PREPARE研究的意大利分支:一個評估和批準針對B組鏈球菌的產婦疫苗的國際項目

背景

B組鏈球菌(GBS)是嬰兒敗血症、肺炎和腦膜炎的主要原因，具有長期的神經發育後遺症。GBS可能與不良妊娠結局有關，包括自然流產、死產和早產。分娩時抗生素預防(IAP)是目前預防早發性疾病(出生後0至6天出現)的唯一方法，盡管它對出生後6天以上出現的疾病沒有影響，而且在資源貧乏國家實施具有挑戰性。即使在低收入國家，針對GBS的孕產婦疫苗也可以減少GBS的所有表現並改善妊娠結局。

主體

" PREPARE "一詞指的是一個國際項目，旨在開發一個孕產婦疫苗接種平台，通過孕產婦免疫來測試預防新生兒吉伯蘭綜合征感染的疫苗。這是一項非營利性、多中心、幹預性和實驗性研究(由倫敦聖喬治大學推廣)。[英國])的目的是開發一個孕產婦疫苗接種平台，確定妊娠結局，並確定非洲兒童和母親的GBS感染程度。PREPARE還旨在估計針對在歐洲和非洲引起疾病的主要格林-巴氏綜合征血清型的保護性血清相關物，並對候選格林-巴氏綜合征疫苗進行兩項試驗。

PREPARE由6個工作包組成。在四個歐洲國家(意大利、英國、荷蘭、法國)，病例招募和控製措施將於2020年開始，並將於2022年結束。意大利PREPARE網絡包括41個中心。意大利網絡旨在收集:從患有侵襲性疾病的嬰兒、孕產婦和新生兒血清中分離出的GBS(病例);臍帶血清和GBS菌株來自嬰兒未發生GBS感染的定殖母親(對照組)。

簡短的結論

PREPARE將提供關於在歐洲和非洲引起疾病的吉蘭-巴氏綜合征主要血清型的保護性血清相關物的信息。PREPARE研究將測試的疫苗可能是預防GBS疾病的有效策略。

B組鏈球菌(GBS或鏈球菌agalactiae)是一種革蘭氏陽性病原體，屬Lancefield b類。它是一種常見的胃腸道共生菌，在10-30%的孕婦陰道或陰道/直腸部位定植[1］．在孕婦中，GBS是尿路感染、絨毛膜炎和產後子宮內膜炎的常見病原體，也與妊娠結局不良有關，包括自然流產、死產和早產[2］．

GBS是嬰兒敗血症、肺炎和腦膜炎的主要原因，具有長期的神經發育後遺症。新生兒GBS感染通常分為早發型疾病(EOD，出現在出生後0至6天)和晚發型疾病(LOD，出現在出生後7至90天)[3.］．在有GBS定植或有GBS垂直傳播產科危險因素的婦女中，通過分娩時抗生素預防(IAP)預防EOD。

" PREPARE "一詞指的是一個國際項目，題為"預防幼齡嬰兒侵襲性B群鏈球菌病:研究性母體GBS疫苗的評估和許可途徑"。PREPARE旨在開發一種預防新生兒GBS感染的疫苗，由倫敦聖喬治大學(英國)推廣(見https://gbsprepare.org)．

該項目是EDCTP2計劃(歐洲和發展中國家臨床試驗夥伴關係)的一部分，該計劃為撒哈拉以南非洲與貧困有關的傳染病的預防和治療研究提供資金，並與世衛組織路線圖一致[1］．此外，PREPARE還得到了Horizon 2020(歐盟研究與創新框架計劃)的支持。

實施IAP的策略，特別是那些篩查妊娠晚期婦女陰道-直腸GBS定殖的策略(無論是否存在危險因素)，導致EOD發病率急劇下降(即，從2006年到2017年，美國每1000例活產0.37例下降到0.22例)[4］．然而，即使在最好的設置中，IAP覆蓋也是不完整的。此外，在資源貧乏的國家，如非洲(估計發病率為1.12/1000活產)，侵襲性GBS疾病的負擔可能很高，這些國家的IAP實施具有挑戰性[5］．大規模預防可能產生的負麵影響引起了關注，因為IAP可能促進抗生素耐藥性的出現，早期接觸抗生素可破壞腸道微生物群的發育，並在成年期產生後果[6］．最後，IAP對GBS引起的LOD、死產和早產沒有影響，對孕婦疾病的影響有限[7］．迫切需要進一步的戰略來降低gbs相關的發病率和死亡率。

已知的GBS有10種血清型(Ia、Ib和II-IX)，但Ia、III和V血清型更常導致90天以下嬰兒的侵襲性GBS疾病。向孕婦注射多價疫苗以保護其嬰兒免受格林-巴氏綜合症的感染，可以克服許多與IAP有關的懸而未決的問題，並可能成為資源貧乏國家的一項有效戰略。實際上，與世衛組織歐洲區域相比，世衛組織非洲區域的死亡率高出7倍(7/1000 vs 51/1000磅)[8］．

因此，通過母體免疫預防新生兒感染是近來引起廣泛關注的話題。該策略的目的是誘導母體保護性免疫，導致特異性的胎盤IgG通道。事實上，最近的數據表明，孕婦接種疫苗不會增加不良事件或胎兒風險[9］．世衛組織來自發展中國家的數據顯示，孕產婦接種破傷風類毒素後，新生兒破傷風病例死亡率下降了92%(從1980年代至2000年)[10］．

據估計，要在疾病發病率超過千分之一出生的國家中發現EOD和LOD減少75%，就需要招募約6萬名孕婦來研究疫苗的有效性，假設疫苗可以預防90%的流行血清型[11］．因此，為了促進疫苗的許可，對保護性血清相關物的研究以及隨後的許可後有效性的證明引起了人們的興趣。雖然先前的研究表明，血清型特異性孕婦IgG滴度與新生兒疾病風險降低之間存在關聯，但由於測定抗體滴度的方法不同，或無法比較和彙集不同研究的結果，沒有研究能夠確定保護性抗體閾值[12］．疫苗已對血清型特異性莢膜多糖和不同血清型表達的表麵蛋白進行了測試，從而可以對特定的血清型提供保護[7，12］．

PREPARE是一項非營利性、多中心、介入性和實驗性研究。它的目標是在烏幹達開發一個孕產婦疫苗平台，確定妊娠結局，並確定撒哈拉以南地區兒童和母親格林巴利綜合征感染的程度。它還旨在估計針對在歐洲和非洲引起疾病的主要格林-巴氏綜合征血清型的保護性血清相關物，並對候選格林-巴氏綜合征疫苗進行兩項試驗。PREPARE項目涉及全球7個國家(馬拉維、烏幹達、南非、英國、荷蘭、意大利和法國)，旨在開發血清生物庫，通過使用標準化抗體測定和細菌菌株庫來研究新生兒和母體菌株的特征，以確定預防吉蘭-巴氏綜合征的血清相關因素。

總體目標將通過6個工作包(wp)來實現，每個工作包都有具體目標(表2)1)．意大利(屬於WP3)由遍布全國的41個中心組成的網絡代表(表2)2)，由Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico(摩德納)協調。意大利網絡將在兩年內收集至少50例新生兒GBS侵襲病例(定義為從血液培養或腦脊液培養中分離出GBS的嬰兒)。菌株將被送往國家參考中心(Istituto Superiore di Sanità)進行GBS分型。

PREPARE意大利網絡將收集:i)從患有侵襲性疾病的嬰兒(病例)中分離出的病毒，以及在嬰兒疾病診斷時收集的孕產婦和新生兒血清;ii)嬰兒未發生GBS感染的定殖母親的臍帶血清和GBS菌株(與病例的血清型相同)(對照)。生物材料將用於:i)測定健康對照組臍帶血清和GBS感染嬰兒(0至90天生命)血清中特異性抗GBS IgG(血清型，新生兒疾病最常見的病因)的濃度;ii)評估抗體濃度與GBS疾病風險之間的相關性;III)驗證保護性血清相關因子的估計。

盡管高收入國家在預防排爆方麵取得了進展，但格林巴利綜合征仍然是全世界出生後最初幾個月發病和死亡的重要原因。

孕婦接種GBS疫苗可減少EOD和LOD、產婦產後敗血症、死產和早產的負擔。疫苗可以幫助克服IAP的固有局限性，並可以減少不必要的抗生素，以及GBS感染導致的成本和長期殘疾。最後，疫苗可能是資源貧乏國家的有效戰略，在這些國家，產前篩查和大規模IAP可能是不可行的。PREPARE的目標是開展一種孕產婦吉蘭-巴氏綜合征疫苗的臨床試驗，以確定妊娠結局，並估計對歐洲和非洲引起疾病的主要吉蘭-巴氏綜合征血清型的保護血清相關物。

不適用。

準備網絡:

非意大利貢獻者

Merijn van Bijlsma博士-阿姆斯特丹Bij De大學醫學研究中心

Diederik van De Beek教授-荷蘭阿姆斯特丹Bij De Universiteit van Amsterdam醫學研究中心

Claire Poyart教授-協助Publique-Hôpitaux De Paris

Neil French教授-利物浦大學

瑪麗克·尼爾森博士-利物浦大學

木珠護理有限公司教授

Kirsty Le Doare博士-倫敦聖喬治大學

保羅·希斯教授-倫敦聖喬治大學

Hannah Davies博士-倫敦聖喬治大學

意大利的貢獻者

薩拉·奧瓦萊博士- ootictricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera-Universitaria, pollinico di Modena

Licia Lugli博士- UO新生兒重症Terapia, Azienda Ospedaliera-Universitaria, pollinico di Modena

Maria Grazia Capretti博士-博洛尼亞Ospedale Sant'Orsola-Malpighi新生兒科

Marcello Lanari教授-博洛尼亞Ospedale Sant'Orsola-Malpighi UO兒科d 'Urgenza

Arianna Dondi醫生- UO兒科d 'Urgenza, Ospedale Sant'Orsola-Malpighi，博洛尼亞

Matilde Ciccia博士- UO新生兒Terapia, Ospedale Maggiore，博洛尼亞

Rosa Francavilla醫生-博洛尼亞Ospedale Maggiore兒科醫生

Angela Lanzoni醫生- UO兒科，Ospedale S Maria della Scaletta，伊莫拉

Lorenza Baroni博士- UO新生兒Terapia Intensiva, IRCCS，阿斯佩代爾聖瑪麗亞Nuova，雷焦艾米利亞

Sara Fornaciari醫生- UO di兒科，IRCCS, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia

Edoardo Carretto博士-微生物學實驗室，IRCCS, Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia

Cristina Alessandrini醫生- UO兒科，Ospedale di Guastalla

Gambini Lucia博士- SC新生兒學，Azienda Ospedaliero-帕爾馬大學

Serafina Perrone教授- SC新生兒學，Azienda Ospedaliero-帕爾馬大學

Adriana Calderaro教授- Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di Parma，帕爾馬

Pierluigi Bacchini醫生- UO兒科戴爾'Ospedale di Vaio，菲登紮

Chiara Giugno醫生UO兒科，Ospedale B. Ramazzini, Carpi

克勞迪奧羅塔醫生- UO兒科，Ospedale Civile，薩索洛

Rossella Pagano醫生- UO兒科，Ospedale Civile，薩索洛

Battista Guidi醫生- UO兒科，Ospedale Pavullo nel Frignano, Pavullo nel Frignano

Giacomo Biasucci博士-兒科新生兒科，Ospedale G da Saliceto, Piacenza

Belinda Benenati醫生- UO兒科，Ospedale G da Saliceto, Piacenza

Roberta Schiavo博士- UO微生物學和病毒學，Ospedale G da Saliceto, Piacenza

Giancarlo Piccinini博士- UO新生兒Terapia Intensiva, Ospedale Santa Maria delle Croci，拉文納

Rita Pulvirenti醫生- UO兒科，Ospedale G.B. Morgagni- L. Pierantoni, Forlì

Vittoria Rizzo醫生- UO新生兒重症Terapia兒科，Ospedale Civile M. Bufalini, Cesena

Gina Ancora博士- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale Infermi，裏米尼

中國- UO新生兒Terapia Intensiva neonata, Ospedale Infermi, Rimini

Irene Papa博士- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale Infermi，裏米尼

Laura Viola醫生- UO兒科，Ospedale Infermi，裏米尼

Maria Federica Pedna博士- UO微生物學，羅馬涅統一實驗室，皮耶塞斯蒂納

Jenny Bua博士- UO新生兒Terapia Intensiva新生兒，IRCCS“Burlo Garofolo”，的裏雅斯特

Laura Travan博士- UO新生兒Terapia Intensiva, IRCCS“Burlo Garofolo”，的裏雅斯特

Marina Busetti博士- SC微生物學和病毒學，IRCCS“Burlo Garofolo”，的裏雅斯特

Daniele Santori博士- SC兒科新生兒科，Azienda Ospedaliera Santa Maria degli Angeli, Pordenone

Dr. Daniele Merazzi- UO重症新生兒Terapia，兒科新生兒學，Ospedale Valduce，科莫

安吉拉帕帕博士- UO實驗室阿納isi，奧斯佩代爾Valduce，科莫

Ligi Laura博士- UO新生兒重症Terapia新生兒，Ospedale S. Filippo Neri，羅馬

Cinzia Auriti博士- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale pediatric Bambino Gesù， Roma

Paola Bernaschi博士- UO微生物學，Ospedale pediatric Bambino Gesù，羅馬

Giovanni Vento教授- UO新生兒學，羅馬政治大學A. Gemelli

Lucia Giordano博士- UO新生兒科，羅馬A. Gemelli政策大學

Teresa Spanu博士- UO微生物學，羅馬警察大學A. Gemelli

Cristina Haass博士- UO兒科新生兒科，Ospedale S. Pietro Fatebene Fratelli，羅馬

Maria Carmela Margiotta博士- UO微生物學，Ospedale S. Pietro Fatebene Fratelli，羅馬

Giovanna Nardella博士- UO新生兒學，Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti，福賈

Rosella De Nittis博士- UO微生物學，Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti大學，福賈

Nicola Laforgia教授- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale e Neonatologia, Ospedale Policlinico，巴裏

Sabrina Loprieno博士- UO重症新生兒Terapia新生兒，Ospedale Policlinico，巴裏

Latorre Giuseppe博士- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale, Ospedale Generale regional”F。Miulli”，Acquaviva delle Fonti

Angela Maria Moramarco博士- UO微生物學，Ospedale Generale地區“F。Miulli”，Acquaviva delle Fonti

博士Chryssoula Tzialla- UO新生兒，新生兒病理學和重症新生兒Terapia，基金會IRCCS政策“聖馬特奧”，帕維亞

Valeria Fasolato博士- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale，新生兒學e Nido, Ospedale Carlo Poma, Mantova

Silvia Orlandini博士- UO新生兒Terapia Intensiva Neonatale，新生兒學e Nido, Ospedale Carlo Poma, Mantova

Lidia Decembrino醫生- UO兒科e Nido, Ospedale Civile, Vigevano

Giulia Del Campo醫生- UO兒科e Nido, Ospedale Civile, Vigevano

Angela Maiocchi博士- UO微生物學，Ospedale Civile, Vigevano

Armando Cuttano博士- UO新生兒學，Azienda ospedaliero - Pisana大學，比薩

Cristina Tuoni博士- UO新生兒學，Azienda ospedaliero - Pisana大學，比薩

Simona Barnini博士- UO微生物學，Azienda ospedaliero - Pisana大學，比薩

Virgilio Carnielli教授-新生兒重症畸胎病和新生兒學，P.O.“G. Salesi”AOU Ospedali Riuniti，安科納

芭芭拉·佩羅內博士-重症新生兒畸胎症和新生兒學，P.O.“G. Salesi”AOU Ospedali Riuniti，安科納

Francesca Orecchioni博士- UO微生物學，P.O.“G. Salesi”AOU Ospedali Riuniti，安科納

醫生Federica Visintini- SC新生兒病理學和重症新生兒畸胎症，Ospedale S. Maria della Misericordia，烏迪內

Alessandra Arzese博士- UO微生物學，Ospedale Santa Maria della Misericordia，烏迪內

作者及隸屬關係

1. Unità意大利摩德納市，波佐街，71,41124，意大利，母嬰分娩期，母嬰分娩期，母嬰分娩期

   阿爾貝托·貝拉爾迪的乳白色

2. Unità Azienda Ospedaliero-警察大學，意大利摩德納

   Tiziana Cassetti和Mario Sarti

3. 特殊病原菌抗藥性研究(AR-PS)， Malattie疾病研究所，Sanità，羅馬，意大利

   羅伯塔Creti

4. Unità診所微生物學研究中心，緊急微生物學研究中心(CRREM)， Policlinico S. Orsola-Malpighi, Università博洛尼亞，博洛尼亞，意大利

   Caterina Vocale

5. Unità微生物學研究，Azienda ospedaliero - S. Orsola-Malpighi大學，博洛尼亞，意大利

   西蒙Ambretti

6. 意大利摩德納市Azienda Ospedaliero Policlinico大學，摩德納大學和雷焦埃米利亞大學母親、兒童和成人醫學和外科科學係

   法比奧Facchinetti

7. MRC/UVRI和LSHTM烏幹達研究單位，烏幹達恩德培

   Stephen談心

8. 英國倫敦LSHTM臨床研究部

   Stephen談心

9. 聖喬治疫苗研究所，感染和免疫研究所，聖喬治，倫敦大學，倫敦，英國

   保羅·希斯

10. 英國倫敦聖喬治倫敦大學兒科傳染病研究小組

    Kirsty Le Doare

財團

貢獻

AB和TC起草了初稿，審查、修改並批準了提交的最終稿。RC、CV、SA、MS和FF設計數據采集儀器，起草初稿，審核、修改並批準提交的最終稿。KLD、PH和SC構思並設計了這項研究，嚴格審查了手稿，並批準了提交的最終手稿。所有作者都同意提交的最終手稿，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到阿爾貝托·貝拉爾迪的乳白色．

倫理批準並同意參與

Prot N°0011051/20 del 20/04/2020。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

Alberto Berardi教授獲得了英國倫敦聖喬治大學感染和免疫兒科傳染病研究小組研究所的資助。

其餘的作者聲稱他們沒有資金來源。

財務披露:阿爾貝托·貝拉爾迪教授沒有收取費用。

出版商的注意

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