早產兒PDA閉塞時靜脈注射大劑量對乙酰氨基酚是否影響肝功能?

目標

本研究的目的是收集一致的數據，關於靜脈注射對乙酰氨基酚治療早產兒PDA的有效性和安全性，並評價其肝毒性。

方法

這是一項觀察性縱向前瞻性研究，研究對象是2016年1月至2019年12月在Hafez和Zeinabiyeh醫院接受大劑量對乙酰氨基酚治療的46名PDA早產兒，並通過超聲心動圖和血清肝酶對其進行評估。

結果

46名患有PDA的早產兒靜脈給予對乙酰氨基酚治療。PDA的閉合率為82.6。治療後AST、ALT、白蛋白、總膽紅素和直接膽紅素無明顯差異(p < 0.05)。P值> 0.05)，未觀察到與靜脈注射對乙酰氨基酚相關的不良副作用。

結論

大劑量的對乙酰氨基酚雖然沒有肝毒性副作用，但並不比標準劑量的對乙酰氨基酚更有效。

早產兒常見的並發症是動脈導管未閉(PDA)。PDA是一種先天性心髒缺陷，它將主動脈連接到肺動脈。PDA通暢是胎兒循環的必要條件。健康足月新生兒在出生後24-72小時內因動脈氧壓升高而發生自發性動脈導管閉合。

30 ~ 37周胎齡的早產兒PDA發生率為10%，25 ~ 28周分娩的早產兒PDA發生率為80%，24周之前出生的早產兒PDA發生率為90%，一周後分別下降到2%、65%和87% [3.，4］．

PDA幹預存在爭議，指導治療的證據有限。產前PDA的閉合有3種策略:預防管理、臨床發現無症狀PDA的治療和PDA為有症狀新生兒時的治療。導管閉合的處理包括保守治療(即限製液體、利尿劑等和等待自發閉合)、藥物管理和手術結紮[1，4，5，6］．

FDA批準靜脈注射吲哚美辛和布洛芬(環氧合酶抑製劑)作為PDA治療的首選藥物。這些藥物降低前列腺素水平，促進動脈導管肌壁收縮，導致解剖性導管關閉纖維化。預先提名的非甾體抗炎藥成功關閉PDA [7］．

非甾體抗炎藥的不良反應包括腎功能損害、胃腸道出血、壞死性小腸結腸炎、腸穿孔、血小板減少、肺動脈高壓和高膽紅素血症等[1，3.］．

近年來，越來越多的人使用對乙酰氨基酚治療PDA，因為該藥物與非甾體抗炎藥(NSAIDs)療效相同，副作用更少，因為對乙酰氨基酚是前列腺素合成抑製劑，其作用於前列腺素H合成酶(POX)的過氧化物酶位點，與COX抑製劑不同[1，3.］．

對於有消炎美辛、布洛芬或非甾體抗炎藥禁忌症的新生兒，建議在手術結紮前選擇使用對乙酰氨基酚，但PDA關閉失敗[3.］．

通過評估以下結果來評估藥物治療的優缺點:PDA關閉失敗(根據臨床評價或超聲心動圖標準)作為主要結果;需要手術結紮PDA，死亡，並選擇任何不良醫療事件作為次要結果。，不一定與治療有因果關係[5］．

前瞻性試驗可能支持對乙酰氨基酚作為封堵新生兒PDA的進一步或甚至一線選擇的有效性和安全性的更多看法[8］．

靜脈使用對乙酰氨基酚後發生了一些肝副作用，這可能決定了肝酶的短暫升高或更嚴重的急性肝毒性[9，10］．

對乙酰氨基酚本身不直接引起新生兒肝毒性，但可由肝細胞色素P450 (CYP)作為代謝物產生依賴的混合功能氧化酶產生的n -乙酰-對苯醌胺(NAPQI)引起。NAPQI的形成、硫酸鹽的消除和葡萄糖醛酸苷的產生速率在早產兒中的作用尚不明確[11，12］．

臨床證據表明，對乙酰氨基酚存在一個較大的治療血清濃度範圍，證明對新生兒有低或無肝毒性[3.，7，13，14］．

在本研究中，我們使用高劑量對乙酰氨基酚用於臨床顯著PDA的嬰兒，以確定高劑量靜脈注射對乙酰氨基酚的療效和肝副作用。

這是一項觀察性縱向前瞻性研究。

研究對象為2016年1月至2019年12月經當地倫理委員會批準在我院(Hafez和Zeinabiyeh)醫院出生的46名具有血流動力學意義的動脈導管未成(HsPDA)早產兒(胎齡< 37周，平均出生體重1099.3 g)。所有患者均以早產兒印象入院NICU。

排除標準

患有複雜先天性心髒病的早產兒，PDA對他們來說是救命的，在治療前使用布洛芬或吲哚美辛的病例，如果父母不接受參加這項研究。

治療資格標準和給藥方案

胎齡< 37周的嬰兒在出生後的第一周內有明顯的PDA臨床體征，經兒科心髒病專家診斷後，在獲得父母的書麵同意後納入研究。

超聲心動圖診斷PDA由兒科心髒病專家完成。如果患者在3天或更晚的時間內出現至少其中一種症狀，我們認為PDA是血流動力學意義重大的表現:呼吸或心血管損害(依賴有創通氣或CPAP，無RDS或拔管失敗)，大分流(LA/AO比> 1.5或有LA和左室擴張征象)，1周後PDA大於2.5 mm，出生3天後腹主動脈舒張期逆轉流(無主動脈瓣不全)，收縮期與舒張期差異大於40 mmHg。

大劑量靜脈給藥對乙酰氨基酚20 mg/kg，每6 h給藥4 d，治療結束時進行超聲心動圖評價。本中心對乙酰氨基酚的常規劑量為每劑10 mg/kg，大多數文獻表明對乙酰氨基酚的最大劑量為15 mg/kg/劑量q6h。

超聲心動圖將治療成功定義為導管完全閉合。治療前後測定肝酶(穀丙轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、白蛋白、總膽紅素和直接膽紅素)水平以評價肝毒性。

數據分析采用SPSS 19和p數值< 0.05為顯著。

46名早產兒被納入本研究(2016年1月至2019年12月)。中位胎齡為30.1周(最小-最大:25.5-36)，中位出生體重為1099.3 g(800-3300)(28%低於1000 g, 59%在1000 - 2000 g之間)，在我們機構出生的PDA陽性，參加本研究的一線靜脈注射對乙酰氨基酚治療(劑量為20mg /kg，每6 h，持續4 d)。開始靜脈注射對乙酰氨基酚治療前PDA超聲心動圖參數見表1在本研究中23例(54%)患者插管，10例患者使用CPAP。對呼吸機或CPAP的依賴是PDA治療最常見的指征。僅有6例患者出現心力衰竭，包括臨床表現(毛細血管充盈不良、呼吸窘迫或疾速節律)或超聲心動圖特征射血分數低於50%伴左室擴張)。所有病例的平均射血分數為61.2±7.6。超聲心動圖中最常見的是三尖瓣反流(88%)。23.9%的患者出現二尖瓣反流，其中2例患者出現中度二尖瓣反流(最可能與出生時缺氧有關)。LA/AO比值大於1.5者27例。

在46名嬰兒中有8名患者的PDA治療失敗，1名患者因敗血症而在治療過程中失效。過期新生兒無肝功能衰竭征象(肝腫大，肝功能試驗升高或白蛋白水平降低)。46例PDA患者的超聲心動圖治療心髒超聲結果成功關閉PDA的38例(82.6%)。

用於評估治療安全性的所有嬰兒治療前和治療後的肝酶和膽紅素水平彙總在表中2．

治療後AST、ALT、白蛋白、總膽紅素和直接膽紅素無明顯差異(p < 0.05)。P值> 0.05)。所有患者治療前後的肝酶和膽紅素水平均正常，未觀察到與靜脈注射對乙酰氨基酚相關的不良副作用。治療期間及治療後46例患兒肝髒大小及臨床檢查均正常。大劑量對乙酰氨基酚治療期間及治療後均未見黃疸、鞏膜偏黃、肝腫大等肝毒性體征和症狀。出血傾向、胃腸道出血和少尿未檢出。39例患者經對乙酰氨基酚一期治療後治愈，臨床症狀和體征均有改善。在接受機械通氣的早產兒中，PDA閉合改善了動態順應性，增加了潮氣量，在我們的PDA閉合患者中，與PDA閉合失敗的患者相比，呼吸機設置明顯減少。對乙酰氨基酚和布洛芬聯合第二療程治療後，7例嬰兒PDA關閉失敗。

最近的結果報告使用對乙酰氨基酚治療PDA是非常有前途的，但充分的動力。本研究的目的是收集關於高劑量靜脈注射對乙酰氨基酚治療早產兒PDA的療效和安全性的一致數據。環氧合酶(COX)抑製劑，如吲哚美辛和布洛芬，被用於關閉PDA。對乙酰氨基酚是一種通過抑製前列腺素合成酶活性來關閉導管的替代治療方法。雖然其在PDA關閉方麵的療效已獲批準[7］．對乙酰氨基酚似乎能抑製前列腺素合成酶的過氧化物酶段，不像非甾體抗炎藥能抑製這種酶的環氧合酶途徑。非甾體抗炎藥與顯著的不良反應相關，包括外周血管收縮、胃腸道出血和穿孔、腎功能衰竭、少尿、血小板聚集受損或抑製肝髒膽紅素葡糖苷化和高膽紅素血症。這些不良反應強調了對乙酰氨基酚替代治療PDA的可能好處[8］．

我們使用對乙酰氨基酚作為一線治療46例PDA患者成功，無明顯並發症。我們的研究表明，對乙酰氨基酚能有效促進早產兒PDA導管閉合，閉合率為82.6%，與其他研究中的其他治療方案相當。El mashad et al. 2017顯示100例新生兒對乙酰氨基酚治療的閉合率(80%)與布洛芬治療(77%)和吲哚美辛治療(81%)的閉合率或多或少相似[7］．Hammerman等報道，他們在五個病例中使用了對乙酰氨基酚，因為不同的禁忌症和對治療無反應。在所有病例中，導管都是關閉的，對乙酰氨基酚治療有積極反應[15］．Oncel等人報道了8例對布洛芬無反應或布洛芬禁忌症患者接受對乙酰氨基酚後PDA成功閉合的病例[16］．

另外一些研究者報告了更高的PDA閉合率(> 95%)。在Dash等人的研究中，腸內對乙酰氨基酚的PDA閉合率為100%，未檢測到肝毒性。這一令人驚訝的對乙酰氨基酚療效的高結果與其他研究的結果不同，但必須考慮到，該RCT評估的患者平均GA為31.6周，高於其他試驗中的新生兒。對藥物治療反應較佳[17由於在早產兒的PDA壁中前列腺素受體表達較高，PDA對環氧合酶抑製反應較弱。H¨arkin等人證實，撲熱息痛組PDA的閉合率(95%)比安慰劑組快。作者使用了不同的藥物劑量，在出生後24小時給藥20 mg/kg的對乙酰氨基酚，然後每6小時給藥7,5 mg/kg，持續4天，治療患者的導管在出生後177小時關閉，而對照組的導管在出生後338小時關閉。然而，GA影響導管閉合;事實上，在極度早產兒(< 27周GA)中，對乙酰氨基酚沒有顯示出顯著的效果;其中4例(50%)需要進行PDA結紮[18］．Le et al. [1]同意對乙酰氨基酚似乎是PDA治療的一個很好的選擇，在布洛芬禁忌症的情況下，結紮前應該考慮對乙酰氨基酚。作者還建議進行其他試驗，因為2013年發表的兩項研究發現，小群體患者靜脈注射對乙酰氨基酚的成功率很低(n= 29,n= 3 roof thoot et al. [19對乙酰氨基酚靜脈治療後PDA閉合的結果令人失望，成功率低，僅為17%。這可能是由於在他們的研究中對乙酰氨基酚開始服用較晚(中位數為14天)。但El Kuffash等人[20.]評估了在出生後第2周後使用靜脈注射對乙酰氨基酚的晚期治療，這種治療對PDA的閉合有效，避免了PDA結紮。

在本研究中，我們嚐試使用更高劑量的對乙酰氨基酚，盡管與低劑量的類似研究相比，我們沒有發現與該劑量相關的進一步並發症，但並沒有導致更高的發生率或PDA關閉。這一結果與Jacqz-Aigrain等人的結論一致。[14他們報告說，新生兒受到對乙酰氨基酚肝毒性作用的影響往往比大一點的兒童要小。Hammerman等人報道，對乙酰氨基酚比非甾體抗炎藥(如吲哚美辛和布洛芬)具有重要的治療優勢，因為對乙酰氨基酚沒有外周血管收縮作用，所以可以給有臨床非甾體抗炎藥禁忌症的嬰兒使用[5];但高劑量的對乙酰氨基酚似乎不能促進這種安全效益，達到這種效果的最佳劑量是每公斤體重10到15毫克。

在我們的研究中沒有發現出血傾向和胃腸道並發症。胃腸道出血從未出現過這與其他研究者的結果一致。Evans描述了在給予撲熱息痛而不是布洛芬後消化道出血和高膽紅素血症方麵更安全的情況[21和Terrin等人。[22與我們的結果相反。達什等人。[17在他們的研究中，腸道出血率高可能與他們研究中使用的對乙酰氨基酚的高滲透性有關。

本研究的局限性

由於成本高昂，需要在特定時間多次采樣以達到對乙酰氨基酚的可靠血液水平，我們沒有對患者進行對乙酰氨基酚血液水平測量。本研究的重點是對乙酰氨基酚的短期肝毒性作用，但值得一提的是，對乙酰氨基酚對神經認知和生育的影響需要長期隨訪，超出了本文的範圍，但應進行長期研究評估。此外，肝毒性的範圍可以通過一些不太熟悉的睾丸來評估，如酰基肉堿，由於需要對早產兒進行更多的采樣，本研究沒有使用這些睾丸。

PDA管理研究的目標是實施個體化治療，針對每個患者的特點選擇最有效的、個性化的、副作用最小的治療方法。與其他研究結果相比，對乙酰氨基酚與吲哚美辛和布洛芬在閉合早產新生兒PDA方麵效果相同，且副作用較小。但高於10 ~ 15mg /kg/劑的劑量並沒有導致更高的PDA關閉率，不推薦使用20 mg/kg/劑的安全副作用，而且根據本研究的肝功能測試，在肝功能情況下是安全的。

我們聲明，在當前研究中使用和/或分析的數據可根據合理要求從通訊作者處獲得。數據共享適用於本文，數據集是在當前研究過程中生成和分析的，允許數據共享。

PDA:

動脈導管未閉

融通:

肝功能檢查

拉:

左心房

LV:

左心室

注射:

靜脈注射

COX抑製劑:

環氧酶抑製劑

我們要感謝M.Rezayi醫生和H.Arabi醫生的支持和建議。我們感謝sobhani小姐在數據收集方麵的有益合作。作者要感謝伊朗設拉子市設拉子醫科大學、Nemazee醫院臨床研究發展中心和研究谘詢中心的H.Argasi先生對編輯本文的寶貴幫助。

本文由設拉子醫科大學資助。所有的超聲心動圖評價都在這所大學進行。資助方對研究設計、分析或結果解釋沒有影響。

作者和聯係

1. 伊朗設拉子醫科大學新生兒研究中心

   Reza Bahrami, Nima Mehdizadegan, Hamid Mohammadi, Hamid Amoozgar & Mohammadreza Edraki

2. 伊朗設拉子醫科大學Nemazee醫院小兒心髒病科兒科，設拉子7193711351

   Reza Bahrami, Nima Mehdizadegan, Hamid Mohammadi, Hamid Amoozgar & Mohammadreza Edraki

3. 伊朗設拉子醫科大學醫學院

   Aida Ezzatabadi

貢獻

GhA:設計分析和稿件準備。FA:樣品收集和數據準備，稿件準備。HM:設計，分析，統計和稿件準備。M.R.E:數據收集和起草，分析。AAA:患者轉診，數據收集和起草。NM:批判性修改和稿件準備。HA:起草。m:重要的修訂。KK:樣品收集和數據準備。FP:批判性修訂，患者轉診。 AN: critical revision, patient referring. BG: patient referring, data collection and Drafting. All authors read and approved the final manuscript.

相應的作者

對應到尼瑪Mehdizadegan．

倫理批準和同意參與

在這項研究中進行的所有程序都符合“設拉子醫科大學研究倫理委員會”的倫理標準，並符合1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或類似的倫理標準。本研究提交給“設拉子醫科大學研究倫理委員會”並獲得批準，倫理代碼為ir . sum . med . rec .1395.68。

研究向患者或監護人進行解釋，並由患者或監護人簽署知情同意書。

同意出版

本稿件不包含任何個人資料，以征得同意為準。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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