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血小板濃縮物和II型IL-1受體是兒童過敏輸血反應的危險因素

beplay怎么下载安装體積46文章編號:109（2020）引用這篇文章

摘要

目的

過敏性輸血反應(ATRs)是輸血後的免疫反應。白介素-1 (IL-1)是人類疾病的重要調節因子。本研究旨在探討兒童II型IL-1誘騙受體(IL1R2)表達與atr的相關性。

方法

研究包括2019年1月至12月期間接受輸血的兒童。收集患者的年齡、性別、輸血次數、輸血類型、過敏史、病史，並進行統計學分析。收集有和沒有ATRs的兒童血液樣本，檢測IL1R2 mRNA的相對表達。采用logistic回歸分析確定兒童atr的危險因素。采用受試者工作特征曲線(ROC)下麵積(AUC)來評價危險因素的預測性能。

結果

共納入20230名兒童的28840次輸血，117例患者(0.58%)的236個atr(0.82%)。atr在血液腫瘤科的兒童、接受較多輸血的兒童和年齡較大的兒童中很常見。血小板濃縮物誘發的atr發生率(3.31%)高於紅細胞濃縮物(0.22%);p< 0.0001)。輸注後，ATRs患兒血液樣本中IL1R2 mRNA水平高於無ATRs患兒(p < 0.0001)。logistic回歸分析顯示血小板濃縮(95% CI 3.555、293.782)和IL1R2表達(95% CI 1.171 × 10)2， 1.494 × 104)是兒童atr的獨立危險因素。IL1R2表達對ATRs的預測效果良好(AUC = 0.998，敏感性100%，特異性98.85%)。

結論

IL1R2在輸血兒童中的高表達可能預示著ATR的發病。

突出了

  1. 1.

    輸血後過敏性輸血反應(ATRs)發生率為0.82%。

  2. 2.

    輸注血小板引起的atr發生率(3.31%)高於輸注紅細胞(0.22%)。

  3. 3.

    atr患者的IL1R2 mRNA水平高於對照組。

  4. 4.

    IL1R2表達是兒童atr的獨立危險因素。

簡介

輸血過敏反應(ATRs)是輸血最常見的並發症，尤其是血小板輸注[1］．血小板已被確定為atr的危險因素[2］．然而，atr的分子機製目前還不清楚。

atr是由過敏原依賴性和非依賴性途徑介導的免疫反應[1］．組胺和血小板活化因子(PAF)的釋放參與了過敏原依賴性通路[1］．白細胞介素-1 (IL-1)刺激人血管內皮細胞產生PAF [3.，4]，後者可促進單核細胞中腫瘤壞死因子-α (TNF-α)和IL-1的產生[5］．因此，PAF可能是ATRs的主要化學介質和最大的罪魁禍首。更重要的是，包括IL-6和IL-8在內的細胞因子與兒科患者atr和發熱性非溶血性輸血反應(FNHTR)的關聯已被證實[6］．

IL-1多肽，包括IL-1α和IL-1β，是人類疾病發病的關鍵激活因子和調節因子[7］．有兩種類型的IL-1受體，I型IL-1受體(IL1R1)負責轉導IL-1依賴的細胞內信號;而缺乏IL-1細胞內TIR信號轉導域的II型IL-1受體(IL1R2)則作為IL-1信號轉導的誘餌受體和抑製劑[7］．IL1R2可能通過阻礙和中和IL-1信號轉導發揮作用[8，9］．IL1R2在中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞中原生表達，在內皮細胞中可誘導表達[10］．IL1R2的表達已被確定為包括動脈硬化在內的多種疾病的潛在治療靶點[7，8］．但目前尚不清楚IL1R2表達與兒童atr的相關性。

我們進行這項研究是為了研究輸血後有和沒有ATRs的兒童患者中IL1R2表達的差異。使用IL1R2作為atr獨立危險因素的可能性將被統計分析和討論。本研究可為兒童ATRs的發病機製和治療提供更多信息。

材料和方法

道德的聲明

獲得中國南京醫科大學兒童醫院倫理委員會的倫理批準。人體實驗嚴格按照1975年修訂的(2013)赫爾辛基宣言進行。在采集血液樣本之前，所有兒童的監護人都取得了書麵知情同意。

受試者和基線特征

本研究納入2019年1月至12月在我院接受輸血治療的兒童(年齡≤18歲)。輸血產品包括血小板濃縮物(PC， γ輻照處理)，懸浮的白細胞減少紅細胞(SLRBC)，新鮮冷凍血漿(FFP)和冷沉澱。所有血液製品均來自中國南京紅十字會血液中心。記錄基線特征，包括年齡、性別、輸血次數和類型、過敏史和用藥。所有兒童在輸血前都接受了藥物預處理。

FNHTR和ATR定義

由醫生和/或護士根據患者的臨床病程和病史對atr和相關炎症症狀進行定義和檢查。FNHTR定義為發熱(24 h內體溫升高1℃以上)，可伴有惡心、嚴寒、嘔吐、皮膚瘙癢、短暫性高血壓、呼吸困難，無溶血和細菌感染。急性atr是指在輸血後4小時內至少出現一種症狀的患者，包括皮膚瘙癢、蕁麻疹、皮疹、發熱、嚴熱、黃疸、咳嗽、呼吸困難、支氣管痙攣、胃痛、頭痛、結膜水腫、紅斑、眼眶周圍水腫、輸血部位血管性水腫和低血壓[11］．本研究將FNHTRs和急性atr均歸為atr。

數據分類

根據兒童患者的年齡(< 3歲、3 - 6歲、6-12歲和12-18歲)、性別、輸血次數(1次、2-5次、6-10次和> 11次)、產品類型(PC、SLRBC、FFP和冷沉澱)、過敏和病史(食物、花粉、鼻炎和藥物)、科室和ATR類型進行分類和分組。

血液采集和實時RT-PCR分析

在給藥前和輸血後(輸血後24小時內或ATRs的前24小時內)將患者的靜靜脈血液樣本收集到BD PAXgene血液RNA管中(Becton, Dickinson and Company, NJ, USA)。在提取RNA前，血液樣本保存在−20°C。使用QIAamp RNA血液迷你試劑盒(Qiagen, Nanjing, China)按照製造商提供的方案分離總RNA。RNA樣本被反轉錄為第一鏈cDNA和雙鏈DNA。使用SYBR Green Master Mix試劑盒(Vazyme，南京，中國)和特異性引物(IL1R2正向:5 ' -ACCGCTGTGTCCTGACATTT−3 '和反向:5 ' -GGAAGAGCGAAACCCACAGA-3 ')進行IL1R2 mRNA的擴增。RT-PCR分析按反應條件:95°C反應4 min;40個循環，95°C 20秒，58°C 30秒，72°C 20秒;72°C放置5分鍾。IL1R2 mRNA的相對表達量用2−△△Ct方法。GAPDH作為內參基因。

統計分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。atr的頻率以比例表示，並使用Fisher精確檢驗進行比較。通過logistic回歸分析確定atr的危險因素。計算比值比(OR)和95%置信區間(CI)。IL1R2 mRNA相對表達量以均數±標準差表示。采用單因素方差分析(含Tukey檢驗)分析IL1R2 mRNA相對表達量的差異。利用受試者工作特征曲線(ROC)下麵積(AUC)評估預測兒童atr的準確性。P以< 0.05為差異有統計學意義的閾值。

結果

人口特征

本研究共納入28,840次輸血和20,230名兒童，平均每個兒童輸血1.43次。117例患者(0.58%，117/20,230)中報告了236例atr(0.82%， 236/28840)。男女兒童發生atr的頻率無差異(p= 0.514)，有或無過敏史的兒童(p= 0.134;表格1)．atr發生率最高的是血液科-腫瘤科患兒(1.59%)，其次是外科ICU患兒(0.88%)。較高的輸血次數和年齡顯著增加atr的風險(p< 0.0001)。此外，與接受SLRBC(0.22%)、FFP(0.45%)和冷沉澱(2.27%)的患者相比，接受PC的患兒發生atr的風險更高(3.31%);p< 0.0001)。ATR類型以蕁麻疹(68.64%)居首，其次是皮疹(6.78%)、紅斑(6.78%)。FNHTRs 14例(5.93%)，其他類型atr 20例(8.47%)，包括咳嗽4例，呼吸困難2例，嚴實1例，胃痛2例，喉水腫3例，休克2例，嘔吐2例，無症狀瘙癢4例。

表1所有兒童的人口統計特征
全尺寸表

ATR患者與非ATR患者IL1R2表達水平的差異

收集兒童用藥前和輸血後的血液樣本，包括66例atr患者(包括6例FNHTRs)。66例有ATRs患者和500例無ATRs患者的配對血樣分別在用藥前和輸血後用於PCR分析。在atr患兒中，輸血後IL1R2的相對表達水平較輸血前明顯上調。p< 0.0001;無花果。1A)，高於沒有atr的兒童(p< 0.0001)。無ATRs患兒輸血前後IL1R2 mRNA表達水平無明顯變化。

圖1
圖1

IL1R2 mRNA在有無過敏輸血反應(ATRs;一個)和受試者工作特征(ROC)曲線分析(b)．在給藥前和輸血後(輸血後24小時內或atr的前24小時內)采集血液樣本。一個，采用RT-PCR分析檢測ATRs患兒和非ATRs患兒血樣中IL1R2 mRNA的相對表達量。Ns,不重要。b，用血小板濃縮物預測atr的ROC分析(藍線;AUC = 0.739)和IL1R2表達(紅線;AUC = 0.998)。AUC，即ROC曲線下的麵積

全尺寸圖像

鑒別ATR的危險因素

單因素logistic回歸分析顯示PC (OR = 20.175, 95% CI 10.635, 38.275，p< 0.0001;表格2)、輸血次數(OR = 1.648, 95% CI 1.426, 1.904，p< 0.0001)，年齡(OR = 1.076, 95% CI 1.016, 1.139，p= 0.013)， IL1R2表達(OR = 5.574 × 103.， 95% ci 2.569 × 102， 5.756 × 104，p< 0.0001)與兒童atr相關。多因素logistic回歸分析顯示PC (OR = 32.318, 95% CI 3.555, 293.782，p= 0.002)和IL1R2表達(OR = 1.322 × 103.， 95% ci 1.171 × 102， 1.494 × 104，p< 0.0001)是atr的獨立危險因素(表2)．在移除了FNHTRs案例後(n= 6)， PC和IL1R2表達仍然是ATRs的危險因素(p< 0.01，表S1)。ROC分析顯示，IL1R2表達(AUC = 0.998, 95% CI 0.996, 1.000, p < 0.0001)和PC (AUC = 0.739, 95% CI 0.661, 0.816, p < 0.0001)在預測兒童ATRs方麵具有較好的效果(圖1)。1B). IL1R2表達和PC的敏感性和特異性分別為100% (95% CI 93.15, 100%)和60.34% (95% CI 46.64, 72.68%)， 98.85% (95% CI 97.17, 99.58%)和92.99% (95% CI 90.09, 95.11%)。

表2輸血過敏反應危險因素logistic回歸分析
全尺寸表

討論

據報道，兒童中PC輸血和IL- 6和IL-8細胞因子與ATRs的關聯[6］．ATRs過程中paf介導的過敏原依賴通路可能發揮重要作用，是ATRs發病的最大元凶[4］．IL-1在PAF上的調節或反過來可能為atr中IL-1介導的炎症提供證據[3.，4，5］．我們的研究表明輸血後ATRs患兒IL1R2 mRNA表達升高。我們發現PC輸血和IL1R2表達是atr的獨立危險因素。

PC輸血已被確認為輸血反應的主要原因[12］．在我們的研究中，PC輸血後的atr發生率為3.31%，SLRBC輸血後的atr發生率為0.22%。該數據與以往報告中所報道的atr頻率低於6%的情況相一致[13，14］．如預期的那樣，PC輸血被確定為輸血後ATRs的危險因素(95%可信區間3.555,293.782)。我們證實PC輸血預測兒童ATRs具有較高的準確性，具有較高的特異性和敏感性。降低PC的利用率可以降低atr的發生率。

儲存後的血液製品，包括單采血小板，顯著增加促炎細胞因子如IL-1β和IL-8的產生。這一事實與輸血儲存後白細胞減少的血液成分引起的atr發生率增加有關[15］．Lin等人也報道了FNHTR患者血漿IL-8和IL-6水平的顯著升高[16］．本研究首次報道了ATRs患兒輸血後IL1R2 mRNA的顯著升高。IL1R2表達水平升高是兒童ATRs的獨立危險因素。

此前有報道稱，FNHTRs與人白細胞抗原(HLA)抗體水平升高有關，atr與IgA、IgG、IgE等抗體缺乏有關[17］．然而，由於使用清洗和過濾的紅細胞，以及輻照處理過的血小板，這種關聯現在並不常見[17，18］．先前的一份報告顯示HLA-DR介導了人單核細胞中IL-1β的產生[19］．IL-1β上調免疫細胞HLA-G的表達也有相反的調節作用[20.］．il -1β依賴的細胞內信號的激活在免疫疾病和應答中起著至關重要的作用[7，21，22］．然而，關於IL1R2在疾病發病過程中與il -1β依賴的細胞內信號傳導之間的聯係的信息較少。IL1R2表達增加與幾種惡性腫瘤的不良預後和轉移有關[23，24］．浸潤性乳腺導管腺癌患者IL-1β/IL1R2比值與幹擾素γ的產生呈正相關，與TNF-α的產生呈負相關[23］．這些結果表明，il -1依賴的細胞內信號與IL1R2之間的動態平衡與人類疾病的進展有關。

il -1依賴的細胞內信號與包括動脈硬化在內的許多疾病的發病機製有關[8，類風濕性關節炎[25]、2型糖尿病[25，26]及膿皰型牛皮癬[27］．然而，抑製IL-1在治療這些疾病方麵表現出了令人印象深刻的效果[28，29］．IL激活後，IL1R2與IL1R1競爭IL-1，形成IL1R2/IL- 1rap複合體，從而抑製IL-1依賴的細胞內信號通路[7］．在體外和體內實驗中，IL1R2的表達已被確定為一種抗炎介質，對包括動脈硬化在內的幾種疾病具有治療價值[7，8和關節炎[30.，31］．根據以上研究，我們推測ATRs患兒中IL1R2的顯著上調可能作用於抑製IL-1信號，減輕患者炎症反應。

結論

我們的結論是，IL1R2表達和血小板輸注可作為兒童輸血後ATRs的獨立因素。ATRs患兒中IL1R2的高表達可能是抑製il -1介導的炎症的一個指標。

數據和材料的可用性

支持本文結論的數據包含在本文中。原始數據由作者王曉偉提供，作者要求合理。

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下載參考

確認

不適用。

資金

本研究得到南京市衛生科技發展專項基金(YKK18141)、南京醫科大學科技基金(2017NJMUZD057)、南京市衛生科技發展專項基金(YKK17203)的資助。

作者信息

作者指出

  1. 胡文靜和李峰是共同第一作者。

作者和聯係

  1. 南京醫科大學附屬婦女醫院，南京婦幼保健院輸血科，江蘇南京，210004

    文晶胡

  2. 210008江蘇省南京市廣州大道72號南京醫科大學兒童醫院輸血科

    李峰，李孟，李婷，王小偉

  3. 南京紅十字會血液中心，南京紫竹林3號，210003

    漁洞戴

作者
  1. 文晶胡
    看來作者出版物

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  2. 李馮
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  3. 孟李
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  4. 挺李
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  5. 漁洞戴
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  6. 曉偉王
    看來作者出版物

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貢獻

研究的構思與設計:戴玉東、王曉偉。數據采集、分析和解釋:李峰，李孟，李婷。統計分析:胡文靜，王曉偉。起草手稿:胡文靜、李峰。獲得資金:戴玉冬、王曉偉;重要知識內容的稿件修改:戴玉東、王曉偉。所有作者均已閱讀並認可該手稿。

相應的作者

對應到漁洞戴或曉偉王．

道德聲明

倫理批準和同意參與

獲得了中國南京醫科大學兒童醫院倫理委員會的倫理批準，人體實驗嚴格按照1975年(2013)赫爾辛基宣言修訂版進行。在樣本采集前，所有患者的監護人都要取得書麵知情同意。

同意出版

發表的許可來自有過敏輸血反應的兒童的監護人。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

補充信息

附加文件1:表S1。

無發熱性非溶血性輸血反應的過敏性輸血反應危險因素的logistic回歸分析。

權利和權限

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胡偉，馮麗，李明。et al。血小板濃縮物和II型IL-1受體是兒童過敏輸血反應的危險因素。斜體字J Pediatr46109(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-00869-6

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關鍵字

  • II型IL-1誘騙受體
  • 過敏輸血反應
  • 血小板聚集
  • 物流回歸分析

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ISSN: 1824 - 7288

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