匹多莫德在兒童人群中治療過敏性鼻炎的療效

背景

過敏性鼻炎(AR)和腺樣體肥大(AH)是兒童鼻塞最常見的病因疾病，導致反複呼吸道感染。兩個鼻腔都有穩定的微生物群落，易受環境變化的影響金黃色葡萄球菌似乎起了主要作用。此外，鼻腔菌群中含有大量和多種上呼吸道感染病毒。這種局部菌群值得關注，因為它的修飾可以誘導與免疫係統的良性交叉交流，從而更好地清除病原體。雖然AR和AH的病因不同，但它們都有一個共同點:鼻塞周圍有輕微的慢性炎症;因此，評估免疫調節劑對這種最小的慢性炎症可能產生的臨床和微生物效應的影響是具有挑戰性的。因此，本研究的目的是評估免疫調節劑(匹多莫德)對AR和/或AH兒童鼻塞的療效，以及其作用是否涉及鼻腔菌群的變化。

方法

我們招募了76名兒童:對塵蟎致敏的變應性鼻炎(AR)組為AR組，腺樣體肥大(AH)組為AH組，兩者兼有的為AR/AH組，無AR±AH的為對照組(CTRL)。在第一次來訪時，他們進行了皮膚刺痛試驗、鼻纖維內窺鏡檢查、前鼻腔測量、鼻拭子檢查。的孩子。

AR±AH開始用匹多莫德治療。

1個月後，他們進行了相同的程序重新評估。

主要結局是治療後鼻塞情況的評估，次要結局是症狀的改善和鼻腔菌群的改變。

結果

所有患者的平均鼻流量(mNF)均較基線有所改善。AR兒童的mNF達到了CTRL。AH組±AR組mNF較CTRL組和AR組低。在兩個不同的時間點，我們沒有發現所有組之間鼻腔菌群的差異。

結論

匹多莫德能夠改善鼻塞，尤其是AR兒童，但這種效果似乎不是由鼻腔菌群的變化介導的。

慢性鼻塞是一個被低估的情況，嚴重影響許多患者的生活質量，損害睡眠質量。隨著時間的推移，由此產生的易怒和慢性疲勞會降低認知功能和學習成績[1］．

過敏性鼻炎(AR)和腺樣體肥大(AH)是導致兒童鼻塞的最常見疾病，導致反複呼吸道感染(RRI)，並導致鼻竇炎和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)的發展[2］．

據估計，根據年齡的不同，AR在兒童中的患病率約為2%至25%。鼻黏膜慢性變應性炎症是鼻分泌物、瘙癢、打噴嚏、堵塞或嚴重充血的原因，也是反複感染的原因[3.］．過敏性炎症特有的細胞動力學風暴導致自然免疫功能受損，Toll樣受體(TLRs)表達減少，ɣ幹擾素(ɣ-IFN)產生減少。這種損傷是病毒存活時間延長和病毒複製增加的原因，這解釋了為什麼過敏兒童更容易感染呼吸道合胞病毒(RSV)和鼻病毒(RV)感染[4］．事實上，過敏性疾病的靶向治療是過敏免疫治療(AIT)，它具有脫敏作用，不僅能改善過敏症狀，還能顯著降低RRI [5］．

AH在學齡前兒童中很常見，常與上呼吸道反複炎症和過敏性疾病有關。臨床特征，由於鼻塞，包括口呼吸，打鼾，下鼻音講話和腺樣體相。然而，在藥物治療下，AH是一種動態的、可能可逆的疾病，但慢性感染，無論是病毒感染還是細菌感染，都可能使腺樣體墊增大數年[6］．

這種敏感性如何以及是否可能是由於鼻粘膜的微生物群仍有爭議。鼻腔是一個較少被研究的生態係統，直到最近才被廣泛研究，這表明鼻腔通常由一種對環境變化敏感的、時間穩定的微生物群落所定植[7］．

放線菌,主要丙酸菌屬而且棒狀杆菌屬。，和門厚壁菌門特別是由屬葡萄球菌。，是優勢品種。其中,金黃色葡萄球菌似乎扮演著重要的角色，通過它的存在和比例影響著菌群的組成[8］．此外，鼻腔菌群中含有大量和多種病毒，特別是在患有上呼吸道感染(URTI)的學齡前兒童中。在生命最初的幾年裏，對URTI的易感性是對生理的，是由於免疫係統的緩慢和不完全成熟造成的。

已經提出了幾種涉及使用免疫調節劑或預益生菌的策略，並取得了令人鼓舞的結果。免疫調節劑的功效可能是由於其對自然免疫和適應性免疫機製的直接作用[9］．對於益生菌，通過添加特定的細菌對菌群進行修飾，可以誘導菌群本身與免疫係統進行良性的交叉對話，從而更好地清除病原體。

雖然AR和AH的病因不同，但它們都有一個共同點:鼻塞周圍有輕微的慢性炎症;因此，評估免疫調節劑對這種最小的慢性炎症可能產生的臨床和微生物效應的影響是具有挑戰性的。

因此，本研究的目的是評估匹多莫德對AR和/或AH兒童鼻塞的療效，以及其作用是否涉及鼻腔菌群的變化。

研究人群

在2017年秋季(2017年9月至11月)期間，我們連續登記了6至12歲的兒童作為門診患者。AR組有因AR引起鼻塞、塵蟎致敏的患兒;那些有記錄的腺樣體肥大的患者，如果兩者都被診斷出，則進入AH組或AR/AH組。無鼻塞、無致敏的兒童入選CTRL組，最終比例為1:4。患有哮喘、遺傳病、心血管和肺部慢性疾病、顱麵畸形、正在進行和/或在研究前一個月患有急性疾病並對除蟎蟲以外的過敏原過敏的兒童被排除在研究之外。在過去4周內使用全身和/或局部類固醇和抗組胺藥或任何其他治療被認為是排除標準。

變應性鼻炎的診斷是根據變應性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)標準製定的[10］．AH的診斷由兒科耳鼻喉科專家確認，其程度采用Cassano等標準定義[11］．

研究設計

在第一次來訪(T0)時，兒童進行了完整的常規臨床檢查、皮膚刺痛試驗(SPTs)、前鼻鏡、鼻纖維內窺鏡(NFE)功能評估、前鼻容積計(AAR)、肺活量測定和鼻拭子前鼻腔微生物學評估。此外，他們還填寫了鼻腔症狀評分(NSS)。

鼻塞患兒(AR、AH和AR/AH組)開始使用匹多莫德治療(每天1瓶，持續30天)，1個月(T1)後，采用與入組時相同的程序對其進行重估。

該研究的主要結果是評估鼻阻塞的變化，從基線到匹多莫德治療後30天的鼻功能。

次要結果是通過患者的NSS彙編和鼻微生物菌群組成在匹多莫德治療前後的任何變化來檢測鼻腔症狀的改善。

本研究的所有參與者都獲得了父母或監護人的書麵知情同意。該研究得到了羅馬“Sapienza”大學倫理委員會的批準。

皮膚刺痛試驗

執行sptDermatophagoides pteronyssinus，Dermatophagoides farinae根據EAACI小組，貓，狗，樺樹花粉，草花粉，交孢粉和花粉(ALK Abell，丹麥)[12］．陽性對照溶液為鹽酸組胺10 mg/mL，陰性對照溶液為甘油-生理鹽水溶液。風丘≥3 mm被認為是陽性。

主動鼻前空量測定

根據國際鼻量測量標準化委員會的規定，病人須戴上口罩，閉上嘴巴，隻用鼻子呼吸。[13］．根據Zapletal等人的研究，基於鼻容積測試值的鼻塞程度，被估計為平均鼻流量(mNF)預測值(p.v.)的分數:1級對應於無阻塞(77-100% p.v.);2級至輕度梗阻(66-76% p.v);3級至中度梗阻(55-65% p.v);4級至嚴重梗阻(44-54% p.v.)和5級至非常嚴重梗阻(小於44% p.v.) [14］．

鼻纖維內鏡

NFE由兒科耳鼻喉科專家使用2.7毫米直徑的內窺鏡進行。

AH的程度根據Cassano的標準進行評估:1級對應於通暢的後鼻孔(< 25%);2級至腺樣體閉塞後鼻孔開口上半部分(50%)，未累及輸卵管口;3級至腺樣體閉塞75%的後鼻孔開口，部分咽鼓管受累;4級至腺樣體完全阻塞與無法評估的輸卵管口相關的後鼻孔開口[11］．

肺量測定法

根據美國胸科學會(ATS) -歐洲呼吸學會(ERS)指南，使用Quark PFT Ergo®設備(Cosmed, Rome, Italy)進行肺量測定[15］．在每次測試之前，使用一個3升的注射器校準體積和流量。

3次技術上可接受的動作持續時間不超過15分鍾後，會議結束[16］．

鼻拭子

用幹燥無菌拭子采集患者鼻腔樣本。每個拭子在鼻孔內旋轉五次，用於微生物分離或宏基因組分析。將棉簽置於瓊脂凝膠運輸培養基(無菌運輸棉簽，Oxoid)中，送往微生物實驗室進行細菌培養、分離和識別。每個拭子在一套培養基板上獨立條紋:血液瓊脂，添加或不添加杆菌肽的巧克力瓊脂，甘露醇鹽瓊脂，麥康基3，膽汁-埃斯庫林瓊脂，西三甲酰胺和。

顯色念珠菌瓊脂平板(均來自Oxoid)，與或不含5% CO孵育24-48小時₂25°C和37°C。Sabouraud葡萄糖瓊脂板孵育7天。通過計數在培養皿上生長的菌落來量化棉簽上的細菌數量，並標注為低(< 10^3.CFU/板)，中(10^3.-10年⁴CFU/板)和重型(> 10⁴-10年⁵CFU /板)。金黃色葡萄球菌菌株通過血瓊脂上的β-溶血和凝固酶陽性反應(葡萄酶試驗，Oxoid)，最後通過MALDITOF進行鑒定。所有分離到的細菌，經MALDI-TOF(基質輔助激光解吸電離飛行時間法)鑒定。

鼻症狀評分(NSS)

孩子們填寫了完整的NSS，這是一份經過驗證的問卷，評估流鼻涕、鼻塞、打噴嚏和鼻子癢的嚴重程度和頻率。在嚴重程度和頻率上，每個症狀的得分分別為:0 =缺席/從未;1 =溫和的，有點煩人的/偶爾;2 =溫和，有時令人討厭/經常;3 = severe，非常煩人，總是或幾乎總是這樣。總分最高為24分[17］．

統計分析

分類資料采用卡方檢驗評估組間是否存在統計學差異，連續變量采用Kruskal-Wallis H檢驗和Dunn事後檢驗。不同時間點組間比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。在所有情況下，ap值≤0,05為有統計學意義。對於多次比較，考慮Bonferroni校正alpha值來評估統計學意義。

入選的76名兒童中，共有70名兒童完成隨訪並進入研究:41名男性(58.6%)和29名女性(41.4%)，年齡6至12歲(平均年齡8.61±1.87)。

我們報告了6例退出(年齡在9到12歲之間):對照組5例，AR組1例，主要是由於家庭依從性低;無任何不良事件記錄。

鼻塞57例，其中AR 26例，AH 16例，AR + AH 15例。其餘13例為CTRL。各組間年齡和性別分布無差異。

所有入選的兒童(57例匹多莫德治療組和13例對照組)在30天(+/−7天)後進行第二次隨訪(T1)。

主動鼻前空量測定

在第一次觀察時，所有兒童的鼻塞均為中度至重度，與預期的一樣，AR/AH組的鼻塞更為嚴重(mNF: 48.7%±9.12)，而AH組(mNF: 52.2%±11.4)或AR組(mNF: 56.8%±14.2)，但組間差異無統計學意義。作為選擇標準，CTRL組鼻流量正常(mNF: 93.1%±8.02)，明顯高於其他組(p= 000)(圖1）.

第二次來訪(T1)，吡多莫德治療30天後，所有兒童的mNF均有改善，與基線值相比有統計學顯著增加(p≤0.001)。AR兒童的最佳反應是mNF(82.6%±15.8)接近CTRL(93.81%±5.94)，而顯著低於CTRL(93.81%±5.94)。p= 0.041)。組內比較顯示，無論是否伴有AR, AH組的mNF(分別為65.7%±9.9和62.9%±8.4)不僅顯著低於CTRL (p≤0.000)，但AR組中的一組(p= 0.001)。1）.

鼻症狀評分(NSS)

NSS基礎值評分在疾病組與CTRL組間無統計學差異(AR 11.88±4.46;Ah 8.00±4.56;Ar + ah 11.73±4.95;CTRL 8.46±4.41)。

在T1階段，我們沒有發現任何有統計學意義的變化(AR 10.54±5.50;Ah 9.50±4.29;

Ar + ah 11.20±4.77;CRTL 6.18±6.16)。

此外，在同一組的縱向分析中，皮多莫德治療前後的NSS值沒有任何差異。(無花果。2）.

肺量測定法

在組內比較和縱向分析(數據未顯示)中，肺量測定值均無顯著差異。這個數據是意料之中的，因為哮喘的存在是一個排除標準。

微生物學

關於微生物種類的存在，我們分析了所有考慮的組中最常見的6種。我們包括了細節莫拉克斯氏菌屬複活，棒狀杆菌屬pseudodiphteriticum，鏈球菌引起的肺炎，金黃色葡萄球菌，鏈球菌epidermidis而且嗜血杆菌influentiae．得到的結果顯示，在兩個不同的時間點，這些細菌在所有組之間的流行率沒有差異(圖。3.而且4）.

這是第一個評估匹多莫德對AR或AH兒童鼻塞的功能影響的研究。

我們的數據顯示，匹多莫德能夠在幾周內顯著改善鼻流量，這種效果不是由鼻腔菌群的變化介導的，但它可能是由於炎症的減少。在患有AH、AR和AR + AH或CTRL的兒童中，所考慮的物種的組成和流行率沒有顯著差異。

事實上，經過一個月的皮多莫德治療後，接受治療的兒童和對照組的微生物情況沒有明顯變化，這證實了鼻腔微生物種群，至少在鼻子前部，是相對穩定的。明顯流行的金黃色葡萄球菌與無鼻塞的兒童無統計學相關性。

這一數據與最近的觀察結果不同，後者認為鼻腔微生物組成與特定的臨床情況有關，如鼻炎[18］．

然而，值得注意的是，來自不同研究的結果是不具有可比性的，因為大多數研究的目標人群是哮喘或鼻竇炎的成人受試者[19，20.，21］．此外，在所有這些研究中，環境、病例選擇、地點和樣本收集方法都是不同的。事實上，到目前為止，就我們所知，兒科研究相對較少且異質性較大。Teo等人研究了CAS研究中整個出生隊列的鼻咽部吸出物微生物瘤，提供了生命第一年人類鼻咽部微生物組內細菌群落的特征[22］．他們發現早期無症狀鏈球菌2月齡時的定植與5歲時的慢性喘息顯著相關，這是第一次下呼吸道感染(LRI)年齡較低的結果。抗生素的使用破壞了無症狀的定植模式，導致LRI和後來哮喘發展的風險增加。相反，我們的研究結果涉及的是不同年齡的兒童，學齡前和學齡兒童，這些兒童的微生物狀況受到長期環境刺激的強烈影響。考慮到生理上對感染的易感性，在這個年齡的特應性和非特應性兒童之間，鼻腔微生物菌群是不均勻的，存在邊際差異就不足為奇了。

同樣，Cardenas等人發現潛在病原體的頻率更高(嗜血杆菌，OR = 2.12;葡萄球菌spp， OR = 124)在哮喘嬰兒口咽拭子樣本中[23］．作者推測，這些細菌可能會導致嬰兒哮喘和以後的哮喘。

由於所有接受匹多莫德治療的兒童，無論其基礎疾病是什麼，鼻塞都有可測量的、顯著的減少，而且微生物區係沒有發生顯著變化，這種效果似乎可能是由於匹多莫德對免疫反應的直接作用。

除了在調節免疫反應和控製RRI方麵的顯著有效性外，匹多莫德已顯示出良好的耐受性和安全性[24，25，26］．體內和體外研究表明，匹多莫德可提高機體的免疫應答，影響機體的適應性和先天免疫。它能夠通過釋放細胞因子和其他促炎分子誘導樹突狀細胞(dc)成熟，驅動t細胞增殖和向Th1表型分化[27，28，29］．此外，一項體外研究表明，吡多莫德可調節氣道上皮細胞功能，上調其表麵toll樣受體-2 (TLR-2)的表達，而TLR-2已知可識別許多細菌、真菌和病毒[27］．

Esposito等人對20名社區獲得性肺炎兒童的研究表明，除標準抗生素治療外，匹多莫德的使用可能增加對感染性刺激的自然免疫反應，實現樹突狀細胞的成熟和功能[30.］．我們在分析組內對治療反應的差異時間接觀察到匹多莫德有類似的快速效果。僅1個月後，過敏性鼻炎兒童的鼻流明顯優於過敏性鼻炎兒童(有或沒有特異反應)，這表明這是由於其免疫作用。事實上也有解剖學上的梗阻成分，如AH，反應較低，因為肥厚的消退可能較慢。然而，有可能匹多莫德的一種特定的抗過敏活性也促成了這些結果。2001年，Gourgiotis等報道了匹多莫德體外誘導特應性兒童外周血單個核細胞(PBMN) CD30表達的降低[31］．最近，翟等人對60名接受過敏免疫療法(AIT)治療的哮喘和AR兒童進行了一項研究，研究人群隨機接受匹多莫德額外治療。除了AIT外，接受匹多莫德治療的兒童在免疫參數和呼吸功能方麵比對照組有改善。因此，我們認為匹多莫德能夠影響Th1/Th2平衡，具有抗過敏作用[32］．

我們的初步研究證實，匹多莫德對炎症和鼻塞兒童的免疫係統刺激具有臨床和可測量的效果，在過敏受試者中更明顯。本研究的局限性主要在於病例數量和觀察時間短。因此可以想象，在AH患兒中延長皮多莫德治療可能導致明顯緩慢和進行性的減少。我們沒有對並發發作進行臨床評估，也沒有進行免疫學研究。

然而，我們已經考慮鼻塞作為炎症條件和RRI易感性的替代品。

我們研究的優勢一方麵是對樣本人群的選擇，這使我們能夠比較不同類型的炎症，另一方麵是對參數的研究，如鼻流量，這是可測量的，不依賴於操作者。

在這個前瞻性中，客觀結果(如鼻流量)和主觀結果(如NSS)之間的差異證實了這種檢測的重要性。正如我們之前所顯示的，兒童低估了鼻塞，無法對他們的症狀作出真實的衡量[33］．

這項初步研究首次證明，使用免疫調節分子如匹多莫德能夠迅速改善鼻塞，特別是在AR兒童。這種影響似乎不是由鼻腔菌群的一致變化介導的，因此建議進一步研究潛在的免疫學和微生物學機製。

在這項研究中分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

基於“增大化現實”技術:

過敏性鼻炎

啊:

帶鼻音的肥大

延長:

平均鼻流量

任務:

控製

RRI:

反複呼吸道感染

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症:

阻塞性睡眠呼吸暫停

詠歎調:

過敏性鼻炎及其對哮喘的影響

RSV:

呼吸道合胞病毒

房車:

鼻病毒

河中的小島:

過敏免疫療法

SPT:

皮膚刺破試驗

NFE:

鼻纖維內鏡

AAR:

主動鼻前空量測定

NSS:

鼻症狀評分

URTI:

上呼吸道感染

不適用。

沒有收到任何資金。

作者和隸屬關係

1. 意大利羅馬薩皮恩紮大學兒科學部

   Giulia Brindisi, Anna Maria Zicari, Laura Schiavi, Alessandra Gori, Giovanna De Castro, Lucia Leonardi & Marzia Duse

2. 公共衛生和傳染病係，意大利羅馬薩皮恩紮大學微生物科

   Maria Pia Conte & Massimiliano Marazzato

貢獻

g。b。和l。s。寫了手稿的初稿。M.D.和m.z對手稿進行了監督和嚴格的修改。G.D.C.和M.M.做出了科學貢獻。所有的作者都閱讀並認可了最終的手稿。

相應的作者

對應到會布林迪西．

倫理批準和同意參與

該研究得到了羅馬“Sapienza”大學倫理委員會的批準。這些程序符合《赫爾辛基宣言》的道德標準。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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