而受到損害，阻礙利奈唑胺均勻分布到液囊中。利奈唑胺在給藥後不同時間點腦脊液水平的評估似乎證實了這種藥物分布的改變1）.

根據我們的經驗，盡管利奈唑胺耐受性良好，但延長給藥時間似乎會導致新生兒和嬰兒QTc間隔的延長。因此，對此類患者的使用應僅限於對其他抗生素產生耐藥性的病例。此外，除了已知的密切監測血小板水平的必要性外，在利奈唑胺給藥期間，我們建議在治療前和治療中進行一係列心電圖控製，特別是當給藥時間超過2周時。

在我們的患者中，利奈唑胺治療並沒有解決腦膜炎葡萄球菌epidermidis．盡管血藥濃度在正確範圍內，但腦脊液濃度與血藥濃度之比低於最佳值。為了證實我們的研究結果，需要對利奈唑胺給新生兒和嬰兒進行精心設計的研究。

支持文章中報告的結果的數據可以在Bambino Gesù兒童醫院的內部網中找到。

AIFA:

意大利藥物監測局

AUC:

曲線下麵積

CSF:

腦脊液

痛單位:

生命的一天

心電圖:

心電圖

EVD:

心室外引流

高效液相色譜法:

高效液相色譜法

IVH:

腦室內出血

麥克風:

最小抑菌濃度

QTc:

心電圖QT間期修正

副總裁:

Ventriculoperitoneal分流

一個也沒有。

一個也沒有。

作者和隸屬關係

1. 意大利羅馬奧諾弗裏奧廣場(4,00165)，意大利紅十字會兒童醫院，新生兒重症監護病房新生兒部Gesù

   Cinzia Auriti, Fiammetta Piersigilli和Iliana Bersani

2. 意大利羅馬羅馬紅十字會兒童醫Beplay全站院，巴比諾Gesù兒童醫院，巴比諾Gesù兒童醫院，代謝生物化學研究室，兒科醫學科

   Sara Cairoli和Bianca Maria Goffredo

3. 意大利羅馬班比諾兒童醫院神經外科神經科學部Gesù

   Paolina Giuseppina Amante

4. 意大利羅馬兒童醫院兒科影像科Gesù

   丹妮拉隆戈

貢獻

所有作者都參與了多學科的診斷和治療方法，並撰寫了手稿。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到Cinzia Auriti．

倫理批準和同意參與

在每次侵入性手術前，患者的父母都給予了知情同意，他們也同意公布孩子的臨床病史和數據。

發表同意書

從患者的父母那裏獲得。

相互競爭的利益

作者沒有利益衝突需要聲明。

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