患有特納綜合征的早產女孩的嚴重血友病a -從產前到嬰兒期的病例報告(上)

背景

出血在早產兒中比足月出生的嬰兒中更為頻繁，在大一點的兒童中則少得多。早產出血的原因包括血漿因子缺乏、生發基質區小血管不成熟、產前缺氧或敗血症。它們影響腦組織、胃腸道和呼吸係統，或表現為注射部位長時間出血。血友病是新生兒期出血的罕見原因，在女性人群中，它甚至被視為一種極其罕見的疾病。女童患該病的病因多種多樣:從父母那裏繼承缺陷基因、X染色體失活畸形或隻有一條X染色體。

案例展示

文章介紹了一個早產女孩出生在懷孕28周，誰被診斷為嚴重血友病a源於X染色體的缺失。女孩的父親很健康，但她母親的哥哥患有血友病。

在孩子出生的第二天，觀察到注射部位持續出血。凝血顯像顯示APTT延長，提示A型血友病診斷。此外，明顯的臨床畸形、女性性別和父親側陰性家族史導致治療團隊擴展了診斷程序，包括核型評估。這個女孩被診斷患有特納綜合征。住院期間未見中樞神經係統出血。

結論

早產兒屬於中樞神經係統出血或膿毒症過程中出血的危險群體。這類出血的罕見原因也應考慮在內，包括血友病。

早產兒血友病的最初症狀發生在出生後的最初幾天，這與這一時期所需的一些侵入性手術有關。

遺傳條件可能彼此共存。在出現與原發疾病臨床表現不相符的其他非典型症狀時，作出一項診斷並不意味著應放棄進一步的診斷程序。

血友病是一種與x相關的隱性遺傳疾病。缺陷是關於F8基因產物-凝血因子VIII，缺乏該因子會導致凝血功能障礙。血友病被認為是一種罕見疾病。孤兒網(罕見病和孤兒藥門戶網站)的數據顯示，A型血友病的患病率為1-9/100000 [1］．女性血友病的可能原因包括血友病基因的純合子性(即當兒童的父親患病而母親是攜帶者時)、雜合子中X染色體的極端失活(偏X失活)(盡管雜合子性，女孩仍表現出血友病的表型特征)、單個X染色體(特納綜合征)和新生雜合子突變。該病例涉及一個出生在懷孕28周的女孩的血友病早期表現，在進一步的診斷過程中，血友病被發現是繼發於特納綜合征(TS)。這兩個單位的巧合是極其罕見的。迄今隻描述了8例[2，3.，4，5，6，7，8，9］．

值得強調的是，血友病在女性新生兒中作為出血的原因是極其罕見的疾病。因此，應進行詳細的診斷，並應考慮第二種並存疾病。

家族病史

患者母親分娩時30歲，這是她第二次懷孕。第一次妊娠因出生體重為4750 g的男胎巨大而行剖宮產終止。在剖宮產手術後，在產後期間，這位母親出現了陰道出血過多的情況。她說她第一個孩子的健康狀況很好。

家族史包括母親的兄弟患有嚴重的A型血友病。孩子的父親很健康。母親的弟弟在新生兒期沒有出現任何臨床症狀。血友病的症狀直到3歲時才出現，當時他經曆了嚴重的挫傷和關節和肌肉出血。隨後，他被診斷為嚴重的A型血友病，血凝因子為0.1%。除了患有A型血友病的兄弟外，母親沒有報告任何近親在醫療程序後或幼年死亡後會出現可疑出血、出血跡象。

產前時期

孕12周時進行的產前超聲檢查顯示，胎兒生物特征正常，可見鼻骨，頸部透明度(NT)為1.2 mm, CRL為5.9 mm(圖)。1］．隨後在懷孕20周進行的超聲檢查也顯示胎兒生物特征正常，估計體重為350克。孕25周時，母親因陰道出血就診。2］．胎兒隨後被描述為營養不良，估計體重為741 g，外形正常，圖像顯示4個心髒腔，3個縱隔血管，胎兒和胎兒外血流。這位母親接受了全療程的類固醇治療。血止住了。第28周，患者因陰道出血再次到區醫院就診。她再次接受了全周期的類固醇和硫酸鎂胎兒神經保護。母親的凝血譜沒有偏離正常範圍。由於胎盤過早脫離和胎兒無聲振蕩的跡象，在第28周通過剖腹產終止妊娠。胎盤組織病理學檢查顯示臍帶偏心附著，胎兒表麵不變。然而，母親一側的胎盤發生了變化，顯示了一個直徑為70毫米的胎盤後血腫後的灰色病變; the two-vessel umbilical cord with the coiling index of 0.23.

新生兒期

這名早產女嬰是通過剖腹產出生的，出生體重極低，隻有880克。她的阿普加評分是6-6-7-7分。早產嬰兒出生後需要肺擴張，然後進行機械通氣。該女孩氣管內注射α波動劑和肌內注射維生素K。未見出血。

除了極度早產的特征外，體格檢查還顯示出畸形的跡象，例如大而低置的耳朵旋轉到後麵，小頜畸形，哥特式齶，單個橫向手掌折痕，單足折痕，鞋隙和乳頭間距過大(圖。3.，4，5而且6）.

在生命的第36小時，該女孩在采集實驗室檢測樣本的地方出現出血。反複給藥維生素K和乙胺磺酸無效。隻有在引入新鮮冷凍血漿(FFP)後，出血才得到控製。檢測顯示APTT不確定，PT正常。由於懷疑血友病，檢查凝血因子水平。女孩被診斷為a型血友病。在女孩出生後的最初幾天，對循環抗凝劑(抗因子VIII (FVIII)抗體)進行了檢測，結果為陰性。住院期間，患者多次輸注凝血因子VIII:由於注射部位出血，在視網膜激光光凝手術前後，由於早產兒視網膜病變。監測血清VIII因子(抗VIII因子(FVIII)抗體)水平。在隨後的測試中發現其含量更高。在其他出血發作後，該女孩接受重組因子VIIa (rFVIIa)治療。

患者定期接受超聲檢查，以檢查是否有可能出現腦室出血。整個住院期間，腦成像正常。

在這個女孩出生的第三周，她的頭上出現了一個結節，並在滲血。在注射了VIII因子後，出血才停止。

血友病診斷，母親無疾病征象，性別為女性，畸形特征為進一步診斷和核型鑒定的指征。檢查顯示兩個細胞係45X, 45X + mar，證實特納綜合征。排除了SRY基因的存在。

特納綜合征的診斷建議進一步評估其他先天性缺陷，包括循環係統的缺陷。腹部超聲檢查未發現尿路結構異常。子宮內可見高回聲內膜;卵巢未見。7）.

超聲心動圖顯示主動脈弓的非典型形狀，在二維視圖上很難看到;發現2根不同角度起源於主動脈弓的血管。三尖瓣形態和大小正常。Holter心電圖檢查未發現任何明顯的心律紊亂。這名女孩一直由一位血液學家、一位內分泌學家和一位心髒病學家照料。父母的教育和心理關懷等方麵也應得到重視。

該病例顯示，在一個女孩嚴重血友病的早期表現，該疾病也被發現是繼發於特納綜合征。這些條件的巧合是極其罕見的。PubMed數據庫中的現有文獻引用了8例血友病和特納綜合征在兒科人群中共存的病例[2，3.，4，5，6，7，8，9］．在大多數情況下，它是嚴重的血友病。診斷是根據這種疾病的典型的第一個臨床症狀作出的:頻繁的挫傷，手術後反複出血和小傷後關節自發性出血。

在嚴重血友病的情況下，診斷在兒童出生後的頭2年，在中度血友病的情況下，診斷在5歲以前。

現有文獻指出，特納綜合征的診斷通常是偶然的，基因檢測顯示X染色體非整倍體。作者沒有詳細說明該綜合征的潛在畸形或臨床特征。他們中的一些人提到晚年身材矮小。

本文報告血友病與特納綜合征合並症第9例。這兩種診斷都是在新生兒期根據以下臨床症狀做出的:注射部位長時間出血，陽性家族史和兒童明顯畸形特征。同時，提出的病例報告描述了第一個雙重診斷的早產兒。

PubMed數據庫包含9例在早產兒中發現的血友病A的描述[10，11，12，13，14，15，16，17］^．患者年齡在妊娠25 ~ 33周之間。在這些病例中，大多數在孩子出生的第一天就被診斷出來，因為有陽性家族史。其餘病例在注射部位出現長時間出血(這是該病的第一個症狀)後的第二天才得到診斷。在一個病例中，診斷是偶然作出的常規實驗室檢查之前，擇期修複腹股溝疝。所有病例均為男性早產兒。除了這裏描述的病例外，還沒有發現其他類似的同時患有血友病和特納綜合征的女嬰極端早產的例子(表1）.

考慮到:女孩患有血友病，她母親的哥哥也被診斷出患有這種疾病，而孩子的父親很健康，因此可以得出結論:女孩的母親是血友病缺陷基因的攜帶者。她沒有接受任何VIII因子水平測試或基因檢查。

由於母體攜帶者通常顯示出正常或下限水平的VIII因子，因此該測試不用於識別攜帶者。隻有借助基因測試才能在人群中發現它們[18，19］．

攜帶者不表現出血友病的典型症狀;然而，凝血因子VIII水平的降低可能導致容易挫傷，術後傾向於大出血，月經大出血或排卵出血。更嚴重的是，分娩後可能會發生出血，就像所介紹的情況一樣。它的發生是因為在懷孕期間血凝因子VIII水平顯著增加，這降低了a型血友病攜帶者出血的風險。然而，懷孕期間高水平的血凝因子VIII在分娩後回落到較低水平[18，19導致嚴重出血。

大多數攜帶者妊娠正常，沒有任何出血並發症。血友病攜帶者似乎沒有更高的流產風險。然而，對149例妊娠的分析顯示血友病攜帶者顯示早產的配給(8.2%)。妊娠期出血並發症占18.7%，2.7%需要輸血[20.］．

有血友病陽性病史的母親可以從產前診斷中獲益，如絨毛膜絨毛取樣(CVS)或羊膜穿刺術，以確定缺陷基因是否遺傳給了孩子。此外，輔助生殖方法有助於避免將這種疾病傳染給兒童的風險。

新生兒期異常出血傾向的跡象是血友病的特征，包括傷口持續出血數天甚至數周，例如穿刺處持續出血、輕傷後瘀傷、輕傷後出血甚至可能在受傷數天後發生，或傷口反複出血。中樞神經係統的自發性出血(盔下出血、顱內出血)、腎上腺或胃腸道也可能發生。在兒童早期，這種出血主要涉及關節和肌肉。在通用數據收集(UDC)中記錄的血友病病例中，3.47%的新生兒在出生時經曆中樞神經係統出血。最常見的是硬腦膜下出血(68.2%)、腦內出血(13.6%)、小腦半球出血(9.0%)及蛛網膜下腔出血(4.6%)[21］．

與其他臨床病例相似(表1)，本文病例的臨床症狀和實驗室檢查結果具有血友病的特征。凝血功能障礙的第一個症狀是注射部位持續出血，發生在孩子出生的第36小時左右。進一步診斷顯示APTT不確定，PT和INR正常。服用維生素K和環胺酮後，出血並沒有停止，因為它們不會影響VIII因子的水平，這就是它們無效的原因。凝血因子檢查顯示凝血因子VIII水平較低，證實血友病診斷。

住院期間未觀察到IVH。凝血障礙對中樞神經係統出血的影響是有爭議的。對現有臨床病例的分析沒有發現任何嚴重的中樞神經係統3級和4級出血，即使是在極度早產的情況下(表1)。似乎腦血流的波動、創傷和室管膜下生發基質脆弱的毛細血管網絡在這裏發揮了重要作用[22］．

特納綜合征是由性染色體畸變引起的，即由單個X染色體的存在引起的。該綜合征的臨床特征包括身材矮小，性嬰兒症(閉經，不孕)和畸形。同時存在的問題可能包括心髒缺陷，特別是主動脈的頻繁縮窄，或腎髒缺陷。患有特納綜合征的女孩患2型糖尿病、橋本氏症或腹腔疾病的風險更高。他們還可能出現視力問題或反複耳部感染[23］．

超過60%的特納綜合征患者在產前的超聲檢查中就已經表現出異常[24，25］．表格2介紹了特納綜合征患兒在新生兒期可能出現的小畸形特征的例子。

臨床表現取決於丟失的遺傳物質的數量[27］．如果整個X染色體缺失，症狀會特別嚴重。丟失一小部分染色體直到青春期或成年期才會表現出臨床症狀。第一個症狀可能是缺乏月經或懷孕困難。

8例血友病並發特納綜合征的臨床病例，作者均未提及特納綜合征的臨床征象。這可能源於這樣一個事實，即大多數所描述的特納綜合征病例與細胞嵌合體有關，即在一個有機體中存在兩個細胞係，這使得特納綜合征的臨床圖像模糊不清。另一個原因可能是特納綜合征的畸形特征有時不能立即被發現，這使得診斷更加困難。

血友病和特納綜合征的合並是非常罕見的。直到最近，DNA測序才為科學家提供了染色體上特定基因位置的知識。人們已經發現，一個病人可能患有兩種或兩種以上的遺傳疾病，例如，當給定的基因位於單個染色體上時。

KL Jones等人描述了5例特納綜合征患者，他們同時被診斷為一些其他的遺傳疾病，即Li-Fraumeni綜合征、Noonan綜合征、花葉三體8、RERE基因致病變異和眼瞼萎白-上瞼下垂-內眥贅肌綜合征[28］．在2010年至2017年的臨床醫療實踐過程中，瓊斯證明，仍在MGH特納綜合征診所護理的172名TS患者中，有1%患有第二種遺傳疾病。瓊斯還分析了有關該主題的文獻，並評估了特納綜合征中遺傳疾病的巧合。研究發現51%的患者有常染色體非整倍體疾病(21三體最為常見)，24%的分析病例有x連鎖遺傳相關疾病[28］．

如果最初的診斷伴隨著臨床症狀/畸形特征，而這些症狀/畸形特征與所述疾病的圖像不匹配，則應考慮第二種並存疾病。

• 血友病和特納綜合征屬於罕見病。他們的巧合極為罕見。

• 早產兒的第一個血友病症狀通常發生在他/她生命的最初幾天，這與當時進行的大量侵入性手術有關。

• 注射部位出血似乎是該病最常見的症狀。

• 攜帶血友病基因的母親流產的風險增加。

• 與健康的早產兒相比，患有血友病的早產兒大出血進入中樞神經係統的風險沒有增加。

• 當初步診斷伴隨著臨床症狀/畸形特征而不符合所述疾病的圖像時，應考慮第二種並存疾病。

本研究中所分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

APTT:

激活部分凝血活酶時間

中樞神經係統:

中樞神經係統

簡曆:

絨毛膜絨毛取樣

背景:

脫氧核糖核酸

心電圖:

心電描記法

FFP:

新鮮冷凍血漿

印度盧比:

國際標準化比率

IVH:

腦室內出血

NT:

頸背的半透明

PT:

凝血酶原時間

rFVIIa:

重組因子VIIa

對不起:

性別決定區Y

TS:

特納綜合征

UDC:

通用數據收集

vWF:

馮·維勒布蘭德因子

我們感謝父母能夠出版他們女兒的病史。我們感謝他們的好意，隨函附上他們孩子的照片。我們也感謝病人的叔叔抽出時間和提供有關他的病情和家族史的信息。

一個也沒有。

作者和隸屬關係

1. 盧布林醫科大學產科和妊娠病理學係，波蘭盧布林斯塔西卡16,20 -081

   Agnieszka Berendt, Monika Wójtowicz-Marzec & Anna kwaievniewska

2. 盧布林醫科大學兒科心髒病學係，教授A. gzynbali 6,20 -093，盧布林，波蘭

   芭芭拉Wysokiń斯卡

貢獻

所有作者都對案例報告的構思和設計做出了貢獻。詳細情況:AB、BW撰寫了案例報告。MWM寫了報告，編輯了報告。AK黨編輯了這篇報道。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到阿格涅斯卡Berendt．

倫理批準和同意參與

“不適用”。

發表同意書

本病例報告及相關圖片的發布已獲得家長的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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