2019新型冠狀病毒病新生兒聚集性病例:臨床管理和考慮

背景

最近，妊娠期間的2019冠狀病毒病(COVID-19)及其母嬰傳播風險是主要的臨床和公共衛生問題之一。關於圍產期管理和產後護理的辯論仍在繼續，主要是質疑是否可以選擇在出生後共同管理母親和兒童以及母乳喂養的安全性。根據現有報告，新生兒COVID-19似乎具有水平傳播，與較年長的年齡組相比，似乎無症狀或無症狀。本研究的目的是描述一個新生兒COVID-19聚集性病例，並參考目前產後護理和圍產期管理的證據，討論我們的經驗。

方法

這是一個回顧性觀察病例係列，涉及5對母子，他們於2020年3月在意大利一家一級醫院的分娩科就診。連續變量的描述性統計包括觀察數、平均值和最小值和最大值的範圍。

結果

5名婦女和4名新生兒對嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)檢測呈陽性。在一個案例中，母子二人組被分離，新生兒在連續兩次測試中仍呈陰性。2例陽性新生兒出現症狀，主要累及胃腸道。血液檢查無顯著性，隻有一名患者出現了輕微的中性粒細胞減少症。無並發症發生。

結論

我們同意，應根據個人情況決定是否將陽性/疑似母親與其子女分開，同時考慮到父母的意願、臨床情況、醫院後勤和當地的流行病學情況。與文獻一致，在我們的研究中，受影響的新生兒為無症狀或無症狀。盡管有這些令人欣慰的發現，但在新生兒人群中仍有少數病例出現嚴重症狀。因此，我們同意鼓勵臨床醫生對疑似或確診感染的新生兒進行監測。

2019年11月，中國報告了首例嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)感染病例[1］．自那時起，2019年新型冠狀病毒病(COVID-19)迅速發展為全球大流行。由於其快速傳播速度，截至2020年11月8日，全球已報告49,727,316例COVID-19確診病例，其中1,248,373例死亡[2］．意大利是第一批受大流行影響的國家之一，確診病例558 636例，死亡人數41,394例[3.］．

懷孕期間的COVID-19以及產前、產中和產後母嬰傳播的風險是主要的臨床和公共衛生問題之一[4，5，6，7］．關於圍產期管理和產後護理的辯論仍在進行中，主要是質疑產後母嬰聯合管理的選擇和母乳喂養的安全性[8，9，10，11，12，13，14］．根據現有文獻，新生兒COVID-19似乎具有水平傳播，與較年長的年齡組相比，似乎無症狀或無症狀，這與2002-2003年SARS-CoV-1流行類似[15，16，17，18，19，20.］．

在這項工作中，我們描述了一群新生兒新型冠狀病毒感染。我們進一步討論了我們在臨床和管理方麵的經驗，參考目前可用的證據。

這是一個回顧性觀察的病例係列的五個母親和孩子對。獲得了每位患者的知情同意，該方案符合1975年《赫爾辛基宣言》的倫理準則，這反映在該機構人類研究委員會的事先批準中。

對患者的臨床記錄進行數據回顧，包括人口統計學信息、接觸史、產前史、臨床症狀、常規實驗室檢查和病毒學。

全血細胞計數和化學檢測由我們的內部臨床生物化學實驗室對常規臨床抽血采集的樣本進行。的小孩Gesu病毒學實驗室負責鼻咽拭子、直腸拭子和母乳中SARS-CoV-2的檢測，采用既定方法，采用實時聚合酶鏈反應(RT-PCR)方法[21］．

連續變量的描述性統計包括觀察數、平均值和最小最大值的範圍、中位數和四分位差(IQR)。

集群描述

2020年3月初，羅馬省一家一級醫院分娩科的一名產婦在鼻咽拭子上被確診為SARS-CoV-2陽性。由於與感染者(她的伴侶)密切接觸，她在入院時接受了檢測。第2天，她通過剖腹產生下了一個健康的男嬰，沒有並發症。在保健提供者和母親本人同意的情況下，對母親和兒童都采取了預防措施，根據目前的建議，母親本人事先已被告知產婦和圍產期護理的可能選擇。出生後，新生兒立即接受兒科小組的檢查，被裝在一個封閉的嬰兒床中運輸，並被隔離在醫院托兒所的專用區域。24 h後采集口咽拭子標本，檢測結果為SARS-CoV-2陰性。24小時後，嬰兒的鼻咽拭子證實為陰性，因此暫停了在醫院托兒所的預防性隔離，盡管與母親的分離仍在繼續。定期向嬰兒提供泌乳，並遵循謹慎的預防措施，如戴口罩和在抽奶前清潔母親的乳房和手。新生兒在醫院托兒所的整個住院期間都很健康。由於他的父母在出院時都呈新冠病毒陽性，根據當地衛生部門的指示，他在出生7天後出院，交由祖父母照顧。 Expressed maternal breast milk after appropriate hygiene was offered to the neonate by the healthy grandparents.

10天後，羅馬省同一家一級醫院的一名護士檢測出SARS-CoV-2陽性。在她的檢查結果出來之前的兩周內，她與多達27名新生兒及其母親有過接觸，並幫助過3月初感染的產婦。隨後，當地衛生當局召回了受感染的新生兒和母親，並對其進行了病毒檢測。共獲得54例鼻咽拭子(27例新生兒，27例母親)。其中，4名新生兒和他們的母親檢測呈陽性，並被收住在新冠肺炎中心小孩Gesu帕利多羅兒童研究醫院(羅馬)進行監測和護理。

母性的特征

在羅馬省同一家一級醫院分娩科就診的5名婦女在不同時間被檢測出SARS-CoV-2陽性。平均產婦年齡為29.8歲(24-36歲)。在妊娠期間無共病和並發症被描述。吸煙曾被報道為產婦的一個危險因素。兩名婦女通過陰道分娩分娩;3例計劃進行擇期剖腹產。肩膀難產發生了一次，而其他分娩是平安無事的。

3名女性報告症狀:1例低燒，2例嗅覺喪失，1例痛覺障礙，1例肌肉骨骼疼痛。在分娩後第1、5和19天出現症狀。未發現明顯的實驗室檢測異常。婦女沒有接受任何抗病毒和免疫調節治療。

五分之四的母親直接用母乳喂養嬰兒，沒有采取任何預防措施，不知道他們的接觸史。其中，2名母親在確診COVID-19後，根據個人選擇停止母乳喂養，並為嬰兒提供配方奶。在新冠病毒中心小孩Gesu帕利多羅兒童研究醫院(羅馬)對仍在母乳喂養的母親進行了RT-PCR檢測，以檢測母乳中SARS-CoV-2。兩種表達的牛奶樣本從媽媽2而且母親4對SARS-CoV-2的檢測呈陰性1）.

新生兒的特點

對陽性母親所生的5名新生兒進行了檢測。4例新生兒(2女2男)SARS-CoV-2陽性。其中3例足月出生，1例晚期早產。所有4名陽性新生兒都被安置在母親的房間內並進行母乳喂養。

其中2例分娩和圍產期史均無異常。新生兒2曾並發肩難產，導致圍產期抑鬱。患者通過正壓通氣給予氧氣支持，在第一次複蘇後30 s內恢複。在分娩後立即注意到臂叢神經損傷，並處理專科護理。x光檢查排除了鎖骨骨折的可能。在寫這篇文章的時候，嬰兒3個月大，通過物理治療已經部分恢複，並在我們的康複中心進行定期隨訪。新生兒3出生時羊水被糞糞汙染，但她出生時精力充沛，整個住院期間都很健康。

2例陽性新生兒出現可能與SARS-CoV-2相關的症狀。新生兒4從出生第5天開始出現頻繁的反流和隨後的腹瀉。當她入住COVID-19中心時，開始對輕度脫水進行支持性液體治療。7 d後腹瀉完全緩解，但因胎兒生長不良留院觀察，原因為母體泌乳不足。對糞便樣本進行的微生物學和病毒學檢查沒有發現任何可能的病原。新生兒5出生24小時內出現易怒和進食困難;他的血液測試顯示白細胞計數升高炎症標誌物水平升高抗生素(氨苄西林150mg /kg/die, q8h，慶大黴素5mg /kg/die, q24h)及時開始使用，共維持6天，臨床療效明顯，血檢完全恢複正常。所有的培養結果都是陰性的。新生兒被轉移到醫院新冠肺炎中心小孩Gesu帕利多羅兒童研究醫院(羅馬)的第8天。

3例患者的常規實驗室檢查結果無明顯差異;新生兒2住院期間出現輕度中性粒細胞減少症(至少800個細胞/mmc)， 7天後自行緩解(見表2）.

在新冠病毒中心小孩Gesu在Palidoro(羅馬)兒童研究醫院，入院時和每48-72小時對鼻咽和直腸拭子進行SARS-CoV-2 RT-PCR，直到連續兩次結果為陰性。

從第一次陽性結果到鼻咽拭子陰性的平均時間為6.75天(範圍2-16天);中位數為4.5 (IQR為3.5;7.75)。與其他患者相比，新生兒2鼻咽拭子和直腸拭子上SARS-CoV-2 RNA檢測時間均延長。新生兒3 - 5直腸拭子的結果一直是陰性的。

平均和中位住院時間分別為12.5天(範圍5 - 21)和12天(IQR 5;19.5);所有新生兒在良好的臨床條件下出院回家2）.

從出院開始一個月，定期進行電話隨訪，以監測恢複期，並最終在早期階段確定潛在的複發或疾病的第二階段。父母總是報告說，他們的孩子發育充分，身體健康。向孩子的母親提供心理支持新生兒2他經曆了抑鬱和焦慮的症狀。

疑似或確診SARS-CoV-2感染的母親所生嬰兒的圍產期管理和產後護理以及新生兒、嬰兒和兒童中COVID-19的臨床特征是高度相關的主題。根據現有文獻，新生兒和兒童病例主要為家庭聚集性病例;其中多數與成人有流行病學聯係，但臨床表現較輕，預後良好[22］．

自SARS-CoV-2爆發以來，科學家一直在試圖解釋為什麼兒童比成人更不可能出現嚴重症狀和感染並發症。已經提出了一些假設，包括與兒童相比，老年人的免疫反應不適應，免疫發育變化(幼兒對感染性刺激的主要先天反應)，肺發育和衰老的影響，呼吸道生理和解剖的差異，以及共病對預後的關鍵作用[23］．此外，根據一些研究人員的說法，兒童更健康的內皮細胞可能保護他們免受嚴重/致命疾病的發展[24]，與可能發生在成人身上的情況相反，在成人中，內皮問題似乎與較差的預後有關[25］．

與文獻一致，在我們的病例係列中，受影響的新生兒為無症狀或無症狀[19，22，26，27，28］．與其他關於新生兒和兒童COVID-19的報告不同的是，我們沒有觀察到發燒和呼吸道症狀[19，29，30.］．在我們的係列中，胃腸道主要感興趣，與其他報告一致[31一個嬰兒無法茁壯成長。新生兒出生後第2天至第8天因易激惹、進食困難和高水平炎症標誌物而接受抗生素治療(新生兒5)，血培養呈陰性，這就留下了一個問題，即他的症狀是由新生兒早發性細菌感染還是全身病毒性疾病引起的。

據報告實驗室化驗結果也有所改變[17，18，19］．在我們的病例係列中，隻有1例患者在住院期間出現血檢異常，包括輕度中性粒細胞減少，可能是由於與全身病毒感染相關的不同病理生理機製，包括造血抑製、粒細胞隔離、邊緣和外周破壞[32］．以前的病例係列和綜述中也報道了COVID-19感染的新生兒中性粒細胞減少症[30.，33，34］．在我們的患者中未觀察到白細胞減少或淋巴細胞減少，盡管在以前的研究中有描述[17，18，26］．

關於臨床表現和結局，盡管大多數報告和我們的經驗描述了輕微的症狀和良好的結局，但已觀察到少數感染COVID-19的母親所生新生兒出現中度至重度症狀和死亡的病例[19，28，33］．因此，我們同意鼓勵新生兒照顧者在接觸新生兒時采取預防措施，以限製SARS-CoV-2在這一潛在脆弱人群中的社區傳播。此外，我們同意密切監測疑似或確診感染新冠病毒的新生兒[28，33］．

這一流行病對分娩單位以及醫院托兒所和新生兒護理單位都是一個迅速增長的挑戰。對於是否應該將新生兒與疑似或確診為SARS-CoV-2感染陽性的母親隔離，以及直接母乳喂養是否被認為是安全的，仍有爭論。迄今為止，各國際衛生組織采取了截然不同的立場[4，9，18，35，36，37，38，39，40］．根據意大利國家衛生研究所(Istituto Superiore di Sanità， ISS)、意大利新生兒學會(SIN)和歐洲新生兒和圍產期協會聯盟(UENPS)的建議，疑似或確診COVID-19的婦女，在良好的臨床條件下，根據自己的意願，應開始並繼續母乳喂養，直接喂奶或使用未經巴氏消毒的泌乳。采取預防措施，如手衛生和在喂食時使用口罩。關於是否將母嬰分開，國際空間站建議應根據個人情況作出決定，考慮到母親的知情同意、她的臨床情況、醫院後勤，以及可能與SARS-CoV-2傳播有關的當地流行病學情況[14，41，42，43］．我們認為，這種方法通過強調父母的意願和參與的重要性，實現了以患者為中心的個性化護理，這必須得到來自醫務人員的詳盡信息的支持和指導。采用這一標準，一個由兒科醫生和婦科醫生組成的醫療團隊媽媽1決定將產婦和她的新生兒分開管理，用新鮮的奶喂養嬰兒。如前所述，這名新生兒表現良好，對SARS-CoV-2檢測呈陰性。

根據目前的知識，與其他已知的呼吸道病毒感染一樣，COVID-19母親的母乳不能被視為傳播媒介[13，44］．根據我們的經驗，有兩位母親在確診COVID-19後，親自選擇停止母乳喂養，並給嬰兒食用配方奶粉。母乳中的RT-PCR檢測結果為SARS-CoV-2陰性，與此前支持母乳喂養的報告一致[7，11，12，13，44，45，46］．此外，正如Davanzo等人所建議的。45]的情況下，特定的母親SARS-CoV-2抗體在發病後幾天內通過母乳從COVID-19母親傳給她的孩子，從而可能調節嬰兒感染的臨床表現。值得注意的是，我們報告了Kirstman等人的發現，他們從一位分娩後兩天的陽性母親的母乳樣本中分離出了SARS-CoV-2 RNA。然而，正如作者自己所指出的，不能排除母乳呼吸分泌物汙染的可能性，即使在標本收集前通過乳房衛生將其降到最低[34］．

考慮到入院時母親及其子女均呈陽性，我們沒有建議對哺乳母親采取預防措施，也沒有建議采取隔離措施。

關於母嬰傳播方式，這個問題仍有爭議。有證據支持垂直傳播的文獻和關於跨胎盤傳播相關性的研究仍然有限[44，47］．曾報告過疑似圍產期感染病例[34，47，48，49］．中國的兩個不同研究團隊描述了3個新生兒，其母親患有COVID-19，出生後其抗SARS-CoV-2的IgM抗體升高[48，49］．然而，這些嬰兒的RT-PCR檢測結果均為陰性，因此不支持子宮內傳播的血清學建議。此外，IgM檢測容易出現假陽性和假陰性結果，以及交叉反應。Kirtsman等人報告了一例可能是先天性SARS-CoV-2感染的病例，分娩前兩天產婦鼻咽拭子陽性，分娩當天胎盤拭子(產婦和胎兒側)、陰道拭子和新生兒鼻咽拭子均顯示SARS-CoV-2陽性[34］．最近，Patanè等人描述了2例被診斷為COVID-19並其新生兒出生時檢測結果為SARS-CoV-2陽性的母親的胎盤胎側存在SARS-CoV-2 RNA [47］．盡管這些發現支持SARS-CoV-2垂直傳播的可能性，但需要進一步研究來確認這些結果[45，47，50］．

兒科病例，隻要是老年患者，通常都有流行病學暴露史[22，30.］．考慮到住所檢測的時間，以及不能完全排除家庭聚集或與其他受感染成人的流行病學聯係的事實，我們無法得出我們係列中五分之四患者的傳播方式的結論。此外，我們無法證明感染是由母親傳染給孩子的，還是由母親傳染給孩子的。在我們的案例中，如果我們假設一個健康的母親可能被她的孩子感染，考慮到成人的疾病更嚴重，也應該提倡預防措施，如母嬰隔離，以保護產褥期的母親。

逆轉錄聚合酶鏈式反應(RT-PCR)檢測SARS-CoV-2 RNA的方法應隻適用於COVID-19疑似或確診母親所生的新生兒，以及出現提示COVID-19感染體征的新生兒，同時不忽視其他診斷的可能性[51］．此外，我們當然建議對接觸過傳染病衛生保健專業人員的新生兒進行檢測。檢測時間從疑似或確診COVID-19母親所生的有症狀和無症狀新生兒的約24小時到出現症狀的當天。符合出院臨床標準的新生兒在離開育嬰室時，無須接受SARS-CoV-2檢測結果[51];應繼續進行家庭隔離和預防傳播的預防措施，直到通報陰性結果為止。根據意大利衛生部的最後處置，對於無症狀病例，至少在第一次結果呈陽性後10天停止家庭隔離，在隔離結束前進行最終檢測為陰性;對於有症狀病例，至少在出現症狀(無症狀時的最後3天)後10天停止家庭隔離，在隔離結束前進行最終檢測為陰性[52］．

從出現症狀到RT-PCR檢測結果首次陰性的時間定義為核酸轉化時間研究表明，一些COVID-19成年患者無論有無臨床症狀，都經曆了較長的核酸轉換時間[53，54，55］．在我們的隊列中，我們觀察到從第一次陽性結果到鼻咽拭子陰性的平均時間為6.75天(範圍2-16天)，中位數為4.5 [IQR為3.5;7.75]。總的來說，第一個陰性結果的中位年齡為12天[IQR 9.75;18.5]。值得注意的是，我們無法得出傳染性時期的結論，因為由於接觸史的關係，新生兒在不同年齡進行了檢測，可能在疾病發展的不同時間過程中進行了檢測。大多數患者(75%)在確診後幾天內的鼻咽PCR樣本為SARS-CoV-2陰性，直腸拭子持續陰性。隻有新生兒2顯示長時間的病毒脫落，在住院期間每72小時收集一次的鼻咽和直腸拭子RT-PCR檢測結果持續陽性。這些發現與以前的報告一致，綜合起來表明，在不同的患者和檢查不同的途徑時，病毒脫落有相當大的可變性[53，54，55，56，57，58］．

對於入院時鼻咽拭子檢測呈陰性的新生兒，起初我們可能預期直腸拭子檢測呈陽性，因為所述病毒在胃腸道中廣泛存在[58］．由於核酸檢測檢測假陽性概率低[59]，我們推測新生兒的SARS-CoV-2感染不一定要同時涉及呼吸道和胃腸道，其他病毒性疾病的日常臨床經驗(如腺病毒腸胃炎和/或呼吸道感染)證明了這一點。此外，一項對20例連續COVID-19患者的研究表明，盡管病毒RNA濃度較高，但未從糞便樣本中分離出傳染性病毒。糞便RT-PCR陽性與從相同樣本中提取活病毒的相關性有待進一步研究[60］．

我們的研究存在一些局限性，主要是由於其回顧性、觀察性和樣本量小。

盡管從我們的數據來看，與以往的研究一致，該疾病在新生兒中的表現似乎較輕，但我們認為，為了更好和全麵地了解COVID-19在新生兒人群中的特征，還需要進一步的標準化、更大規模的研究。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

不適用。

的利益衝突

作者沒有報告利益衝突。

不適用。

作者和聯係

1. 意大利羅馬菲烏米奇諾，帕利多羅街，00050，巴比諾大學兒科部兒科部Gesù兒童醫院-意大利兒童看護中心

   Nicole Olivini, Maria Antonietta De Ioris, Alessia Scarselli, Caterina Geremia, Mary Haywood Lombardi, Caterina Marabotto, Rosanna Mariani, Raffaele Edo Papa, Emanuela Peschiaroli, Raffaella Scrocca, Serena Sinibaldi, Andrea Smarrazzo, Pietro Stella & Andrea Campana

2. 先天性和圍產期感染研究單位，大學兒科係免疫和傳染病科，Bambino Gesù意大利羅馬兒童醫院- IRCCS

   Francesca Ippolita Calò Carducci, Veronica Santilli, Stefania Bernardi, Paolo Rossi和Patrizia D’argenio

3. 意大利奇維塔韋基亞聖保羅醫院兒科和新生兒科

   達裏奧Alario

4. 兒科和傳染病科，Bambino Gesù意大利羅馬兒童醫院——羅馬兒童保健中心

   Sara Chiurchiù， Paola Pansa, Lorenza Romani & Alberto Villani

5. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院實驗室部Gesù

   Carletti米凱拉

6. 意大利羅馬巴比諾兒童醫院病毒學科Gesù

   卡洛Concato

7. 意大利羅馬兒童醫院新生兒部Gesù

   Domenico Umberto De Rose, Gugliemo Salvatori和Andrea Dotta

8. 意大利羅馬托爾維爾加塔大學係統醫學係

   羅西

貢獻

作者貢獻包括:Olivini N.，構思/設計，調查，數據整理，起草最初的手稿，編輯手稿，最終批準即將出版的版本;Calò Carducci f.i.，方法論，監督/監督，手稿的編輯，即將出版的版本的最終批準;Santilli V.，方法論，監督/監督，形式分析，稿件編輯，最終批準出版版本;De Ioris M.A.和Scarselli A.，概念化/設計，方法論，手稿編輯，出版版本的最終批準;Alario D.，數據策劃，編輯手稿，最終批準出版版本;Geremia C.， Lombardi m.h.， Marabotto C.， Mariani R.， Papa R.E.， Peschiaroli E.， Scrocca R.， Sinibaldi S.， Stella P.，資料整理，調查，審稿，最終審定出版版本;Smarrazzo A.，正式分析，審稿，最終批準出版的版本;Bernardi S.， Chiurchiù S.， Pansa P.， Romani L.， De Rose D.U.，數據策劃，審稿，最終批準出版版本;Carletti M.， Concato C.，資源，審稿，最終批準即將出版的版本;Salvatori G.， D 'Argenio P.， Dotta A.， Rossi P.， Villani A.，監督/監督，審稿，最終批準即將出版的版本; Campana A., conceptualization/design, supervision/oversight, review of the manuscript, final approval of the version to be published.

相應的作者

對應到妮可Olivini．

倫理批準和同意參與

在入院時獲得了每位患者的知情同意，該方案符合1975年《赫爾辛基宣言》的倫理準則，這反映在該機構人類研究委員會的事先批準中。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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