純母乳喂養嬰兒的fies:兩個病例報告和文獻綜述

背景

食物蛋白質誘導小腸結腸炎綜合征(fies)是一種非ige介導的食物過敏，通常影響一歲的兒童。通常在第一次攝入配方奶或固體食物時就會出現症狀，但純母乳喂養的嬰兒也可能出現症狀，因為觸發元素，特別是牛奶蛋白質，也可以通過母乳傳播。純母乳喂養嬰兒的fies是一種非常罕見的臨床情況，隻有少數病例在醫學文獻中報道過。

案例展示

我們描述兩例全母乳喂養嬰兒的fies。第一個是兩個月大的嬰兒，有嘔吐和腹瀉的病史，以類似敗血症的情況出現在急診科。主要的實驗室發現是高鐵血紅蛋白顯著增加(13%)。在臨床上，我們注意到，當停止母乳喂養時，腹瀉情況顯著改善，反之亦然，當重新引入母乳時。以氨基酸為基礎的配方使症狀完全正常化。第二個是一個3個月大的嬰兒，因持續嘔吐和腹瀉3天入院。血液測試顯示高鐵血紅蛋白水平升高(7%)。行食管胃十二指腸鏡檢查，活檢顯示十二指腸黏膜嗜酸性粒細胞浸潤。產婦排除飲食和氨基酸配方使腸功能迅速恢複正常。

結論

我們搜索了醫學文獻中報道的所有純母乳喂養嬰兒的fies病例，確定了8例患者，平均年齡3個月(15天至6個月)。大多數病例最初被診斷為腸胃炎或敗血症，5例以急慢性為特征，牛奶是最常見的食物。高鐵血紅蛋白從未被檢測過。對兩名患者進行了口服食物挑戰試驗。

純母乳喂養嬰兒的fies是一種罕見的情況，在存在相容的病史和症狀的情況下，也應考慮純母乳喂養嬰兒的fies。高鐵血紅蛋白的檢測可以簡化診斷過程。

食物蛋白誘導小腸結腸炎綜合征(fies)是一種非ige介導的食物過敏，通常影響出生後第一年的患者[1，2，3.，4，5，6，7，8，9，10］．它是由腸道中對食物蛋白質的一種反應引起的，這種反應決定了腸道的滲透性增加，液體轉移到腸腔，導致嘔吐、腹瀉和最終分配性休克。65-80%的fies患者對一種食物有反應，而其餘病例涉及兩種或兩種以上的食物。牛奶是最常見的誘因，其次是大豆、穀物和大米。根據症狀的時間和持續時間，可將多囊卵巢綜合征分為急性和慢性兩種1)．

通常在第一次食用配方奶或固體食品時就會出現症狀。然而，正如Mehr和他的同事所報道的，在純母乳喂養的嬰兒中，它們也可能出現在不到5%的病例中[2］．事實上，致病蛋白也可以通過母乳傳播[11，12，13］．例如，Zhu等人觀察到，來自牛乳產品的肽和蛋白質是人類牛奶中觀察到的主要非人類蛋白質，特別是牛酪蛋白(α-S1-， α-S2-， β-， κ-酪蛋白)和β-乳球蛋白[14］．盡管這些元素應該在預防過敏中發揮作用，但據報道，在極少數情況下，它們會引起IgE和非IgE相關的食物反應[14］．

而《診斷和管理FPIES國際共識指南》確立了急性FPIES的診斷標準(表2)，對於慢性形式，仍沒有公認的標準[9］．對慢性fies的推定診斷是基於其臨床表現在避免觸發食物數天或數周內的消除，以及重新攝入觸發食物後症狀的急性複發。口腔食物挑戰(OFC)是診斷存在不明病史的金標準。

fies可模擬其他疾病，如胃腸炎、敗血症、腸套疊或先天代謝錯誤[15)(表3.)．Lee等人在一項回顧性病例對照研究中，強調了帶嘔吐物到急診室就診的幼小兒童的fies、腸胃炎和敗血症之間的差異。他們認為，沒有發熱、嗜睡、虛弱、蒼白和正常的c反應蛋白更能指示fies，而發熱、腹瀉和c反應蛋白升高是其他疾病的特征[16］．然而，要明確區分這些情況可能很困難。例如，據Kimura等人報道，在一組fies患者中，約三分之一的患者出現發燒和C反應蛋白水平升高[17］．

fies的治療是基於病人的靜脈輸液支持和避免觸發食物。如果對牛奶有反應，建議也不要吃大豆，因為大約50%的患者對大豆也有反應;因此，以氨基酸為基礎的配方來替代兩者[18］．fies是一種自限性綜合征，其自然史顯示在不同年齡對罪魁禍首食物的耐受性，這取決於觸發食物的類型和來源國。

第一個臨床病例

一個兩個月大，純母乳喂養的男嬰在兩次嘔吐和五次無血無粘液腹瀉後出現在急診科。在前一周，嬰兒偶爾出現稀便和輕微但持續的腹脹。正常妊娠後順產足月(孕齡39周)出生，出生體重3480 g。在我們注意到他之前，這個男孩身體一直很好，體重也在不斷增加。體檢:患兒麵色蒼白，易激惹，低燒(37.8℃)，心率178次/分，毛細血管充盈時間延長(3 s)。靜注0.9%生理鹽水20 ml/Kg 20 min，持續靜脈水化。血液測試正常，除了c反應蛋白升高(3.5毫克/分升)和低白蛋白血症(2.7克/分升)。動脈血氣分析(ABG)正常，除了高鐵血紅蛋白顯著升高(13%，正常範圍在0 - 1.5%之間)。兩份不同樣本的尿試紙均未顯示感染跡象，隨後經尿液培養陰性證實。入院6小時後，孩子變得易怒，皮膚斑駁。 Blood cultures were obtained before starting an intravenous antibiotic therapy with ceftriaxone. Central nervous system, thoracic and abdominal ultrasounds were negative. Eventually, the blood cultures and stool analysis (for bacteria, viruses, fungi and parasites) tested negative as well. The day after, through fluid resuscitation and antibiotic therapy, the boy’s conditions generally improved, and his mother kept breastfeeding him. However, he continued to present numerous episodes of diarrhea, around 12–15 per day, with greenish liquid stools, that led to a mild weight loss (− 200 g in 48 h). Two days after the admission, despite intravenous support, the child developed a severe dehydration, with hypernatremia (152 mmol/L), hypokalemia and hyperchloremic metabolic acidosis (pH 7.26, bicarbonate 18 mmol/L, base excess − 7.7, acid lactate 2.39 mmol/l). Blood tests showed anemia (hemoglobin 9 g/dl), thrombocytosis (platelets 552.000/mL), worsened hypoalbuminemia (1.7 g/dL) which required an IV supplementation, stably elevated methemoglobin (13%) and raised levels of transaminases (peak values: ALT 396 U/L, AST 121 U/L). Due to the worsening clinical condition and to a very poor suction, a central venous line was placed and parenteral nutrition was started. Remarkably, when breastfeeding was suspended because of the baby’s hypotonic suction, diarrhea started to improve and halved to five-six episodes per day. Serologies and PCR for cytomegalovirus, Parvovirus B19, Epstein Barr virus, Adenovirus, hepatotropic viruses, and a nasal-pharyngeal swab for viruses and bacteria were negative. In the following days, the patient regained good general clinical conditions, and laboratory tests were normalized, except for the methemoglobin, which was still very high (8–10%). However, when breastfeeding was reintroduced, his diarrhea worsened once again to 10–15 episodes per day. A metabolic disease was suspected but it was unlikely, as demonstrated by the negative neonatal screening, the clinical presentation and the values of ammonium, glucose, lactate and ABG, all in range. Congenital causes of diarrhea were ruled out because they should have appeared earlier, in the first days of life. Thus, according to some similar clinical cases reported in the literature, the close relationship between breastfeeding and diarrhea and the high level of methemoglobin were emphasized and Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome (FPIES) caused by maternal milk was suspected. Since the mother was already on a milk exclusion diet, breastfeeding was definitely stopped and replaced with an amino acid-based formula. Over the next 72 h, diarrhea gradually improved and then stopped, so that the intravenous hydration was reduced and subsequently suspended, and the infant started to gain weight. Skin prick test resulted negative for cow’s milk proteins (lactalbumin, lactoglobulin, and casein) and soy. After the hospital discharge, an oral food challenge test (OFC) was proposed to the child’s parents but they refused it, in consideration of the severe clinical symptoms that the infant previously developed. The boy was weekly checked through the following months and he kept gaining weight without presenting any clinical symptom. Therefore, the amino acid-base formula was continued, which he’s still taking at the age of 6 months.

第二個臨床病例

一個3個月大，純母乳喂養的女嬰因3天持續嘔吐和腹瀉而就診於急診科。她是正常妊娠後順產足月(孕齡39周)出生的，出生體重3210 g。她以前的病史是沉默的，她的生長一直是有規律的。體檢時，嬰兒麵色蒼白，血壓低，體重下降6%。血檢顯示輕度貧血(血紅蛋白10.9 g/dL)，淋巴細胞白細胞增多(白細胞14.050 g/ mmc，淋巴細胞7.370/mmc，單核細胞2.680/mmc)，血小板增多(血小板927.000/mmc)，電解質失衡(鈉131 mEq/L，鉀3.27 mEq/L，氯109 mEq/L，鈣8.33 mg/dL)，低蛋白血症(3.2 g/dL)和低白蛋白血症(1.8 g/dL)，凝血值輕微改變(INR 1.6, aPTTr 1.85)。動脈血氣正常，除了高鐵血紅蛋白水平升高(7%，正常範圍在0 - 1.5%之間)。放置靜脈導管，開始持續靜脈水化0.9%生理鹽水。糞便分析顯示病毒、細菌和寄生蟲均為陰性。懷疑是病毒後腸道定植，開始用利福昔明進行抗生素治療，後來用口服慶大黴素替代，均無臨床改善。由於持續的腹瀉和血液檢查的改變，我們將女孩的治療與維生素、微量元素(如鋅)和白蛋白結合起來，並進行了紅細胞和血漿輸血。 Even if she continued to assume breast milk regularly, we added supportive parenteral nutrition. Laboratory tests were requested to rule out myocarditis, metabolic diseases, botulinum intoxication, cystic fibrosis and pancreatic insufficiency, and they were all normal. The patient also developed a severe hypotonia with hypoexcitability of deep tendon reflexes. A cerebral MRI and an electromyography showed no remarkable alterations, and vitamin B12 and folate were in range as well. Because of the persistence of the intestinal symptoms, an esophagogastroduodenoscopy was requested. The histopathology of the biopsies showed an eosinophilic infiltration of the duodenal mucosa, raising the suspicion of a non-IgE mediated food allergy to cow’s milk proteins, conveyed by maternal breast milk. Therefore, the baby’s mother started an exclusion diet and stopped the consumption of cow’s milk and dairy products. In the following 2 days, we noticed a slow but steady improvement of the general conditions of the patient, which was still mildly hypotonic but showed reduced episodes of diarrhea. Therefore, an amino acid-based formula was started, leading to a rapid and stable regularization of the bowel function, a gradual increase in weight and a complete recovery of the muscle tone. Blood tests confirmed the clinical improvement with an increase in hemoglobin and total proteins and the normalization of coagulation parameters and methemoglobin. RAST and skin prick test for cow’s milk proteins tested negative. An oral food challenge test (OFC) was proposed to the child’s parents after the hospital discharge, but they preferred to not perform it. Therefore, the girl was kept on amino acid-base formula and her mother continued the exclusion diet. We monthly checked the infant for the following 9 months and she kept gaining weight, without presenting any clinical symptom. Weaning was regularly started at 6 months, with the exclusion of cow’s and soy milk and dairy products, which we’ll try to introduce in the next months.

為了識別和收集所有純母乳喂養兒童的fies臨床病例，我們搜索Pubmed上的醫學文獻，使用以下關鍵詞的不同組合:fies，食物蛋白誘導小腸結腸炎綜合征，母乳喂養，母乳，母奶。所有的手稿都根據幾個不同的變量進行了描述性統計分析，均報告在下表(表4A和B)。

發現6篇文章，共8例患者。發病年齡從出生15天到6個月不等，平均為3個月。這與fies的已知特征是一致的，因為它可以從生命的最初幾天表現到2年。在臨床表型方麵，這些病例中的大多數(62.5%)以急性轉為慢性為特征。這意味著這些患者在出現急性事件(膿毒症樣外觀、大量嘔吐或腹瀉、嚴重脫水)之前已經出現了一些持續慢性疾病的跡象(水樣便、零星嘔吐、腹脹、生長不良)，從而導致住院。兩名患者僅出現急性症狀，隻有一名患者受到單純慢性fies的影響。

在鑒別診斷方麵，其中3例最初被認為是腸胃炎，另外3例懷疑是敗血症。至於食物誘因，牛奶是最常見的(75%)，而大豆僅在一名患者中被指出是誘因。在一個案例中，觸發食物沒有被識別出來。

在所有報告的病例中，嬰兒的母親都開始了排斥性飲食。50%的患者開始使用基於氨基酸的配方，以支持兒童的營養和鞏固fies的診斷。在所有病例中，沒有患者出現陽性的單刺試驗或RAST試驗。隻有兩名患者進行了口服食物挑戰，結果是陽性的。這是一個值得注意的發現，因為fies的診斷需要OFC測試陽性才能正式確定，否則它將隻是假設。然而，正如我們在臨床案例中報道的那樣，這種檢測可能不會被患者的家人所接受，可以理解的是，他們不想讓自己的孩子暴露在導致他們入院的同樣嚴重的症狀下。

最後，高鐵血紅蛋白在所有分析的報告中都沒有被提及，盡管它是一種識別fies病例的有用而簡單的工具[24，25，26］．高鐵血紅蛋白血症(即高鐵血紅蛋白的病理水平)可以是先天性的，也可以是後天的。先天性高鐵血紅蛋白血症是由酶的缺陷(通常涉及細胞色素b5還原酶)或血紅蛋白M引起的，其臨床特征為早發型發紺(即“藍色嬰兒”)[27］．獲得性高鐵血紅蛋白血症通常由藥物或有毒化學物質，如主題麻醉劑(苯佐卡因、利多卡因)或fies確定[28］．先天條件和藥物假設都可以排除與徹底的回顧。因此，當嬰兒出現胃腸道症狀(嘔吐、腹瀉)、生長不良和高鐵血紅蛋白血症時，應及時懷疑fies [29］．

如果確定了觸發食物，則根據母親的排除飲食進行治療。不過，還應考慮使用氨基酸配方，以在營養上支持兒童，減輕症狀的嚴重程度並加快康複[30.，31］．

綜上所述，純母乳喂養嬰兒的fies是一種罕見的情況，很容易被誤診。在病史和臨床症狀一致的情況下，對於純母乳喂養的嬰兒也應考慮這種診斷，因為觸發這種情況的蛋白質可能存在於母乳中，其數量足以引起這種情況。以氨基酸為基礎的方劑能迅速改善症狀，應被視為實用診斷fies的重要標準。高鐵血紅蛋白是一個有用的和快速可用的參數，可以簡化診斷過程和早期發現這種情況。

支持本文結論的數據集包含在本文(及其附加文件)中。

FPIES:

食物蛋白質引起的小腸結腸炎綜合征

拉斯特:

Radioallergosorbent測試

離岸金融中心:

口服食物激發

ABG:

動脈血氣分析

四:

靜脈注射

ALT:

丙氨酸氨基轉移酶

AST:

天冬氨酸轉氨酶

印度盧比:

凝血酶原時間國際標準化比率

aPTTr:

活化部分凝血活酶時間比

核磁共振成像:

磁共振成像

作者感謝Martina Bradaschia醫學博士對手稿的語言修訂。

作者在這項工作中沒有得到具體的資助。

作者和聯係

1. 裏雅斯特大學醫學、外科和健康科學係，意大利裏雅斯特歐羅巴廣場1,34127

   Francesco Baldo, Martina Bevacqua, Cristiana Corrado & Daniela Nisticò

2. 兒科，AAS n.5Friuli Occidentale, via Montereale 24, 33170, Pordenone，意大利

   Laura Cesca, Valentina Declich和Roberto Dall 'Amico

3. 意大利的裏雅斯特，布洛加洛弗洛羅紅十字會婦幼保健研究所小兒科，經dell 'Istria 65/ 1,34137

   Egidio芭比

貢獻

FB審閱了文獻，收集並處理了數據，創建了表格並撰寫了手稿。MB參與撰寫了第一個臨床病例。CC共同撰寫了第二個臨床病例。DN寫了介紹。LC, VD, RDA和EB審閱了手稿。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到弗朗西斯科·鮑多．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

所有患者的父母都簽署了一份書麵同意書。

相互競爭的利益

所有的作者都聲明他們沒有任何利益衝突。

出版商的注意

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