兒童腸外給糖引起的醫源性嚴重高血糖——一個病例係列

背景

含糖靜脈注射液引起的醫源性嚴重高血糖症(ISH)是一種潛在的致命治療失誤。本研究的目的是探討新生兒和兒童ISH > 300 mg/dl (16.7 mmol/l)的病因、情況、病程和並發症。

方法

我們通過電子郵件向德國、奧地利和瑞士的105個新生兒和兒科重症監護病房發送了一份調查，要求回顧性報告ISH病例。

結果

我們收到了11份早產兒對兒童的報告。4例患者(36%)預後不良:2例死亡，2例持續後遺症。觀察到的最高血糖中位數為983 mg/dl (54.6 mmol/l)(範圍594-2240 mg/dl;33.0 ~ 124.3 mmol/l)，到血糖正常的中位時間為7 h(範圍2 ~ 23)。預後較差的患者血糖較高，達到正常血糖的時間較長。分別有73%(機械通氣)和50%(血管加壓治療)的患者需要侵入性治療。胰島素給藥在各組間無差異。預後差的患者昏迷(100% vs. 40%)和癲癇發作(75% vs. 29%)的發生率高於預後好的患者。

結論

ISH是一種嚴重的疾病，發病率和死亡率很高。需要進一步的研究來擴大對這種情況的理解，但重點應該放在預防上。

不同來源的高血糖可導致包括腎衰竭在內的並發症和包括癲癇、昏迷和腦水腫在內的神經係統並發症[1，2，3.，4，5］．一個嚴重的和潛在致命的情況是醫源性嚴重高血糖症(ISH)後的管理含葡萄糖靜脈注射溶液。它的發生是由於人為錯誤的處方，製備和管理含葡萄糖的藥物或腸外營養。

兒童可能特別容易患ISH，因為他們經常接受含葡萄糖的靜脈注射溶液來滿足他們特定年齡的高代謝需求。在成人中，腸外營養引起的醫源性高血糖已在年齡相關差異的背景下進行了研究，但除了兩例病例報告外，沒有關於兒科ISH的係統研究或病例係列[5，6，7］．

同樣以高血糖為特征的疾病是高滲透性高血糖綜合征和酮症酸中毒，兩者都是糖尿病的並發症。危重兒童的應激性高血糖也可能伴隨著極高的葡萄糖濃度> 300 mg/dl [3.，4，8，9，10］．一旦基礎疾病得到治療，應激性高血糖往往會自行解決[4］．目前還沒有關於ISH的病理生理學和最佳治療方法的報道。將糖尿病並發症的治療建議轉移到ISH的管理需要謹慎，因為其病理生理可能有很大差異。

我院發生一例靜脈輸注葡萄糖後高血糖的病例，由於缺乏這方麵的文獻，我們在德國、瑞士和奧地利的兒科重症監護病房開展了一項調查。我們的目的是了解更多關於靜脈注射含糖液體後醫源性高血糖的情況、治療方法和結局。

病人

通過德國新生兒學會和兒科重症監護協會(GNPI)提供的數據庫，確定了德國、奧地利和瑞士的105個兒科重症監護病房。2014年9月通過電子郵件聯係了各單位的醫療主管，並要求他們通過填寫問卷報告近年來的任何ISH病例(沒有具體時間框架)。在最初的電子郵件發送五個月後，我們再次聯係了沒有回複的icu。納入標準為無意中靜脈注射大量葡萄糖後出現高血糖> 300 mg/dl (16.7 mmol/l)。該研究方案得到了杜伊斯堡-埃森大學醫學院倫理委員會(Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität杜伊斯堡-埃森)的批準。由於該研究是回顧性和匿名進行的，因此未獲得知情同意。

數據收集

回顧性回顧患者圖表，並將匿名數據轉移到問卷中。收集的一般數據包括兒童醫院的規模、病房類型、患者的年齡和性別以及潛在疾病。

為了評估ISH發生的情況，報告了日和日間的情況，以及ISH的原因和處方和給藥的輸液類型和速度。描述病程的數據包括最高血糖水平、小時至正常血糖(< 180 mg/dl [10.0 mmol/l])、低血糖(< 60 mg/dl [< 3.3 mmol/l]，新生兒< 45 mg/dl [< 2.5 mmol/l])和進一步的實驗室參數(血清肌酐、鈉、鉀、乳酸、pH、堿過剩、肌鈣蛋白I)。對於實驗室數據，我們要求報告高血糖檢測後24小時內變化最大的值。

為了評估疾病的嚴重程度，收集了機械通氣、血管加壓治療、重症監護病房住院時間和生存率的數據。記錄的管理參數包括胰島素、輸注和透析。並發症和結局評估如下:改變的精神狀態，格拉斯哥昏迷量表的最小值，癲癇發作，腦成像和持續的後遺症(在ISH發作期間首次出現但沒有解決的情況)。最後，我們詢問了事件發生後是否采取了管理含葡萄糖靜脈注射液的措施以及采取了哪些措施。

統計數據

使用Microsoft Excel®Version 16.27進行統計分析。分析了整個隊列的描述性患者數據(中位數和範圍)，並分別計算了預後良好(存活，無後遺症)和預後不良(死亡或持續後遺症)的亞組的參數選擇。

我們收到了105個新生兒/兒科重症監護室中50個(48%)的答案，其中42個(84%)報告從未發生過ISH。其餘8家醫院中，1家報告4名患者，1家報告3名患者，5家醫院各1名患者，共12名患者。報告病例的醫院均來自德國。報告的病例可追溯到13年前。1例患者因缺乏血糖水平、實驗室結果、靜脈注射液類型等不可避免的數據而被排除分析。

報告的事件發生在2001年至2015年之間。2例(18%)為早產兒(糾正胎齡24周和33周)，1例(9%)為新生兒，4例(36%)為嬰兒，5例(45%)為兒童。5例(45%)為男性，6例(55%)為女性。個別病人的特征詳情見表1．2名患者(18%)死亡，2名患者(18%)出現後遺症，形成由4名患者(36%)組成的不良結局組。7例患者(64%)無後遺症報告。我們認為這些患者預後良好。

結果不良組的患者比結果良好組的患者更年輕2)．表中提供了兩個結果組(差與好)的比較2)．

ISH的情況

8名(73%)兒童在重症監護病房(ICU)接受治療，3名(27%)患者在外圍病房接受治療。在工作日晚班檢出ISH 3次(27%)，白天檢出ISH 3次(27%)，周末夜班檢出ISH 4次(36%)。1例未報告發生時間。在10例(91%)病例中，靜脈注射溶液中葡萄糖濃度為20%或更高。在一個病例中(9%)，靜脈注射溶液中含有12.5%的葡萄糖。8例(73%)的原因是給藥錯誤，1例(9%)的原因是靜脈注射溶液不正確混合，1例(9%)的原因是處方錯誤，還有1例原因未報告。

病程及化驗結果

最高血糖水平中位數為983 mg/dl (54.6 mmol/l)(範圍539-2240 mg/dl;29.9 - -124.3更易/ l)。7小時後血糖正常(< 180 mg/dl [10.0 mmol/l])(範圍2-23;n= 9)。中位數(範圍58-240 mg/dl/h;3.2 - -13.3更易與l / h)。9例患者中有1例出現低血糖(24 mg/dl [1.3 mmol/l])。該患者未接受胰島素治療。鈉水平中位數為141 mmol/l (118-163 mmol/l，n= 8)。報告的肌酐水平中位數為0.84 mg/dl(範圍為0.22-1.90 mg/dl，n= 6)。鉀含量為4.6 mmol/l，範圍為2.5 ~ 6.3 mmol/l (n = 9)。最低pH值中位數為7.05，範圍為6.74至7.38 (n = 8)，堿過量中位數為−9.3 mmol/l(範圍為−20.4至−4.0 mmol/l, n = 8)。乳酸中位數為13.3 mmol/l(範圍2.8-22.3 mmol/l, n = 6)。

疾病嚴重程度

6例患者(55%)在發現ISH後需要插管和機械通氣，另有2例患者(18%)在發現ISH時已經進行了通氣。共有8例患者(73%)在ISH期間進行了機械通氣。5例患者在檢測到高血糖後開始血管加壓治療(50%，n= 10)。中位ICU住院時間為6天(範圍2-90天，n= 9)。2例患者(18%)死亡。

治療措施

10例患者中有7例(70%)開始胰島素治療。在8例患者中記錄了ISH檢測後靜脈注射溶液的類型，其中5例(63%)分別接受含葡萄糖溶液和3例(38%)無葡萄糖溶液。2例患者(18%)開始透析，其中1例(9%)未顯示腎功能恢複。

並發症和結果

9例患者中有5例(56%)報告昏迷，1例(11%)在檢測到ISH時服用了鎮靜劑。格拉斯哥昏迷量表僅報道了兩例患者，抑製了進一步分析。5例患者(45%)出現癲癇發作。報告的10例患者中有7例(70%)進行了頭顱成像。3例無呼吸道或神經係統症狀的患者未接受任何影像學檢查。在報告的10例患者中，有2例(20%)未被腦超聲檢測到異常。5例患者(50%)進行了腦計算機斷層掃描。2例(20%)出現全身性腦水腫，腦室內出血、額部濕腫、腦出血各1例。死亡兒童1例腦出血，1例全身性腦水腫。死亡原因未報告。

2例患者報告有後遺症(18%)。1例患者出現腦癱和發育遲緩。一名患者發展為終末期腎病，需要持續透析。

采取的行動

在調查中，有6個案例(55%)回答了事件發生後采取的措施。在兩起事件中，沒有采取任何行動。在一個案例中，醫生寫了一份協議，並通知了父母。在另一個案例中，注射泵的編程發生了變化，在一個案例中，向關鍵事件報告係統進行了報告，並建立了雙重檢查。在不正確混合營養的情況下，醫院藥房在製造腸外營養時實施了兩人規則。

醫源性嚴重高血糖是一種罕見的和潛在的致命事件，對治療和結局知之甚少。在此，我們報告了一項國際回顧性調查中兒科患者的首個病例係列，顯示ISH可導致嚴重疾病。我們的隊列出現了高死亡率和高發病率，包括長期後遺症，可能是由基礎疾病和ISH引起的並發症引起的。此外，大量患者需要有創治療，包括機械通氣和血管加壓支持。大多數患者表現為代謝性酸中毒和電解質失衡，並伴有昏迷和癲癇等神經係統症狀。

一項調查兒童應激性高血糖患者> 300 mg/dl (16.7 mmol/l)的研究報告了血糖水平與死亡率之間的顯著相關性[4］．疾病嚴重程度、代謝紊亂和死亡率與我們的病例係列相似[4］．應激性高血糖在約65%的病例中部分是醫源性的，並通過治療原發疾病而無需注射胰島素而迅速得到解決[4］．在醫源性高血糖患者中，胰島素的產生和敏感性得以保留。因此，一旦停止使用葡萄糖，就有可能放棄胰島素治療，等待葡萄糖水平自發下降。然而，密切監測血糖水平是必要的。在我們的小病例係列中，預後不良的患者達到血糖正常的時間比預後良好的患者要長。血糖降低超過100 mg/dl/h [5.6 mmol/l/h]被認為是糖尿病酮症酸中毒中由於細胞內和細胞外基質之間的液體轉移而導致腦水腫的危險因素[1，2，11］．由於這發生在兩個結果組中，單是血糖的快速正常化並不能解釋結果的差異，但可能受到高血糖持續時間以及伴隨的代謝和電解質失衡的影響。

與糖尿病酮症酸中毒和高滲性高血糖狀態相反，ISH發生時患者一般不會脫水。由於隊列中ISH最常見的原因是不正確的安裝，因此輸注速率過高，患者可能會出現液體過載，並可能根據輸注類型出現額外的代謝或電解質失衡。這與我們發現的許多患者患有代謝性酸中毒和電解質紊亂是一致的。

神經係統並發症頻繁發生:與預後良好的患者相比，預後不良的患者更常出現昏迷和癲癇發作。目前的數據不能區分並發症是疾病嚴重程度的原因還是結果，但神經係統症狀和並發症的頻繁發現指出了ISH患者密切神經係統監測的重要性。

然而，預防甚至比管理和監測ISH更為重要。在這個隊列中，大多數事件發生在重症監護室，靜脈注射溶液中含有高濃度的葡萄糖。另一方麵，所有在外圍病房經曆ISH的患者預後較差，血糖水平非常高。在icu更好的監測可能會導致早期發現和治療高血糖。所有病例均發生在晚班、夜班或周末。這一發現可能與工作人員/患者比例較低有關，這在德國醫院中是典型的輪班。恒定的人員/患者比例有助於防止對給藥率的錯誤計算和錯誤規劃。防止葡萄糖溶液不正確混合的有效策略是兩人規則，這意味著對重要的醫療程序進行強製性的反複檢查。事實上，由於這裏報告的事件，相應的醫院已經實施了這一規定。二人規則也可以應用於確認正確的靜脈輸液給藥率。 Other prevention strategies highlighted in current literature include the implementation of CIRS (critical incident reporting system) and the use of computerized physician order systems and electronic health records [12，13，14，15］．在一些情況下，規定的注射速率包含小數位，當輸液泵編程錯誤時，很容易導致注射速率增加十倍。為了防止這種情況，我們的兒童醫院不再允許對靜脈注射泵和標準靜脈注射液進行小數點後的編程(新生兒病房除外)。隻要有可能，使用現成的溶液有助於減少錯誤混合的風險。此外，避免使用高濃度葡萄糖可以預防或至少減輕給藥錯誤的影響。對於需要限製容量的兒童，應選擇盡可能低的葡萄糖濃度。在任何情況下，醫生和護士在給予比特定年齡標準溶液含有更多葡萄糖的靜脈注射溶液時都需要特別注意。

在13年的研究期間，在50家醫院治療的病例總數中，較低的病例數以及年齡和基礎疾病方麵的異質性隊列是本研究的主要局限性。治療失誤仍然是一個敏感的主題在衛生保健和可能不是所有的病例報告。我們不能完全排除基於混合、采樣路徑或幹擾物質的混淆，如先前報道的[16］．此外，監測血糖水平的頻率在機構之間沒有標準化。然而，侵入性治療的高發生率和不良結局突出了對ISH發病率、情況、最佳管理和並發症的有效數據的需求。為了更多地了解這種情況，前瞻性的多中心方法是不可避免的。

綜上所述，這是小兒靜脈給糖引起ISH的首個病例係列。從這項研究中無法得出發病率和死亡率的總體危險因素，但結果表明ISH是一種嚴重的疾病，發病率和死亡率都很高，經常需要采取侵入性治療措施。需要前瞻性研究來製定治療策略，以及預防措施。

所生成的數據集可根據合理要求從相應作者處獲得。

背景:

重大事件報告係統

加護病房:

重症監護室

伊什:

醫源性嚴重高血糖

注射。

靜脈注射

感謝Annabel Mächler的語言編輯。

該研究得到了杜伊斯堡-埃森大學醫學院IFORES項目和埃森大學醫院基金會Universitätsmedizin的資助。由Projekt DEAL啟動和組織的開放獲取資金。

作者及隸屬關係

1. 德國埃森大學醫院，新生兒科、兒科重症監護和兒科神經內科，胡夫蘭德街55號，45147

   諾拉·布倫斯，托比亞斯·拉斯奇，厄休拉Felderhoff-Müser &克裏斯蒂安·多納-施維克

2. 德國漢堡，Bleickenallee 38號，22763，漢堡-阿爾托納兒童醫院急診科

   Anja groe ße Lordemann

3. 海德堡大學醫院兒童和青少年醫學中心，德國海德堡Im Neuenheimer Feld 672, 69120

   Jochen Meyburg

4. 新生兒科，慕尼黑診所harlaling和Schwabing校區，Sanatoriumsplatz 2,81545，慕尼黑，德國

   馬庫斯•克魯格

5. 德國阿沙芬堡Klinikum Aschaffenburg新生兒和兒科重症監護室，Am Hasenkopf, 63739

   基督教Wieg

6. 兒科急診和重症監護醫學部，Charité大學醫學中心，奧古斯滕堡廣場1,13353，德國柏林

   亞曆山大Gratopp

7. 德國科隆，阿姆斯特丹59街，50735，兒童醫院，新生兒科和兒科重症監護室

   Marc Hoppenz

8. 多特蒙德Klinikum兒科，Beurhausstr. 40,44137，多特蒙德，德國

   Heitmann Friedhelm

9. 德國科布倫茨市科布倫澤街115-155號56073兒科醫院

   托馬斯•霍普

10. 薩爾大學醫院兒科和新生兒重症監護室，科伯格街100號，66421，洪堡，德國

    岡瑟Loffler

貢獻

AGL和CDS設計了這項研究並進行了調查。NB為通訊作者，進行計算，撰寫第一版稿件，設計圖形。JM、MK、CW、AG、MH、FH、TH、GL報告病例。UFM, CDS, AGL, TR JM, MK, CW, AG, MH, FH, TH, GL幫助準備手稿。作者閱讀並批準最終的手稿。

作者的信息

不適用。

相應的作者

對應到諾拉·布魯斯．

倫理批準並同意參與

該研究方案得到了杜伊斯堡-埃森大學醫學院倫理委員會(Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität杜伊斯堡-埃森)的批準。根據德國法律，由於該研究是回顧性和匿名進行的，因此不需要參與者的同意。

發表同意書

根據德國法律，由於該研究是回顧性和匿名進行的，因此不需要發表同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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