益生菌對兒科疾病的療效:證據是什麼?代表意大利兒科學會的批判性評論

在過去的十年中，一些兒科研究發表了不同的益生菌適應症，導致了全球益生菌市場的增長。然而，不同的研究設計、多種單一/聯合菌株和小樣本量仍然存在許多關於其療效的不確定性。此外，不同的監管和質量控製問題仍然使臨床數據的解釋非常困難。本綜述的目的是對目前關於益生菌對不同病理的有效性和安全性的證據進行批判性總結，包括壞死性小腸結腸炎、急性感染性腹瀉、過敏性疾病和功能性胃腸疾病，以指導兒科保健專業人員使用循證益生菌菌株。為確定相關數據，文獻檢索包括Medline-PubMed、Cochrane圖書館和EMBASE數據庫。考慮到益生菌菌株的特異性效應，主要關注的是單個益生菌菌株，而不是總體上的益生菌。

國際益生菌及益生元科學協會(ISAPP)最近修訂了益生菌的定義[1］．選定的國際小組承認2001年世衛組織/糧農組織提供的益生菌定義[2]在研究人員、監管機構和消費者中很有價值，也很有聲譽，因此決定隻稍微改一下措辭，如下:"當劑量足夠時，對宿主的健康有益的活微生物" [1］．為了實現這一定義，益生菌必須在產品中以合理的數量存在。有人建議至少1 × 10⁹需要菌落形成單位(CFU)，以保證通過胃腸道(GI)和腸道定植發揮可測量的有益作用[3.］．各國對益生菌的監管存在著巨大的困惑。在大多數情況下，益生菌已經被確認在“食品補充劑或膳食補充劑”的範疇內，而一些監管機構則詢問它們是否應該被納入藥品的保護傘，所有的後果都與更嚴格的上市前和上市後安全標準有關[4，5，6］．在歐洲，含益生菌的食物及食物補充劑受《食物產品指示及規例》所涵蓋的歐洲聯盟規例所規管[7］．自2006年以來，歐洲食品安全局(EFSA)負責食品和食品補充劑的評估。因此，歐洲食品安全局負責益生菌的評估，特別是關於健康聲明的評估[8］．根據歐洲法規，意大利衛生部確認在某些條件下，包括存活細胞的最低數量(1 × 10)，食品和食品補充劑中使用益生菌一詞⁹CFU)每天服用，益生菌菌株的完整遺傳特征和在意大利市場安全使用的可證明的曆史[9］．然而，盡管存在特定的監管機構，2017年歐洲兒童胃腸病、肝病和營養學會(ESPGHAN)益生菌和益生元工作組發布了一份立場文件，強調需要改進質量控製[10］．詳細地說，作者在查閱文獻後，提供了商業益生菌產品質量不足的證據，特別是在微生物規格、數量、特性和汙染物存在方麵，並得出結論，迫切需要更嚴格的質量控製程序，應該被視為強製性的，同時考慮到兒科人群的脆弱性[10］．與歐洲不同的是，美國食品和藥物管理局在2007年就已經發布了非常嚴格的食品補充劑製造商說明，包括益生菌[11］．然而，到目前為止，這些規則並不要求控製或核實產品的有效質量[11］．盡管存在監管和質量控製缺陷，但在過去十年中，大量的兒科研究，包括隨機對照試驗(rct)，甚至係統綜述和元分析都發表了益生菌的不同可能適應症，導致了全球益生菌市場的增長[12，13，14］．益生菌的作用與不同的病理有高度的菌株特異性。此外，Zheng等人最近發表的一篇論文明確強調了益生菌分類的持續變化如何影響不同rct之間的比較分析[15］．

這篇綜述的目的是批判性地評價特定益生菌菌株在各種兒科疾病(包括新生兒、過敏性、感染性和胃腸道疾病)中的有效性和安全性的文獻。

一個專家小組是從意大利兒科學會的一係列兒科學科中挑選的。經過一次麵對麵的會議，我們將手稿分成了4個不同的部分，為每個不同的學科選擇了最常見的主題，即:壞死性小腸結腸炎和遲發性敗血症；急性傳染性腹瀉；過敏性疾病；功能性胃腸疾病(FGIDs)．每個工作分組被要求使用Medline-PubMed、Cochrane圖書館和EMBASE數據庫，使用適當的搜索策略(可根據要求提供)，使用2019年12月1日的最新搜索日期進行文獻搜索。考慮到益生菌菌株的特異性影響，主要關注的是單個益生菌菌株的數據，而不是益生菌總體的數據。

壞死性小腸結腸炎和遲發性敗血症

壞死性小腸結腸炎(NEC)和敗血症是早產兒死亡和發病的主要原因;NEC的發病率從2,6到28%不等，平均死亡率為20-30%，需要手術治療的嬰兒死亡率高達50% [16］．遲發型敗血症(LOS)大約發生在20%的極低出生體重兒(VLBW)中，具有顯著的總體死亡風險和潛在的長期神經發育後遺症[17］．這兩種情況的發病都是快速進展的，涉及多個器官，治療不太可能完全成功。迫切需要預防性戰略。NEC的發病機製是多因素的，尚不完全清楚，但腸道屏障功能的不成熟和腸道菌群改變的發展，以及潛在致病菌可能的易位，可能發揮了重要作用。類似的機製可能涉及到LOS病例，當感染的有機體起源於腸道內的宿主[18，19，20.］．腸道微生物群的多樣性對晚年健康的重要性早已被認識到。這些細菌具有多種作用，可提高腸道免疫防禦能力，防止病原體通過腸壁定植和可能的入侵。在早產後，微生物組的獲得是緩慢的，典型的多樣性較低，並以腸杆菌科與相對較少乳酸杆菌而且雙歧杆菌．腸道菌群的異常模式在NEC和LOS的臨床發病中所起的作用尚不清楚，但有證據表明，在臨床疾病發病前，腸道菌群的紊亂。Cochrane對這一主題的最新綜述，包括24項研究和超過5500名嬰兒，提出了在預防早產兒NEC和死亡率方麵常規使用益生菌的建議[21］．然而，對益生菌在這一人群中的有效性和安全性的擔憂限製了它們進入臨床實踐。事實上，最近的一項調查表明，在世界上153個不同的NICU中，益生菌的供應在0到100%之間變化[22］．在Cochrane評論發表後的5年裏21]，更多的臨床試驗和薈萃分析已經進行，以更好地評估益生菌在預防早產兒NEC和LOS中的作用。2015年，Aceti等人代表意大利新生兒學會進行了一項新的係統綜述:結果顯示，補充益生菌對預防NEC總體有利[23］．meta分析中包含的26項研究是非常不均勻的，在極少數研究中使用了相同的益生菌菌株，這削弱了菌株特異性亞meta分析。在根據益生菌屬進行綜合研究後，沒有記錄到任何影響乳酸杆菌而且釀酒；分析研究使用雙歧杆菌顯示出明顯的療效雙歧杆菌(B. breve)降低NEC [23］．這兩項研究結果都與Cochrane綜述的結果相反。21];這種差異可能是由於納入的研究不同所致。由於報告極低出生體重(ELBW)和宮內生長受限(IUGR)嬰兒NEC發生率的試驗數量較少，因此在這兩個人群中沒有給出具體的建議。2016年，Costeloe等人發表了一項大型隨機對照試驗，即PiPs試驗，招募了1000多名嬰兒[24］．作者選擇了單一菌株的益生菌產品(b .諭令廣播- 001)與當時可用的最佳證據和適當的比較組。在LOS、NEC或死亡方麵未觀察到顯著差異[24］．PiPs試驗令人失望的結果導致了在早產兒管理中使用益生菌的主要缺陷。2017年，Uberos進行了一項回顧性隊列研究，評估低體重體重嬰兒在引入常規益生菌補充前後的臨床結果鼠李糖乳杆菌GG (LGG)或嗜酸乳杆菌(L.嗜酸)和兩歧乳杆菌(L. bifidum)［25］．作者觀察到，在32周胎齡(WGA)前出生的嬰兒中，NEC≥II期(11.3 vs 4.8%)、LOS (16 vs 10.5%)和死亡率(19.4 vs 2.3%)顯著降低，而在≤27周的新生兒中，降低不具有統計學意義[25］．同年，Aceti等人代表意大利新生兒學會發表了另一篇關於益生菌和LOS的25項試驗的元分析:補充益生菌可顯著降低LOS的發生率(RR 0.79) [26］．根據喂養類型的不同，僅在純人奶喂養的早產兒中證實了有益的效果，可能是因為益生菌和純人奶的益生菌化合物(RR = 0.75)的協同作用，且僅對益生菌混合物有作用[26］．另一項對30項隨機對照試驗和14項觀察性研究的綜述顯示，使用兩種益生菌聯合治療可降低高達50%的嚴重NEC和約25%的全因死亡率(L。含嬰兒雙歧杆菌的嗜酸杆菌［27］．此外，rct顯示敗血症風險降低12%，觀察性研究顯示敗血症風險降低19%。由於臨床試驗數量不足，meta分析沒有顯示在ELBW嬰兒中有統計學上顯著的影響[27］．2018年，ESPGHAN益生菌工作組、益生菌和營養委員會發布了一份關於早產兒使用益生菌的詳細菌株特異性和網絡元分析(NMA)數據[28］．與經典的兩兩元分析不同的是，NMA的優勢在於同時處理多個幹預措施，而經典的兩兩元分析隻處理相似或競爭幹預措施與共同比較國之間的比較有效性。采用這種特定的方法，作者能夠評估單個益生菌菌株或所研究菌株的組合的功效[28］．51項試驗納入11000多名新生兒。大多數不同的益生菌菌株在一到兩個試驗中進行了評估，而隻有5種菌株在至少4個隨機對照試驗中進行了研究。值得注意的是，該綜述包括中度早產兒，因為專注於最小嬰兒的試驗是有限的。薈萃分析顯示，隻有少數益生菌菌株在降低早產兒死亡率和發病率方麵具有統計學上的顯著效果。缺乏顯著效應可能反映缺乏足夠有力的隨機對照試驗，或對這些物種或毒株確實缺乏療效[28］．以下益生菌至少在2個試驗中被發現可以降低NEC發病率:乳雙歧杆菌(乳雙歧杆菌)Bb-12或B94;羅伊氏乳杆菌ATCC 55730或DSM 17938;LGG;的結合兩歧雙歧杆菌，b .對象，長雙歧杆菌(長雙歧杆菌)而且l .嗜酸的;的結合b .對象Bb-02,b . lactisBb-12,嗜熱鏈球菌TH-4;的結合B。35624年和LGG；2) LOS發病:合並b . bifidum，b .對象，b . longum,l .嗜酸的結合起來b . longumR00175,乳酸菌helveticus (L.helveticus)R0052,喂食R0011,博拉氏酵母菌CNCM i - 1079;3)死亡率:結合b . bifidumNCDO 1453和l .嗜酸的NCDO 1748。2019年，一項包括34項合格研究和9161名參與者的大型meta分析證實，益生菌在預防NEC(3.54%)和腸道相關敗血症(15.59%)和降低早產兒死亡率(5.23%)方麵具有優勢[29］．益生菌混合物表現出最高的優勢。之前的一篇綜述報告了關於LOS的相同結論[30.]:來自37個rct和9416名嬰兒的彙總結果顯示，在出生< 37 WGA或< 2500 g的嬰兒中，益生菌顯著降低了LOS的風險，需要治療的數量為44。通過分析包括出生< 32 WGA或< 1500 g嬰兒在內的研究報告了減少LOS的有益效果。亞組分析顯示，極早產兒(出生< 28 WGA或< 1000 g)無顯著結果。最近一項單中心回顧性觀察研究[31]比較了兩個不同的人群:469對513名早產兒在引入日常補充維生素d之前或之後出生乳酸菌而且雙歧杆菌屬預防NEC。該政策出台後，NEC利率從7.5%下降到3.1%(降準率~ 55%)。這種改善影響所有高危新生兒，而不考慮妊娠年齡和喂養方式。LOS率也從22.6%下降到11.5%。此外，全因死亡率下降，盡管這與研究期間的趨勢一致。益生菌的積極作用在出生後的前2周表現得最為明顯，這表明早期的產後定植是至關重要的。作者支持常規使用多物種乳酸菌而且雙歧杆菌屬預防NEC的組合。進一步回顧30篇文獻，共涉及9522名早產兒，其中4812名接受益生菌治療的嬰兒，發現補充益生菌可顯著降低II-III期NEC的發生率(RR = 0.55) [32］．亞組分析表明，混合益生菌和乳酸菌降低NEC發生率(對於混合益生菌，RR = 0.39;為乳酸菌RR = 0.53)，而個體使用雙歧杆菌屬或釀酒沒有這樣的效果。同樣，益生菌的補充顯著降低了死亡率(RR = 0.73)，亞組分析表明，隻有混合益生菌顯著降低了死亡率(RR = 0.52)，而乳酸菌，雙歧杆菌屬,或釀酒單獨使用並沒有達到同樣的結果[32］．最近，在本綜述檢索策略的最後日期之後，ESPGHAN發表了一份關於益生菌在早產兒中的使用的權威立場文件[33］．作者提供了一個有條件的建議(證據的確定性較低)使用任何一種LGG或者兩者的組合b .對象Bb-02,b . lactisBb-12,美國酸奶TH-4以降低NEC比率[33］．

安全

盡管許多試驗沒有報告任何不良事件，但人們對補充益生菌的風險提出了擔憂[34，35］．特別是最近的一些案例乳酸菌或雙歧杆菌屬有報道稱，使用益生菌的嬰兒出現敗血症[36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46］．大多數受影響的嬰兒患有嚴重疾病，如免疫缺陷[36或短腸綜合征[38］．然而，益生菌相關的敗血症雖然罕見和/或輕微，但不應被忽視。益生菌很難在標準培養基中生長;來自益生菌菌株的菌血症可能被忽視;經常使用益生菌的中心必須確信它們的實驗室能夠準確地識別這些微生物，並且對LOS的經驗性抗生素治療包括當地使用的益生菌株[47］．另一個安全問題是益生菌會流失到不需要補充的人身上。益生菌可能通過降低NEC和LOS的發生率來改善神經發育結局;或者，它們可能會影響腸道腦軸，對以後生活中的神經障礙產生未知的影響。一些安全性研究得出結論，口服益生菌不會影響神經發育、生長和支氣管肺發育不良的風險[48，49，50，51，52，53]，但需要進一步研究。

結論

補充益生菌在預防NEC和腸道相關敗血症的發病率和降低早產兒死亡率方麵具有總體優勢。益生菌似乎總體上是安全的，但也有一些關於早產兒敗血症的報道，這可能與補充益生菌有關。也根據ESPGHAN最後的立場文件，使用LGG或者兩者的組合b .對象Bb-02,b . lactisBb-12,美國酸奶TH-4在降低NEC 2期和3期發病率方麵顯示了一定程度的證據，因此在滿足所有安全條件的情況下可以推薦使用TH-4。然而，為了更好地了解益生菌的效果和安全性，並進一步解決對最佳劑量、益生菌菌株類型和給藥時間缺乏明確認識的問題，仍需要進行更大規模、設計良好的試驗。

急性感染性腹瀉

兒童期急性腹瀉通常定義為大便(稀便或液體)的一致性下降和/或排便頻率增加(24小時內3次)，通常在高收入或低收入國家具有傳染性病因和相關負擔[54］．曆史上，治療艾滋病一直是益生菌的第一個應用領域[55，56]，直到今天，仍然是兒童使用益生菌的主要指征。由於有令人信服的證據表明，益生菌可有效縮短約24小時的腹瀉持續時間和嚴重的艾滋病風險，一些指南建議在世界範圍內使用益生菌，目前大量兒童接受益生菌治療艾滋病[57］．最近一項對約4500名日本兒童的研究報告稱，在艾滋病發作期間，46.7%的兒童服用了益生菌處方[58］．ESPGHAN目前正在更新有關在患有艾滋病的兒童中使用特定益生菌株的官方建議[54，59］．2014年，EPGHAN將支持使用益生菌的證據質量評級為“中等”，這意味著根據GRADE係統，進一步的研究可能會產生更大的證據影響。在過去的幾年裏，有了新的相關證據。

所選益生菌菌株的功效

乳杆菌GG

LGG是治療兒科AID研究得最好的益生菌株，並在2014年獲得ESPGHAN的強烈推薦[54］．然而，在2018年，Schnadower和他的同事在迄今發表的最大的隨機對照試驗中，並沒有發現在分配給北美兒童接受LGG治療的腹瀉嚴重程度和持續時間方麵的療效[60］．那些相互矛盾的新證據在專家中引起了熱烈的討論。最新的meta分析總結了18項rct(4208名患者)的數據，包括後一項北美研究，報告了腹瀉持續時間(平均差異(MD) -0.85天，95%CI - 1.15至- 0.56)和住院時間(MD - 1.22天，95%CI - 2.33至- 0.10)的減少[61]，並證實對生活在歐洲國家和/或接受每日LGG劑量≥10的兒童有更明顯的療效¹⁰CFU。然而，值得注意的是，一項僅包括5項低風險偏倚rct的進一步分析發現，與對照組相比，LGG對腹瀉持續時間沒有影響(MD−1.22天95%CI−2.33至−0.10)[62］．

有趣的是，比較過去10年發表的元分析報告的效應大小，發現LGG對腹瀉持續時間的有效性明顯和逐步降低(大多數研究的主要結果)[61，63，64］．這可能被看作是納入新證據的影響，或者(和)被納入人群的變異的影響。也可以認為，由於LGG對輪狀病毒感染(以及總體上的病毒性腹瀉)有較高的療效，輪狀病毒免疫接種的普及可能會對LGG在免疫兒童和受益於免疫“聽力效應”的兒童中的療效產生潛在影響。LGG的作用尚未在免疫兒童中進行專門研究。值得注意的是，Schnadower和同事最近的一項研究，盡管包括了少數輪狀病毒感染兒童，但報告了67%的輪狀病毒免疫覆蓋率[60］．

這種乳酸菌DSM 17938

由於臨床證據的效應量小以及納入試驗的方法學局限性，該菌株在2014年獲得ESPGHAN的弱推薦[54］．在最近的元分析中，與安慰劑或無治療相比，這種l .縮短腹瀉持續時間(MD - 0.87天，95%CI - 1.43 - - 0.31)和住院時間(MD - 0.54天，95%CI - 1.09 - 0.0) [65］．然而，數據的缺乏和不一致，以及一些方法上的局限性，在建議常規處方這種l .DSM 17938。

釀酒boulardii

最近的多項元分析一致支持使用酵母美國boulardii在治療患有AID的兒童方麵，報告腹瀉持續時間減少了約1天[66］．事實上，美國boulardii根據最新的ESPGHAN指南，目前建議在治療急性腸胃炎時使用LGG的相同水平[53］．Padayachee等人發表的最新元分析報告，僅包括受輪狀病毒感染影響的住院兒童，腹瀉持續時間顯著縮短(MD - 0.57天，95%CI - 0.83至- 0.30)[67］．此外，近期其他未納入元分析的研究也證實了這些趨勢[68]，並同樣加強以往關於減少腹瀉和因艾滋病住院兒童住院時間的有效性證據[69］．

芽孢杆菌clausii

各種益生菌配方包括不同的芽孢杆菌clausii目前在市場上可以買到菌株。O/C、SIN、N/R和T是意大利最常研究和廣泛使用的菌株。Ianiro等人最近的一項元分析[70]報告腹瀉持續時間(MD−9.12 h, 95%CI−16.5 ~−1.75)和住院時間(MD−0.85天，95%CI−1.56 ~−0.15)減少。然而，這些綜合結果應該謹慎對待，因為有幾個原因可能影響它們在我們環境中的人群中的適用性:1)證據的總體質量很低，兩項“高質量”試驗中沒有一項在腹瀉持續時間、排便頻率或住院時間方麵顯示出任何療效;2)大多數證據都發表在非索引期刊上或作為摘要發表;3)顯著的發表偏倚(埃格氏檢驗，p= 0.02)， 4)隻在一個高收入的歐洲國家進行了一項研究，並沒有證明對這一人群有任何療效[71］．此外，最近有更多證據報告了生活在低收入國家兒童的安全性和有效性[72］．

結論

益生菌主要用於兒童艾滋病的治療。它們的使用是基於基礎科學研究，其中一方證明了生物學上的合理性，另一方則證明了臨床療效和安全性。然而，從患有艾滋病的受試者中獲得的證據告訴我們，益生菌的效果取決於菌株、劑量、環境和患者的病情。根據現有的證據，可能隻選擇益生菌株，主要LGG，美國boulardii，L.reuteri，而其他乳酸菌組合的證據則沒有那麼令人信服(表1)．兩項在北美進行的大型隨機對照試驗的發表，一項使用LGG，另一項使用乳酸菌(鼠李糖乳杆菌R0011和helveticus R0052) ［60，73最近，他對益生菌治療腹瀉兒童的整體功效提出了質疑。盡管最近的meta分析包括這些結果仍然發現LGG對AID持續時間的有效性[61]，這一證據的影響不容忽視，應進一步研究LGG(以及其他毒株)在不同環境和人群(輪狀病毒免疫與否)中的作用。

過敏性疾病

兒童過敏性疾病，如特應性皮炎(AD)、食物過敏(FA)、過敏性鼻炎和哮喘，是西方國家重要的公共衛生問題，在過去幾十年日益流行。在不同的致病機製中，早期腸道菌群發育的作用已被突出。事實上，一些數據表明，考慮到可改變的微生物群由外部機製的影響，如母親的飲食、懷孕期間的藥物假設以及感染和抗生素使用，過敏結果的差異。所有這些與分娩類型、母乳喂養、斷奶以及嬰兒期藥物/抗生素假設等早期因素相關的因素都為預防和治療非傳染性和過敏性疾病提供了越來越多的證據。在調節腸道菌群從而對兒童過敏性疾病產生預防或治療作用的不同因素中，益生菌的作用目前仍在討論中，但結果存在爭議。

所選益生菌菌株的功效

乳杆菌GG (LGG)

預防性單一給藥不同菌株，LGG，b . lactisBb-12,乳酸菌paracaseiST11和b . longum1項研究評估BL999 [74］．盡管作者證明高危兒童接受LGG圍產期的過敏發生率有降低的趨勢(p< 0.047)，益生菌幹預對生長和非傳染性疾病患病率沒有影響[74］．Berni Canani和他的同事證明了廣泛水解的酪蛋白配方中含有益生菌LGG不僅可以減少牛奶過敏(CMA)兒童其他過敏表現的發生，還可以加快口服耐受性的發展[75］．卡巴納等人，管理LGG研究高危兒童中濕疹(主要終點)、哮喘和鼻炎(次要終點)的累積發生率。他們無法證明在接受治療的兒童中有任何預防效果[76］．其他作者調查了LGG加維生素D對過敏兒童草特異性舌下免疫療法免疫效果的影響;他們能夠證明，益生菌的補充給接受草花粉免疫療法治療的過敏性鼻炎兒童更好的臨床和免疫反應[77］．

其他單一益生菌菌株

在雙中心隨機安慰劑對照試驗中乳杆菌HN001或b . lactis HN019在母親懷孕35周至產後6個月期間，在母乳喂養期間，以及在嬰兒從出生到2歲期間，每天服用HN001，作者表明，HN001對2歲、4歲和6歲時的濕疹發展和6歲時的特應性致敏有顯著保護作用[78］．HN019沒有效果。在11歲時，這些數據已經得到證實:HN001與特應性致敏、濕疹的顯著減少有關。HN019對這些結果無顯著影響[78］．在另一項研究中乳杆菌22名患有輕中度AD的兒童每天服用兩次IS-10506，持續14周，降低了SCORAD和炎症標誌物水平[79］．這種l .32例輕度持續性哮喘兒童的DSM 17938加維生素D3被證明可有效降低支氣管炎症標誌物[80］．

混合菌株

在隨機對照試驗中，混合菌株(B.乳酸CECT 8145，B. longum CECT 7347,幹酪乳杆菌CECT 9104)能夠使益生菌組的SCORAD指數平均下降，同時顯著減少了局部類固醇治療耀斑的使用[81］．孕婦(n= 1223)攜帶過敏高風險兒童的研究人員隨機接受益生菌混合製劑(LGG而且LC705，b .諭令Bb99而且丙酸菌屬freudenreichii)或雙盲方式的安慰劑，從妊娠36周到出生。他們的嬰兒在前6個月接受了同樣的產品。在整個隊列中，過敏性疾病的診斷沒有統計學上的顯著差異。在剖腹產亞組的事後分析中，41.5%的益生菌組和67.9%的安慰劑組報告有過敏反應[82］．雙歧杆菌屬混合物(b . longum BB536，對象的m - 63，M-16 V對季節性變應性鼻炎兒童進行4周的治療後，症狀明顯改善(p< 0.005)和生活質量(p< 0.001)。安慰劑組症狀惡化[83］．在一項從妊娠36周到產後3個月的雙盲試驗中，415名孕婦隨機接受益生菌混合物LGG，l .嗜酸的La-5而且雙歧杆菌animalis無性係種群。lactis Bb-12或安慰劑。6歲時，雖然益生菌組的AD累積發病率有降低的趨勢，但哮喘和特應性致敏的患病率沒有受到益生菌方案的顯著影響[84］．乳酸菌paracasei而且乳酸菌酵母對220名AD患兒的影響進行了評估。服用單一菌株或混合菌株3個月的兒童SCORAD得分低於安慰劑組;即使在停藥4個月後，這種差異仍然存在[85］．乳杆菌4-48月齡AD患兒服用8周可降低臨床評分。然而，在外用皮質類固醇的用量或總體無症狀時間方麵，組間無顯著差異[86］．

Metanalyses和評論

世界過敏反應組織進行的一項元分析表明，孕婦或哺乳母親使用的益生菌和/或給嬰兒使用的益生菌可以降低嬰兒患濕疹的風險[87];然而，證據的確定性很低。未觀察到預防其他過敏情況的效果[87］．黃在評估SCORAD值時，證明了使用益生菌比對照組更有利的結果。然而，結果存在很大的爭議，來自歐洲的數據顯示益生菌對SCORAD沒有影響，而在亞洲報道的SCORAD值明顯較低。沒有觀察到效果LGG而且乳杆菌，而與乳酸菌酵母而且唾液乳杆菌和不同菌株的混合物[88］．一篇研究AD管理中使用前置和/或益生菌對腸道微生物組的調節作用的綜述得出了類似的有爭議的效果[88］．臨床研究表明，一些含有益生菌的前期和/或膳食幹預是有益的，但研究之間存在很大的異質性，這表明需要有重點的rct來了解膳食幹預在AD兒童中的潛在作用和潛在機製[89］．Zhang等人評估了涉及2947名嬰兒的17項試驗，表明產前和產後使用益生菌可以降低過敏症和食物過敏的風險。當隻在產前或產後使用益生菌時，未觀察到對特應性疾病有任何作用[90］．最後，Zuccotti等人在2015年的一項薈萃分析中評估了益生菌在預防嬰兒特應性疾病中的作用[91］．用益生菌治療的嬰兒濕疹的RR明顯較低，特別是那些補充了益生菌混合物的嬰兒。在考慮的試驗中，沒有觀察到哮喘預防方麵的顯著差異[91］．

結論

益生菌對過敏性疾病的預防/治療效果仍存在很大爭議，目前還無法給出明確的建議。菌株特異性、給藥時機和治療時間的差異均有助於多元元分析結論。因此，有必要進一步進行菌株特異性研究，以明確益生菌在調節過敏表現中的作用。

胃腸功能紊亂

功能性胃腸道疾病(FGIDs)包括各種無法用結構或生化異常解釋的胃腸道疾病。診斷依據羅馬四期標準[92，93］．雖然針對新生兒/學步兒童和兒童/青少年有不同的標準，但臨床表現因出現年齡而異。在生命最初幾年發生的FGIDs包括:嬰兒反流、嬰兒反芻綜合征、周期性嘔吐綜合征、嬰兒絞痛、功能性腹瀉、嬰兒排便困難、功能性便秘。在兒童和青少年中，FGIDs主要分為三類:功能性惡心嘔吐障礙、功能性腹痛障礙和功能性排便障礙[92，93］．報告的新生兒和學步兒童患病率為27%至38% [94，年齡較大的兒童為9.9 - 29% [95］．盡管腸道菌群的改變可能在FGIDs的發病機製中起著致病作用，益生菌的補充已被提出作為各種FGIDs治療的一種可能選擇。

嬰兒絞痛

嬰兒絞痛描述為5個月以下嬰兒無明顯原因的反複和長時間的哭鬧、大驚小怪或易怒[92］．據報道，它是出生後第一年最常見的FGIDs之一，影響到20%的3個月以下嬰兒，特別是2周至4個月大的嬰兒。病因與不同因素有關，包括進食困難、運動障礙、激素變化和行為因素[92］．傳統的管理方法是改變喂養方式、安撫方法和父母的支持[92］．自2007年以來，幾項隨機對照試驗特別建議使用益生菌這種l .，作為一種潛在的幹預措施2)．補充這種菌株似乎對母乳喂養的嬰兒更有效。最近發表的IPMDA(個人參與者數據元分析)[99)這種l . DSM17398有效證明，補充這種菌株導致減少哭/大驚小怪的時間。四項rct的彙總分析[96，97，98，One hundred.的研究表明，嬰兒接受這種l .顯著減少了哭泣和/或大驚小怪的持續時間，母乳喂養的嬰兒需要治療的次數為2.6 (95% CI, 2.0至3.6)。所有納入的研究都是高質量的雙盲隨機安慰劑對照試驗，幹預組接受相同的益生菌(這種l .同一公司生產的DSM17398，相同劑量，(0.2 × 10⁸CFU /滴，每天5滴口服)，對照組均給予相同的安慰劑(麥芽糖糊精油混懸液)。值得注意的是，診斷是基於改進的Wessel標準(哭泣或煩躁/氣發作≥3小時/天，持續≥3天/7天)和根據父母報告的成功治療。由於研究中的大多數嬰兒都是母乳喂養的，所以這一結果不能推廣到所有嬰兒。事實上，唯一一項研究[98的研究結果顯示，實驗組和對照組之間沒有顯著差異。這種l .似乎是一種潛在的治療選擇母乳喂養的嬰兒疝氣。

腸易激綜合症

腸易激綜合征(IBS)的特征是反複腹痛，並在無任何器質性原因的情況下改變大便形態或次數[92，93］．根據主要的腸道類型，描述了3個亞型:腹瀉、便秘或混合(IBS-M)。這是兒童中最常見的FGID，患病率由1.2至2.9%不等[93］．根據羅馬IV標準，與排便有關的腹痛或大便頻率或形式的改變必須每月出現4天，持續至少2個月[93］．腸易激綜合征被認為是一種腦腸軸紊亂，涉及內髒過敏、黏膜促炎細胞因子、黏膜和免疫功能改變以及腸道菌群紊亂[101］．腸道菌群改變被認為與腸易激綜合征的發病有關[102］．事實上，對齧齒類動物的研究表明，給藥益生菌可減少內髒疼痛的致敏性[103，104］．除了這些初步數據外，小腸細菌過度生長和胃腸道感染後出現的症狀與腸易激綜合征的臨床表現有一些相同的特征，這表明腸道微生物組可能發揮了致病作用[105］．在膳食幹預治療複發性腹痛(RAP)的Cochrane元分析中，對IBS兒童(羅馬III標準)的亞組分析(包括4個rct和344名兒童)顯示，幹預後0 ~ 3個月疼痛改善的OR為3.01 (95% CI 1.77 ~ 5.13)，P< 0.001,我²= 21%;異質性P = 0.29)，治療所需的數字(NTT)為4 [106］．使用GRADE，證據的質量被認為是中等。Bauserman M等人的兩項研究[107和Francavilla等人[108]評估了單菌株益生菌的功效，LGG(Bauserman M et al. 2005)¹⁰Francavilla R et al. 3X 10⁹菌落)。Bauserman M及其同事沒有發現在減輕疼痛和應答者數量方麵有任何效果[107］．Guandalini等人[109)測試: # 3而Giannetti等人則使用了3種益生菌的混合物雙歧杆菌(即3數十億b . longumBB536, 10億的b .對象M-63，和10億b .諭令m - 16 V (110］．最近發表的一篇係統性綜述[111證實了益生菌對患有腸易激綜合征的兒童有全麵的有益作用。特別是，Gawronska等人2007年發現，在入組4周後，33%的研究組患者(6/18)使用LGG(3 X 10⁹CFU)無疼痛，NTT為4 [112］．由於樣本量小，對這一結果的評價應謹慎。最後，Kianifar H等人證實了益生菌組在疼痛嚴重程度上的統計學差異LGG用量1 × 10¹⁰CFU/ml，以疼痛嚴重程度量表(李克特量表)減輕量衡量[113)(表3.)．

功能性腹痛

根據羅馬IV標準，功能性腹痛-非非功能性腹痛(FAP-NOS)的特征是發作性或持續性腹痛，在診斷前至少2個月，不僅發生在生理事件期間，發生4次/月[93］．關於使用益生菌治療這一亞型FADP的論文很少發表。jadrehin O等人[114證明對…的管理這種l .在包括FAP和IBS患者在內的人群研究中，DSM 17938與疼痛強度和頻率的降低有關。Maragkoudaki M等人。[115]在一個兒科隊列中發現這種l .DSM 17938，劑量為2 X 10⁸CFU在減少腹痛發作的頻率和強度方麵與安慰劑沒有區別。相比之下，在幹預組中，止痛藥物的使用減少了，即使在統計上不顯著。Weizman Z等人。[116)管理這種l .DSM 17938，劑量為1x10⁸在補充益生菌4周後，以及在未使用益生菌4周的隨訪期間，CFU降低了FAP患兒腹痛的頻率和強度。羅馬諾等人[117]表明口服補充這種l .DSM 17938, 2 × 10⁸在停用益生菌期間和停用益生菌後，FAP患兒的CFU顯著降低了所報告的腹痛強度，但沒有降低腹痛頻率。在所有這些研究中，FAP的診斷都是根據Rome III標準進行的，使用Wong-Baker FACES疼痛評分量表對症狀進行評估3.)．

結論

盡管益生菌似乎是治療FGDIs亞型的一種有前途的治療方法，但整體證據的質量和數量相對薄弱，因此需要更多具有穩健設計的研究來評估單株或多株補充的療效，以及最合適的劑量。

一些限製，包括使用不同菌株、同一菌株的不同濃度、研究設計的異質性和樣本量小，嚴重限製了益生菌在兒科疾病中的有效性證據。盡管有這些限製，使用LGG或者兩者的組合b .對象Bb-02,b . lactisBb-12,美國酸奶可推薦TH-4以降低NEC 2期和3期的發生率。然而，還需要進一步精心設計的研究來更好地確定所使用的菌株，甚至澄清安全問題。在急性感染性腹瀉的情況下，無論最後發表的論文，使用LGG和S. bollardii因為縮短時間仍然有令人信服的證據支持。不同的是，由於數據衝突和使用的菌株不同，在過敏性疾病中無法得出結論。為了更好地回答益生菌是否有助於誘導免疫耐受的問題，有必要在劑量、菌株和結果方麵進行更高水平的標準化。最後，使用益生菌治療FGIDs雖然得到了強有力的理論支持，但並沒有取得預期的結果。除了管理這種l .在患有嬰兒絞痛的母乳喂養兒童中，迄今為止不建議使用益生菌治療FGIDs。特別是，盡管很少有不同設計和結果的試驗，益生菌在治療IBS或FAP-NOS等疼痛相關疾病方麵未能顯示出療效。

不適用。

• 2020年8月17日

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菌落

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功能性腹痛——而不是其他

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胃腸功能紊亂

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遵守國家和國際準則

不適用。

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作者和聯係

1. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學兒科轉化醫學係，帕斯尼，5,80131

   Massimo Martinelli, Andrea Lo Vecchio和Annamaria Staiano

2. 聖保羅醫院兒科和新生兒臨床科，意大利米蘭大學聖保羅埃卡羅助理醫院

   朱塞佩Banderali

3. 皮埃蒙特，都靈，意大利

   瑪麗莎·博比奧，馬蒂亞·奧利弗羅和雷納托·特拉

4. 新生兒重症監護室，意大利帕維亞，聖馬特奧帕維亞，意大利帕維亞

   Elisa Civardi, Alberto Chiara和Mauro Stronati

5. 意大利比薩大學兒科臨床與實驗醫學係

   Sofia D 'Elios和Diego Peroni

6. 意大利墨西拿大學小兒胃腸病學和囊性纖維化研究室

   克勞迪奧·羅曼諾和艾琳·維奧拉

7. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院兒科和傳染病科Gesù

   阿爾貝托的同時

貢獻

馬西莫·馬蒂內利，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。朱塞佩Banderali，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。瑪麗莎博比奧，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。Elisa Civardi，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。阿爾貝托·奇亞拉，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。索非亞D 'Elios，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。安德裏亞洛維奇，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。Mattia Olivero，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。迭戈Peroni，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。克勞迪奧·羅馬諾，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。毛羅·Stronati，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。雷納托Turra，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。艾琳中提琴，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。Annamaria Staiano，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。阿爾貝托的同時，參與了研究的構思和設計，起草了文章並批準了最終版本的出版。

相應的作者

對應到Annamaria Staiano．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明與此稿件沒有利益衝突。

出版商的注意

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