新生兒janus -半胱氨酸618突變的全結腸神經節瘤和齶裂受潮濕腐爛原癌基因1例報告

背景

巨結腸病是兒童最重要的先天性結腸運動障礙，其原因是神經脊遷移、分化、增殖或細胞凋亡缺陷，這些缺陷在轉染過程中重新排列(受潮濕腐爛-原癌基因通路起核心作用。盡管有報道稱，在染色體病和一些單核/寡源綜合征的背景下，齶部和視網膜異常與巨結腸病相關，但RET突變失活在這些病例中的作用尚不明確。

案例展示

我們報告一個畸形新生兒與齶裂和齶粘連，誰顯示了24小時後的生活腸梗阻。進行短暫回腸造口術和手術活檢以診斷結腸和最後回腸袢的神經節壞死。未發現染色體異常或拷貝數變異。我們發現了一個父係雜合生殖係突變C .1852 T > C，該突變導致ret受體酪氨酸激酶中精氨酸取代半胱氨酸(p.C618R突變)。患者無先天性巨結腸家族史，但父親曾因甲狀腺髓樣癌手術及視網膜營養不良。

結論

先天性巨結腸病和癌的發生表明，單一突變可能導致不良反應:同一受體功能的獲得和喪失。此外，研究其在麵部和視網膜胚胎學中的雙重作用，並擴展有針對性的研究將是有趣的受潮濕腐爛這些發育異常的熱點，以促進谘詢，隨訪和腫瘤預防。複雜的外科手術和基因檢測以及社會經濟影響都是人們熟悉的合規挑戰。

巨結腸增生病(HSCR， # 142,623)是一種在腸道發育過程中由於神經脊遷移、分化、增殖或凋亡缺陷而引起的結腸運動障礙，在約1:5000活產嬰兒中發生，男性更常見(4:1)，但長節段疾病(1:1)除外[1，2］．特別是長節段疾病(乙狀竇後交界區外神經節增生)在出生後數天內表現為腸梗阻，並伴有穿孔性腹膜炎或小腸結腸炎等並發症，盡管及時進行手術幹預，但預後較差[3.］．

由於HSCR是一種高度遺傳的神經crisstopopathy，這些患者基因組中的遺傳變異必須在很大程度上解釋疾病的發展。滅活再保險安排在Transfection (受潮濕腐爛# 164,761)突變涉及大約一半的家族性病例，但也涉及20%的散發病例，其中大多數與長節段疾病有關[2］．

的基因受潮濕腐爛編碼跨膜受體酪氨酸激酶，由可溶性膠質細胞係衍生的神經營養因子(GDNF)家族配體(GFL)和糖基磷脂酰肌醇錨定的共受體，GDNF家族受體α (GFRα)組成的複合物激活。GDNF、neurturin、artemin和persephin四種不同的GFLs可分別通過其同源共受體GFRα1-4結合並特異性激活RET [1，4］．RET作為這四種配體/共受體複合物的信號換能器，在不同組織中具有多種功能，通過RAS/ERK、p38MAPK、NF-κB、PI3/AKT和JNK等多種途徑介導信號。

染色體病(唐氏綜合征、貓眼綜合征)和一些單基因或寡基因綜合征(bardt - biedl綜合征、軟骨毛發發育不全、Goldberg-Shprintzen綜合征、Ondine-Hirschsprung綜合征、mowater - wilson綜合征、Smith-Lemli-Opitz綜合征、Waardenburg-Shah綜合征)偶爾包括齶部和視網膜異常，由於表型修飾效應，常與HSCR相關受潮濕腐爛單(1，4，5，6)(表1)．

口麵裂(唇裂和/或齶裂)是麵部組織在發育過程中沒有正確連接的結果，發生在1:690的活產嬰兒中，男性的發病率是男性的兩倍[8，9］．齶裂僅發生於齶架中線融合失敗時，發生率為1:1500，多見於女性新生兒[9］．高齡產婦、某些產婦藥物、吸煙和葉酸缺乏與後代單發口麵裂的風險有關[9］．綜合征性齶裂雖然具有複雜的異質性起源，但可能與單個基因或一組相鄰基因的變異(拷貝數變異)有關，如van der Woude綜合征、22q11-缺失綜合征或染色體病[9，10］．此外，在非綜合征性口麵裂中，超過50個基因以及加性基因-基因和基因-環境相互作用，具有修飾表型效應，被假定在病因學中起作用。我們在此報告一個家族，父親表現為甲狀腺髓樣癌(MTC)，嬰兒不僅有HSCR，還伴有齶裂，作為發育異常的janus -半胱氨酸618突變的功能喪失性質受潮濕腐爛原癌基因。

該男嬰由非近親白人父母足月出生，自然分娩，沒有圍產期問題，體重(3440克)適合其胎齡。他的母親36歲，父親39歲，都來自南西西裏(意大利)一個講希臘語的小村莊。他被轉到我們的機構輕度低張力和雙側軟硬齶裂(Veau-II齶裂)。其他臨床表現包括前額突出，舌係帶與前硬齶之間有絲狀粘連，左腳第二和第三腳趾並指。唯一的粘連足夠長，讓他能夠張開嘴巴。患者沒有其他中線異常，也沒有先天性唇凹或肢體或骨骼畸形。

由於腸梗阻的臨床證據，24小時後腸內營養改為腸外營養。胎糞沒有排出，他有膽道嘔吐和腹脹。x線檢查顯示腸袢擴張伴遠端梗阻(圖2)。1)．實驗室和超聲檢查結果並不顯著。在生命的第三天，他接受了探索性剖腹手術和雙末端回腸造口術。免疫組化檢查顯示所有結腸和遠端回腸活檢中腸神經叢中均無神經節細胞，並伴有HSCR。

在8個月和15個月時分別計劃進行腹腔鏡輔助回腸直腸內拉通術和齶成形術和粘連釋放術。粘連可以為後續軟齶閉合手術提供額外的組織。

家族史HSCR陰性，但父親在38歲時因意外診斷為MTC和種係而接受了甲狀腺切除術受潮濕腐爛原癌基因突變(p.C618R)。

父親還表現為鼻音過度和遺傳性視網膜營養不良。

根據新生兒的臨床表現和病史，對其家族進行遺傳谘詢，並定期檢查神經脊腫瘤的發病情況。嬰兒在7個月大時心髒、腎髒、神經發育和眼科檢查無顯著性。

對新生兒進行了實驗室檢查。高分辨率gtg帶核型排除非整倍體。從淋巴細胞中提取脫氧核糖核酸(DNA) (QIAamp DNA血Midi Kit, Qiagen)，然後使用全基因組8x60K進行陣列比較基因組雜交(a-CGH)。使用特征提取軟件和基因組工作台軟件(Agilent Technologies)處理和分析陣列掃描圖像，使用統計算法像差檢測方法-2 (ADM-2)和最近基準的靈敏度閾值6.0 [7］．這項遺傳分析沒有揭示與HSCR或齶裂相關的隱性染色體異常。

聚合酶鏈式反應的擴增受潮濕腐爛對10q11.2上的原癌基因(# 164,761)進行雙向直接測序(GenBank NM_020975.4)，發現新生兒外顯子10上的父係雜合種係突變C .1852 T > C，該突變導致RET受體(p.C618R)中已知的精氨酸取代半胱氨酸。知情的父母拒絕進行涉及其他基因的進一步研究。

我們在一名父係janus -半胱氨酸618突變的新生兒中觀察到全結腸神經節增生和齶裂與齶粘連的相關性受潮濕腐爛MTC的原癌基因和家族病史。

其實HSCR在子宮內是無法確診的，但如果出現陽性家族史和胎糞性腹膜炎等早期並發症，可以懷疑。它通常在出生後不久通過基於圖像和非基於圖像的臨床技術和特定的實驗室測試來檢測吸吮活檢中的神經節細胞和神經纖維來診斷。蘇木精、伊紅和/或乙酰膽堿酯酶染色活檢顯示粘膜下神經節細胞缺失，粘膜下神經纖維增多，固有層神經絲增多。聯合免疫組織化學標記物，如鈣維黃蛋白、S-100蛋白、外周素、神經元特異性烯醇化酶、組織蛋白酶D、BCL-2 (b細胞淋巴瘤2)和RET已被描述為HSCR的輔助診斷試驗。熟悉形式的遺傳標記對預後也有幫助。

與配體無關的激活突變受潮濕腐爛導致單個(MTC， # 155,240)或多個位點(多發性內分泌瘤樣增生2A型，# 171,400;多發性內分泌瘤2B型，# 162,300)，而2-5%的HSCR患者也會發生MTC [2，11］．在這種罕見的共分離情況下，外顯子10(密碼子609、611、618和620)的雙重Janus突變通過同型二聚作用影響RET受體的富半胱氨酸區域。突變位點越靠近RET的跨膜區域，其在甲狀腺濾泡旁細胞和腎上腺嗜鉻細胞中的致瘤性越高，細胞表麵RET的密度越低，導致發育中的腸神經係統前體神經元凋亡[12，13］．

而受潮濕腐爛在胚胎發生過程中至關重要，因為它在所有神經脊來源細胞和腎上皮細胞中表達，其失活突變可以解釋齶裂(原突)和視網膜營養不良(父親)[13］．據我們所知，這種聯係受潮濕腐爛突變從未被報道過。

許多遺傳因素有助於齶裂的形成，已確定為一些綜合征病例。然而，盡管在某些情況下似乎沒有任何可識別的綜合征，但許多唇裂在家庭中遺傳。14］．

大量的基因與非綜合征型的口麵裂有關，包括所有生長因子(CLPTM1，Fgfr1, tgfa, tgfb3)、與營養代謝有關的基因(GAD1，LRP6, MTHFR)和轉錄因子(Grhl3, irf6, msx1, tbx1, tbx22, tp63) [10，14，15］．不幸的是，我們無法進一步研究這些基因，因為父母拒絕進行任何進一步的基因檢查。然而，在臨床上和遺傳學上，我們可以排除與齶部和視網膜異常以及HSCR相關的最常見的單基因或拷貝數變異[6，7，15］．先天性口腔內粘連合並口腔裂是極為罕見的，臨床表現為齶裂外側粘連綜合征或齶裂及先天性牙槽粘連綜合征[14，16］．然而，與無下唇凹陷的HSCR相關的研究尚未見報道。

到目前為止，病因尚不清楚，舌頭在齶架上的插入解釋了齶裂，而口腔底部與齶間的密切接觸可能導致舌齶下膜的形成，這是口內粘連的前體。我們已經能夠排除最常見的綜合征形式。患者不像常染色體顯性van der Woude綜合征，因為新生兒及其父母缺少下唇凹陷或大腳趾上方金字塔形皮膚的病理特征[14］．他也沒有任何其他報道的口麵指綜合征的表型特征，或常染色體顯性膕窩翼狀胬肉綜合征的膝後廣泛帶狀特征，或常染色體隱性Fryns綜合征的肌肉骨骼或胸部異常[9，13］．

由於HSCR通常在出生後不久出現，相關綜合征的特征在診斷時可能沒有報告。我們可以排除與假設的罕見隱性疾病相關的血緣關係;然而，由於父母來自同一小的講希臘語的西西裏地區(西西裏人)，可以推測額外的雜合性條件。此外，隻有p.C618R突變被認為是西南亞北部J2單倍群的創始突變，該單倍群也在希族塞人中傳播[17，18］．基因-環境和基因-基因相互作用，作為表觀遺傳修飾因子，是HSCR和MTC中不穩定外顯率、親本效應以及男性比女性更隱蔽的疾病的標誌，但也可能為未來的治療前景打開前景[4，5，6，18，19］．

為了成本效益，有針對性的調查受潮濕腐爛HSCR患者的熱點應有助於谘詢、隨訪和腫瘤預防。

複雜的外科手術和基因檢測以及社會經濟影響都是人們熟悉的合規挑戰。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

a-CGH:

陣列比較基因組雜交

ADM-2:

像差檢測方法-2

背景:

脫氧核糖核酸

GDNF:

神經膠質細胞係來源的神經營養因子

金五環:

神經膠質細胞係來源的神經營養因子家族配體

腎小球濾過率(GFR)α:

神經膠質細胞係來源的神經營養因子家族受體

HSCR:

巨結腸疾病

礦渣MTC:

甲狀腺髓樣癌

隨著:

在轉染過程中重排

不適用。

不適用。

作者及隸屬關係

1. 新生兒重症監護室，健康促進、母嬰保健、內科和醫學專科司" G。D 'Alessandro "，大學醫院P。Giaccone”，Via Alfonso Giordano n. 3, 90127，巴勒莫，意大利

   Ingrid Anne Mandy Schierz, Mario Giuffrè， Claudia Maria Aiello, Vincenzo Antona, Giovanni Corsello & Ettore Piro

2. 健康促進、母嬰保健、內科和醫學專科司兒童外科股" G。D 'Alessandro "，大學醫院P。Giaccone”，Via Alfonso Giordano n. 3, 90127，巴勒莫，意大利

   馬塞洛Cimador

貢獻

IAMS參與了研究的所有部分，提出了概念，並撰寫了論文。MC進行了手術谘詢並修改了手稿。MG收集患者資料並修訂文獻。CMA對文獻進行了修訂，並對手稿進行了批判性修訂。退伍軍人事務部進行了遺傳谘詢，並對手稿進行了嚴格的修改。GC進行遺傳谘詢，協調和監督研究的所有部分。EP進行數據分析和解讀，並對稿件進行批判性修改。作者們閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到Ingrid Anne Mandy Schierz．

倫理批準並同意參與

提供家長知情的書麵同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

不適用。

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