絨毛膜羊膜炎的病理分期有助於早產兒並發症

客觀的

探討絨毛膜炎(CA)病理分期對早產兒並發症的影響;

方法

采用單中心回顧性研究，選取2016年12月- 2017年12月我院婦產科單胎早產兒(胎齡< 37周)。回顧性收集基礎資料和胎盤病理結果。根據是否有炎症浸潤羊膜的胎盤病理結果，將ca0 /I期分為非羊膜炎組，將CA II/III期分為羊膜炎組，比較早產兒常見並發症的發生率。此外，在考慮胎齡、出生體重和血小板減少後，采用logistic回歸分析羊膜炎對並發症的影響。

結果

共納入221例早產兒，其中非羊膜炎組186例，羊膜炎組35例。羊膜炎組胎齡(32.00±2.71周)顯著低於非羊膜炎組(34.14±2.06周)，出生體重(1.93±0.64 kg)顯著低於非羊膜炎組(2.26±0.58 kg)，住院時間(25.71±19.23 d)顯著長於非羊膜炎組(25.71±19.23 d)，差異均有統計學意義(p < 0.05)。P< 0.05)。羊膜炎組腦室內出血(IVH)發生率(37.14%)明顯高於非羊膜炎組(13.98%)(P =0.002)，羊膜炎顯著增加IVH風險(OR = 3.636, 95%CI: 1.632 ~ 8.102);在校正胎齡、出生體重和血小板減少後，IVH的風險仍顯著增加(OR = 2.471，P= 0.046, 95% ci: 1.015-6.015)。遲發性IVH更為常見(P= 0.009)。

結論

羊膜炎可導致早產兒胎齡和出生體重顯著降低，是IVH的獨立危險因素。

絨毛膜炎是子宮內或胎兒膜的一種炎症狀態，分為組織學絨毛膜炎和臨床絨毛膜炎[1］．眾所周知，絨毛膜羊膜炎可增加腦室內出血(IVH)、室周白質軟化(PVL)、支氣管肺發育不良(BPD)、視網膜病變(ROP)、早發型敗血症(EOS)、晚發型敗血症(LOS)和壞死性腸炎(NEC)的發生率[2］．絨毛膜羊膜炎導致胎盤炎症反應，炎症細胞及因子可誘導血管內皮損傷導致胎盤灌注缺陷[3.］．胎盤灌注不良與早期早產伴隨胎兒生長受損和嚴重的新生兒並發症有關[4］．另一方麵，絨毛膜羊膜炎可引起胎兒炎症反應綜合征(FIRS)，這是由於胎兒免疫係統的激活和大量炎症因子(IL-6、IL-1、IL-8、TNF-α)的釋放而引起的一種亞臨床狀態。這些炎症因子可幹擾胎兒腦細胞因子的正常表達，導致早產兒腦損傷[5］．一些臨床前研究表明，絨毛膜羊膜炎引起的胎兒肺上皮損傷可導致血管滲透壓受損和細胞凋亡[6]，增加肺表麵蛋白的分泌，但也會使肺泡細胞壁變薄[7，8］．同樣，炎症因子可損傷胎兒肺毛細血管內皮細胞，導致肺泡損傷，血管結構受損，肺泡發育停滯，最終導致BPD的發生[9，10］．Gantert。等證實，早產和宮內炎症影響胎兒腸屏障的成熟，妊娠期間細菌毒素破壞了腸道緊密連接蛋白-1 (TJP-1)，導致微生物毒素容易在產前和產後進入腸道黏膜和內層[11］．

綜上所述，絨毛膜炎與早產不良結局相關。雖然絨毛膜羊膜炎對早產兒並發症的影響已被廣泛研究，但其病理分期卻很少發表。因此，本研究旨在探討絨毛膜羊膜炎病理分期對早產兒並發症的影響。

研究人群

本研究為單中心回顧性研究。選取2016年12月至2017年12月在我院分娩的胎齡< 37周的單胎嬰兒作為研究人群，剔除遺傳代謝疾病、神經係統畸形、死產病例。我中心送胎盤進行病理檢查的納入標準為:1。患有妊娠糖尿病或先兆子癇的母親;2.母親在分娩前一周或分娩期間發燒;3.分娩過程中宏觀異常。此外，病理分析應獲得知情同意。方案經廣東省婦女兒童醫院倫理委員會批準(201801053)。

組織病理學檢查

分娩後，將整個胎盤、胎膜和臍帶在4%甲醛中固定48 h，評估胎盤質量、臍帶長度和附著物、血管數量，每隔1 cm切開胎盤。所有標本石蠟包埋，切片，常規蘇木精-伊紅染色(HE染色)。

組織學絨毛膜羊膜炎的診斷標準:0期(CA0):胎盤正常;階段1 (CAI):絨毛膜羊膜急性炎症，其中中性粒細胞浸潤僅限於絨毛膜;2期(CAII):絨毛膜急性炎症，中性粒細胞遷移至羊膜結締組織(星號);第三期(CAIII):絨毛膜急性炎症，特征為羊膜上皮壞死(箭頭)[12］．

根據炎症是否浸潤羊膜的胎盤病理結果，將CA 0/I期分為非羊膜炎組，CA II/III期分為羊膜炎組。

臨床特點

收集早產兒的胎齡(我們資料中的胎齡以最後一次月經日期為依據，經超聲確認)、Apgar評分、出生體重、血常規、c反應蛋白、降鈣素原、血培養結果，並觀察住院期間各係統疾病情況。相關並發症如下[13]：

腦室內出血(IVH)、腦室周圍白質軟化(PVL)是早產兒常見的並發症，可通過連續頭部超聲和MRI檢測，首先建議在糾正胎齡5 ~ 8天、21 ~ 28天、34 ~ 36周之間[14］．IVH出生≤3 d者定義為早發型腦室出血，> 3 d者定義為晚發型腦室出血[15］．

本研究中的敗血症需要臨床或實驗室陽性篩查和陽性培養。早發型敗血症(Early-onset sepsis, EOS)發生在出生後72小時內，晚發型敗血症(Late-onset sepsis, LOS)是指在出生後第4天至120天之間發生的敗血症[16］．

支氣管肺發育不良(BPD)定義為糾正胎齡36周時的氧依賴，主要原因包括肺泡損傷、血管結構和肺泡發育停滯。

NEC是一種以腹脹、嘔吐、腹瀉和血便為表現的綜合征，嚴重者可出現休克和全身多髒器功能衰竭，可通過腹片診斷，通常表現為腸壁積氣。

早產兒視網膜病變(Retinopathy of prematurity, ROP)是指視網膜血管收縮、梗阻及視網膜血管缺氧，導致大量血管生成因子，刺激新生血管形成。

新生兒血小板減少症:血小板計數≤150*10⁹/L在所有健康新生兒中，不論孕齡如何[17］．

統計分析

采用1個樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗檢驗分布正態性，正態分布數據以均數±標準差(SD)表示。二分式數據以頻次和相關百分比表示。用χ比較母、新生兒的特征²而且t適當地進行測試。單因素分析後有統計學意義的變量和可能影響新生兒並發症的因素進行多因素logistic回歸調整，效應量以OR和95% CI表示。重要性被接受p< 0.05。所有分析均采用SPSS 19.0軟件進行。

概況

本研究共檢出221個母體胎盤。其中非羊膜炎組186例，羊膜炎組35例。羊膜炎組胎齡(32.00±2.71周)顯著低於非羊膜炎組(34.14±2.06周)，出生體重(1.93±0.64 kg)顯著低於非羊膜炎組(2.26±0.58 kg)，羊膜炎組住院時間(25.71±19.23天)顯著長於非羊膜炎組(18.84±16.80天)，差異均有統計學意義(p < 0.05)。P< 0.05)。然而，在產婦年齡、胎盤重量、產前糖皮質激素的使用、胎膜早破、分娩方式、性別、血小板減少症和Apgar評分(P> 0.05)。(如表1)．

新生兒的結果

221例患者中，羊膜炎組腦室內出血(IVH)發生率(37.14%)顯著高於非羊膜炎組(13.98%)，差異有統計學意義(OR = 3.636, p < 0.05)。P= 0.002, 95%ci: 1.632-8.102);在校正胎齡、出生體重和血小板減少這三個被認為影響IVH發生率的因素後，IVH的風險仍顯著增加(OR = 2.471，P= 0.046, 95% CI: 1.015-6.015)，更容易引起遲發性IVH (P= 0.009)(見表2）;但壞死性小腸結腸炎(NEC)、支氣管肺發育不良(BPD)、早產兒視網膜病變(ROP)、膿毒症(P> 0.05)(見表3.)．因此，提示組織學羊膜炎是早產兒腦室出血的獨立危險因素，不受胎齡、出生體重和血小板減少的影響，對其他常見早產並發症無明顯影響(P< 0.05)。

主要研究結果

羊膜內感染一直被認為是急性組織學絨毛膜羊膜炎和羊膜窩炎的原因，羊膜窩炎是FIRS的標誌，與早產、較高的新生兒發病率(經胎齡調整後)和多器官胎兒受累有關[12，18］．在這項對221名早產兒進行的前瞻性研究中，我們評估了他們的出生結局和羊膜炎暴露後的常見並發症。本研究的主要發現如下:(1)胎盤性羊膜炎可導致宮內生長遲緩，與低出生體重和早產相關。(2)羊膜炎組早產兒IVH發生率較高，在糾正胎齡、出生體重、血小板減少等IVH常見危險因素後，羊膜炎仍是IVH的獨立危險因素。

優勢和劣勢

這項研究有三個優勢。首先，我們將研究人群分為非羊膜炎組和羊膜炎組，以前沒有報道過這種分類，與以往的其他研究相比，它可以突出嚴重宮內炎症對分娩結局和早產並發症的影響。胎盤組織炎症持續進展，炎症強度增加，可引起嚴重的羊膜炎症和胎兒炎症反應綜合征，認為後者與早產和胎兒並發症的發生密切相關[19，20.］．第二，用超聲來確認胎齡，更為嚴格。第三，即使在沒有臨床症狀和胎膜早破的情況下，早產仍然可能存在組織學絨毛膜炎。因此，我們使用組織學標準來診斷羊膜炎。然而，本研究也存在一定的局限性。首先，羊膜炎病例數量有限，死產時不做胎盤病理檢查。第二，除了產後因素外，一些產前因素也可能導致IVH，如胎盤血管疾病、血流動力學等，我們的研究沒有評估。第三，Gomez等發現胎兒臍帶血中IL-6含量是FIRS嚴重並發症的獨立危險因素，IL-6 > 11 pg / mL作為FIRS參考標準[21]，但在我們的研究中，我們沒有給出CA和FIRS之間的證據。因此，我們可以進行更大規模的研究來評估CA病理分期對早產兒的影響。

與以往研究的比較

胎盤功能對胎兒多個器官和係統的發育具有重要作用。胎盤功能障礙會影響胎兒，導致胎兒生長受限、早產和神經發育異常[22，23］．一係列研究將胎盤特征納入死產、早產和生長受限的研究中[24，25，26，27］．Erdemir等人揭示了組織學絨毛膜羊膜炎導致胎齡提前和出生體重降低[28］．Zanardo V等報道，CA孕婦所生早產兒IVH發生率可達16.1%，胎盤炎症3期可使IVH風險增加3.2倍[29］．本研究發現CAII/III是早產兒IVH的危險因素，這與文獻報道一致。然而，對於IVH的分期，許多研究並沒有特別強調絨毛膜羊膜炎的作用[30.，31，32]，早發型IVH已知與較高的新生兒死亡率和幸存者隨後發生神經發育障礙的風險相關[30.，33］．因此，了解CA是否在早發型IVH的發病機製中起作用，而不是晚發型IVH，是很重要的。Subrata等人表明絨毛膜羊膜炎與早期IVH風險增加無關[15];Lou報道稱，與CA相關的IVH發病率較高，可能主要是晚起[34］．在我們的研究中，晚發性IVH更為主要(P<0.05)，與Lou相同。絨毛膜羊膜炎可導致血管活性炎症因子的釋放，其可介導血腦屏障改變、血管內細胞粘連、凝固和血栓形成，反之，可導致內皮損傷。如果嬰兒全身和局部血流動力學改變的嚴重程度增加並伴有腦內皮損傷，晚期新生兒炎症反應綜合征的增強將導致遲發性IVH的發展[15］．

早期的研究主要集中在呼吸和神經係統的結果，絨毛膜羊膜炎最近被描述在其他幾個器官和係統。Watterberg等人首先表明暴露於胎盤炎症可降低RDS的風險，但隨後會增加慢性肺損傷(BPD) [35］．但少數研究報告胎盤炎症與RDS之間沒有關係[36]，但我們的研究缺乏對RDS的研究。有研究表明，組織學絨毛膜羊膜炎可增加早產兒發生早發型敗血症的風險，降低早產兒發生晚發型敗血症的風險[37，38]，然而，在我們的研究中，我們還沒有能夠探討早發性和晚發性。此外，有研究報道絨毛膜羊膜炎似乎對ROP和NEC的發展有重要貢獻[39，40]，我們的研究還沒有得到同樣的結果。

產前因素對絨毛膜羊膜炎和新生兒發病率也很重要。據報道，產前類固醇可降低CA的負麵影響，如IVH和RDS，以及通過抑製炎症而降低死亡率[41］．在本研究中，產前類固醇沒有改變孕婦CA的頻率，但可以通過多元回歸分析評估其對新生兒發病率的影響。Erdemir和他的同事分析了許多產婦危險因素對CA、新生兒發病率和死亡率的影響，不僅是常見並發症，還包括通氣時間、表麵活性劑治療等疾病的嚴重程度[28，這在我們的研究中是缺乏的。

研究意義

本研究揭示了嚴重宮內炎症暴露導致的不良分娩結局，有助於強調胎盤病理檢查的重要性，從而指導臨床管理，減輕不良分娩結局的毀滅性負擔。

懸而未決的問題和未來的研究

在本研究中，尚缺乏絨毛膜羊膜炎分期對新生兒不良結局的潛在機製。例如，羊膜腔內趨化信號如何誘導羊膜炎症，FIRS與IVH的關係。因此，需要進一步的臨床前研究來探討這些問題，並需要擴大納入羊膜炎病例的數量。

組織學絨毛膜羊膜炎與早產兒的各種並發症密切相關，特別是與胎兒炎症反應綜合征相關的腦室內出血IVH [42］．臨床上應重視宮內炎症對早產兒的影響。對於患有絨毛膜羊膜炎的媽媽，要重點監測，尤其要對胎盤進行常規病理檢查，提高絨毛膜羊膜炎的檢出率，減少早產兒神經係統後遺症。

請聯係作者索取資料。

不適用。

本研究由廣州市科學技術基金資助。201707010398)。

作者指出

1. 苗佳玉和任祝曉對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者及隸屬關係

1. 廣東省婦女兒童醫院新生兒科，中國廣州

   苗佳玉，任竹曉，夏鑫，王建蘭，徐芳，張曉玲，楊潔

2. 廣州醫科大學第二附屬醫院新生兒科，中國廣州

   Yunbei饒

貢獻

苗佳玉收集所有資料並撰寫稿件，任竹曉、饒雲北協助分析資料，夏鑫、王建蘭、徐芳、張曉玲收集參考文獻並對稿件進行修改，楊潔對稿件進行了修改和報告。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到傑楊．

倫理批準並同意參與

方案經廣東省婦女兒童醫院倫理委員會批準(201801053)。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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