1級腦室內出血早產兒等月齡結構腦網絡改變

背景

由於在胎兒和新生兒期遇到的圍產期並發症，早產兒有腦連接結構中斷的風險。本研究旨在探討彌散張量成像在近期年齡的連通性發展以及1級腦室內出血對其的影響。

方法

共86名無明顯腦損傷的嬰兒(55名早產兒，24名足月嬰兒)在經後36至41周進行彌散磁共振成像(MRI)。基於擴散mri的連接組是利用約翰霍普金斯大學的新生兒圖譜構建的64節段區域，並采用分數各向異性加權。對結構網絡中的連接體進行量化，並使用網絡度量，如聚類係數、局部效率、特征路徑長度、全局效率和小世界性進行研究。我們比較了存在或不存在1級腦室內出血的早產兒大腦網絡中二元和分數階各向異性加權(wFA)連接組的差異。

結果

55例早產兒出生時平均胎齡為29.3±4.1周，24例足月出生時平均胎齡為38.1±1.1周。55例早產兒中有13例(23.6%)診斷為1級腦室內出血。無腦室內出血的早產兒腦網絡連通性的發展在近期與足月嬰兒相當。生發基質出血的早產兒有較高的聚類(0.093±0.015 vs. 0.088±0.007);p= 0.027)和局部效率(0.151±0.022 vs. 0.141±0.010，p= 0.025)，意味著存在隔離的可能性。但腦室內出血早產兒的路徑長度較長(0.291±0.035 vs. 0.275±0.019);p= 0.020)和較低的整體效率(3.998±0.473 vs. 4.212±0.281，p= 0.048)，表明在校正孕齡、性別、支氣管肺發育不良和掃描時年齡後，wFA連通性基質的整合程度低於未生發基質出血的患者。

結論

早產兒1級腦室出血可增強局部信息傳遞能力，相對強化網絡的隔離，而犧牲整體整合能力。

新生兒重症監護的進展顯著提高了早產兒的生存率，降低了早產兒腦室出血(IVH)的發生率[1，2］．盡管先前的努力有助於降低腦室出血及其神經後遺症的發生率，但40%極低出生體重兒仍表現出語言、認知和行為障礙[3.，4，5］．通過彌散性磁共振成像(MRI)對腦結構網絡能力的研究來預測非常早產兒的功能損傷，為大腦網絡拓撲結構和神經發育之間的關係提供了深入的見解。腦成像的診斷效用促使臨床醫生探索嬰兒的連接體，並大大促進了對他們神經回路的理解[6］．

由於在胎兒和新生兒期遇到的圍產期並發症，早產兒有腦連接結構中斷的風險。關於彌散性MRI確定的腦結構網絡在預測極早產兒童功能障礙和神經發育結果方麵的價值，已有研究開展[7，8］．與足月新生兒相比，早產兒表現出聚類係數降低，特征最短路徑長度增加，[6，9降低了本地和全球效率[10，11，12］．我們之前對早產兒的研究表明，與足月對照組在相同足月年齡的早產兒相比，早產兒的小世界意識更高[13］．

IVH是神經和認知並發症的重要原因，可嚴重損害大腦發育[14］．最近的幾項研究表明，即使是低級別IVH的生發基質出血也可能在未來導致神經發育障礙[15，16］．然而，1級IVH早產兒早期發育過程中大腦網絡異常整合和分離圖像的組織機製尚不清楚。此外，腦結構網絡的重組是否獨立受1級IVH的影響尚不清楚。本研究使用先進的MRI分析，包括彌散張量成像(DTI)為基礎的連接組，來研究ivh在近期年齡引起的早產兒腦結構網絡的1級改變。

研究人群

本研究是2016年12月至2018年6月在漢陽大學醫學院漢陽發育障礙綜合診所進行的早產兒產後隨訪的前瞻性觀察隊列的一部分。漢陽大學醫院的機構審查委員會批準了研究方案和掃描程序，並獲得了本研究納入兒童的所有家長的知情同意。早產兒的入選標準包括:妊娠< 35周出生，無重大先天性畸形，無腦室或顱內出血大於I級的證據，無宮內生長發育遲緩的證據，在經後36 - 41周(PMA)的近期年齡進行MRI檢查。我們的研究包括1級IVH新生兒。所有的頭部超聲掃描和隨後的核磁共振檢查都由一名兒童放射科醫生評估腦損傷。在出生後3天內及1、3周後進行早期頭顱超聲掃描。隨後在近期進行的MRI掃描評估了早產兒的腦損傷，包括IVH、顯性白質損傷和囊性腦室周圍白質軟化(PVL)。我們排除了14例腦室或顱內出血大於I級的嬰兒，1例小腦出血的嬰兒，2例點狀白質病變的嬰兒，以及11例因運動偽影導致圖像質量較差的嬰兒。

我們對來自同一家醫院的健康足月嬰兒(妊娠37到42周之間)進行MRI成像，在書麵通知父母並獲得他們的同意後，順利分娩。選取24例MRI和神經檢查結果正常的健康足月嬰兒作為對照。對足月嬰兒采用以下排除標準:延長重症監護(> 7天)、新生兒窒息、先天性感染和先天性心髒病。對照組和早產兒在無鎮靜的自然睡眠中成像。產前和新生兒數據被前瞻性記錄，包括產婦細節、孕齡(GA)、出生體重、分娩類型、性別、掃描時頭圍、生發基質出血、培養證實的敗血症、壞死性小腸結腸炎和支氣管肺發育不良(BPD)。IVH的測定采用Papile等人建立的分級係統。[17］．根據al - mouqdad等人的新評分係統，將其分為單側或雙側1級IVH。[18］．BPD的診斷和嚴重程度由28日齡和36周GA時需要補充氧氣來定義[19］．

核磁共振成像

使用3.0 T MRI掃描儀(Philips Real Time Compact Magnet 3.0- tesla MRI係統，Achieva 3.0- tesla x係列)和16通道SENSE頭部線圈獲得T1和t2加權成像和DTI掃描。MRI數據是在早產兒36-41周和足月嬰兒37-40周時獲得的。T1和t2加權圖像分別由矢狀T1 Turbo場回波序列(重複時間[TR]/回波時間[TE] 8.2/3.8 ms)和Turbo自旋回波序列(TR/TE 4800/90 ms)獲得。DTI序列參數包括:SENSE因子2;B值，800s /mm²；擴散梯度方向數，15;TR/TE, 5243/76 ms;40-50軸向切片;2.0毫米厚度;視場，150毫米;矩陣尺寸1.97 × 1.97;總采集時間6.5分鍾。

擴散處理

使用來自FMRIB軟件庫的擴散工具箱(FDT)對擴散加權成像(DWI)數據進行預處理http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)．使用FMRIB的線性配準工具(FLRIT)校正個體的渦流失真和頭部運動[20.，21］．FSL提供的腦提取工具(BET)用於去除非腦組織[22］．然後使用最小二乘優化估計每個體素中的擴散張量[23］．得到了包含三個特征值(λ1， λ2， λ3)、分數階各向異性(FA)和平均擴散率(MD)的標量圖。在DSI工作室中使用定量各向異性對每個嬰兒進行全腦確定性擴散纖維跟蹤，並在DSI工作室中使用流線型算法(dsi-studio.labsolver.org) ［24］．FA閾值設置為0.1，兩條流線之間的跟蹤轉彎角度閾值設置為45°。對於網絡的構建，網絡的節點和邊緣的定義被描述為構建單個結構網絡所必需的兩個網絡的基本元素。網絡節點的定義基於約翰霍普金斯大學(JHU)的新生兒圖譜[25］．我們使用估計的整個大腦纖維束的邊緣定義和定量皮質區域之間的連通性。如果在皮層區域之間發現至少三個纖維束，我們認為這兩個區域在結構上是連接的。然後利用沿纖維束的平均FA值計算連通性強度[26，27］．最後，我們為每個受試者構建加權和非加權的64× 64連通性網絡矩陣(圖1)。1)．我們介紹了以下兩種不同的管道:二進製和fa加權(wFA);前者顯示區域之間是否存在聯係，[28]，而後者則是通過全腦連通性FA總權重歸一化的FA網絡，獨立評估大腦組織，衡量整個網絡的強度[29］．

網絡分析

在全球層麵，連接體在結構網絡中被量化，並使用各種網絡度量(包括整合度量、隔離度量和小世界度量)進行研究。使用MATLAB中的大腦連接工具箱(Mathworks, Inc.， Natick, Massachusetts, USA)對新生兒結構網絡的拓撲組織進行了表征[28］．網絡集成是指節點以高效、快速的方式集成離散的專門信息的背後機製。最常用的網絡集成度量是特征路徑長度(L_p和全球效率(E_一團)．結構網絡中更短的路徑長度和更高的全局效率暗示了有效連接的潛在整合。與網絡集成相比，網絡隔離指的是網絡組織成子網絡集群的程度。隔離是指網絡內部連接相對於整合的相對強度，最常用的隔離度量是聚類係數和局部效率。最後，小世界反映了整合和分離的信息處理。對於給定的具有N個節點的圖G，這些網絡度量的描述和定義見表1．所有的網絡指標都是使用大腦連接工具箱(http://www.brain-connectivity-toolbox.net)．

統計分析

采用SPSS 21.0 (SPSS, Chicago, IL)軟件進行統計計算。我們使用Mann-Whitney u檢驗和Fisher確切檢驗比較組間的臨床變量。早產兒被分為三組:極早產(< 28周)、極早產(28 - 32周)和中度至晚期早產(33 - 36周)。以性別、BPD和掃描時年齡為協變量，采用方差分析和一般線性模型對早產兒亞組的平均網絡參數進行比較。通過協方差分析來確定早產兒和足月嬰兒之間的網絡差異。使用通用線性模型，以GA、性別、BPD和掃描時年齡為協變量，對有無1級IVH的早產兒進行額外的統計分析，以比較結構網絡指標，包括聚類、局部效率、路徑長度、全局效率和小世界。

全部人群包括55名早產兒(26名男性)，平均出生時GA為29.3±4.1(23-35)周，平均掃描年齡為37.2±1.4(36-41)周，24名足月出生嬰兒(18名男性)，平均出生時GA為38.1±1.0(37-40)周，平均掃描年齡為39.8±0.9(37-41)周。表格2介紹研究中兩組患者的人口學和臨床特征。55例早產兒中13例(23.6%)診斷為1級IVH。值得注意的是，4名嬰兒同時出現1級IVH, 9名嬰兒出現單側1級IVH(右6級和左3級)。與足月組相比，無1級IVH的早產兒MRI檢查明顯提前(37.8±1.7 vs 39.8±0.9)。p< 0.001)，男性比例較低(45.2% vs 75.1%，p= 0.028)。

與無1級IVH的早產兒相比，1級IVH的早產兒平均GA較低(27.4±3.1 vs 30.1±3.8，p= 0.002)和出生體重(909.2±373.1 vs 1373.5±471.6，p= 0.002)。然而，MRI掃描時的年齡和MRI掃描時的頭圍在有無1級IVH的早產兒之間無顯著差異。在新生兒期，1級IVH早產兒表現出較高的BPD發生率(76.9% vs 50%)，p= 0.116)和較長的總腸外營養天數(44.42±28.16 vs 30.61±29.6，p= 0.156)。這與長期插管和不良的營養支持有關的適當的大腦生長;然而，這些差異是微不足道的。

表格3.顯示了以下早產兒亞組的腦網絡參數的比較，包括二進製和加權FA連通性矩陣:極早產兒(< 28周GA，n= 21)，非常早產(28-32周GA，n= 18)，中度至晚期早產(33-36周GA，n= 16)。在統計學分析中，這些在早產兒亞組間無顯著差異，控製了性別、BPD和MRI掃描年齡作為早產兒的協變量。表格4顯示了腦網絡參數的比較結果，包括二進製和加權FA連接矩陣，在有和沒有1級IVH的早產兒和足月嬰兒之間。與足月組相比，無1級IVH的早產兒MRI檢查明顯提前(37.8±1.7 vs 39.8±0.9，p< 0.001)，男嬰比例較低(45.2% vs 75.1%，p= 0.028)。無1級IVH的早產兒wFA聚類係數略低(0.088±0.007 vs. 0.094±0.007);p= 0.375)， wFA局部效率(0.141±0.010 vs 0.152±0.014，p= 0.486)高於足月嬰兒。然而，在調整GA、性別、BPD和掃描年齡後，無1級IVH早產兒的聚類、局部效率、路徑長度、全局效率和小世界與足月嬰兒相當。1級IVH早產兒具有較高的聚類(0.093±0.015 vs. 0.088±0.007);p= 0.027)和局部效率(0.151±0.022 vs. 0.141±0.010，p= 0.025)，意味著存在隔離的可能性。但其路徑長度較長(0.291±0.035 vs. 0.275±0.019，p= 0.020)和較低的整體效率(3.998±0.473 vs. 4.212±0.281，p= 0.048)，表明在校正GA、性別、BPD和掃描年齡後，具有1級IVH的早產兒wFA連通性矩陣的整合程度低於無1級IVH的早產兒。相比之下，我們觀察到有和沒有1級IVH的二進製網絡參數沒有顯著差異。

由先進的神經成像技術獲得的發育連接組學已成為表征新生兒早期腦連接結構和功能的重要工具。我們探索了與早產兒1級IVH相關的結構網絡屬性的潛在改變。與無IVH的早產兒相比，具有1級IVH的早產兒的結構隔離指標，如模塊性和局部效率，被觀察到增加，而整體效率下降，表明網絡隔離在近期年齡有專門的增強。

先前的研究報道了1級IVH對早產兒發育白質微結構的影響。森田等人[30.通過DTI圖像觀察到早產兒1級IVH與小腦白質受損之間的關係。此外，一項研究報道，1級IVH早產兒胼胝體、邊緣通路和小腦束中的FA值降低[31］．這些1級IVH的嬰兒在24月齡矯正時發育評分也很差。然而，佩恩等人[32]顯示在GA 27周之前出生的1472名嬰兒中，低級別腦室內出血與18至22個月的不良神經發育結果無關。先前的一項研究發現，除了4級IVH外，低級別IVH對妊娠28周以下出生的270名嬰兒8歲時的發育結果沒有顯著影響[33］．盡管之前有許多觀點認為它可能沒有任何顯著的後果，但我們的研究表明，1級IVH可以改變1級IVH的整體大腦連通性。

據報道，白質連接的微結構的開始發展和小世界的出現和建立貫穿整個30 PMA [6，9，10，26］．與早產兒相比，在連接組發育的第一階段，足月嬰兒的神經結構網絡普遍變得更加完整，路徑長度減少，整體效率增加。宋等人[34的研究表明，全球和本地效率的提高表明了加權網絡矩陣中遠程和本地連接的發展，這使大腦能夠有效地交換信息。這進一步表明，整合和分離過程都隨著掃描年齡的增長而增加，反映了新生兒大腦的微妙變化。新生兒期早期之後，在6個月至2歲的足月嬰兒中觀察到聚類係數、模塊性下降，因此擴散MRI測量的局部效率下降[12，35］．在生命的頭兩年，隨著大腦網絡從分離到整合的轉變，一些研究報告顯示，大腦網絡在傳遞信息方麵變得更有效，這表明整個大腦的整合程度有所提高[11，35］．我們越來越關注那些成功出院且IVH未超過1級的正常早產兒。這些結果可能反映了1級IVH早產兒的代償相關網絡的變化，提示在快速發育時期，結構腦網絡的整體效率發生改變，分離局部效率相對保留。在本研究中，小於35周的早產兒中1級IVH的發生率(23.6%)相對較高，而Bolisetty等此前的研究中，小於28周的早產兒中有21.3%被診斷為低級別IVH。上述結果反映本研究中1級IVH早產兒GA較低(27.4±3.1周)，出生體重為909.2±373.1 g, IVH發生率較高。此外，我們認為在本研究中，由於排除了伴有額外白質損傷、小腦出血和高級別IVH的嬰兒，低級別IVH的發生率被高估了。

我們探討了加權網絡的意義以及二元和fa加權網絡的區別。未加權和加權連接組管道之間的差異可能歸因於網絡在動態發育階段隨著新連接的大量形成而變化的速度的差異。在較小程度上，邊權的差異可能是差異的原因。與二元方法相比，fa加權方法可能對早產兒非典型早期神經發育的網絡組織比對足月大腦的早期發育更為敏感[36］．我們通過基於彌散mri腦網絡的fa加權矩陣的觀察表明，結構隔離的措施，如聚類和局部效率，在1級IVH早產兒中增強;然而，二元度量仍然不重要。

鮑爾等人[27]表明，相對於足月出生的嬰兒，早產兒在皮質-皮層下和皮質-皮層連接中都表現出紊亂的網絡能力，這可能是由於在新生兒期由子宮外早產引起的環境壓力對早期網絡發展的影響。出生後，積極的環境動機通過改善遠程連接來提高整合能力。然而，大多數在新生兒重症監護病房的早產兒都不可避免地麵臨著緊張的環境或早產相關的發病率。研究表明，在伴有圍產期發病率的早產後發育連接組模型中，整合和分離之間的最佳平衡具有價值[8，10］．隨著發育，網絡的整合和分離之間的平衡趨於優化，重組顯著，導致對早產兒相關病理的恢複力最大化。我們之前的研究發現，BPD是大腦生長的一個關鍵因素，影響早產兒在等額月齡時白質受損和小腦發育[37］．我們排除了宮內生長遲緩的嬰兒，並校正了GA和BPD，這兩種因素會對新生兒的大腦生長和神經發育結果產生負麵影響，盡管兩組之間沒有統計學差異。盡管早產兒相關發病率對神經發育的影響非常重要，但其與1級IVH的相關性尚未得到廣泛討論。目前，預測1級IVH對早產兒神經發育結果的影響是標準MRI研究的臨床挑戰之一，因為評估神經重組過程和估計大腦結構網絡結構差異的能力有限。在本研究中，在校正GA、性別和BPD後，與無1級IVH的嬰兒相比，1級IVH的早期發展導致結構腦網絡的整體效率下降，局部效率增加。我們確定了中介1級IVH效應的網絡組織的各個方麵，揭示了這樣的組織反映了以犧牲全局效率為代價的改變的集群的增加。我們的發現為進一步理解1級IVH如何使用基於dti的連接組改變後來的神經發育提供了見解。因此，我們的目的是在神經發育隨訪研究中提供Bayley III量表數據，以區分大腦發育異常的早產兒與大腦發育正常的相對健康的早產兒。這一分析可能為我們的1級ivh誘導的早產兒大腦網絡改變的結果添加了新的發現，暗示了認知和語言發展的參與。這項研究受到一些限製。 First, our study contains a relatively small sample size when compared with studies performed with older age groups as the acquisition and analysis of neonatal MRI data are specialized and difficult tasks. Second, our diagnosis of grade 1 IVH was somewhat limited with the poor reliability, as all the cranial ultrasound scans were evaluated by a single pediatric radiologist. Furthermore, we could not include the repetitive longitudinal neuroimaging of the same cohort of preterm neonates and the implications for cognitive or language neurodevelopment.

盡管有這些限製，新生兒人類連接組的知識可能為早產兒發育和1級IVH對近期年齡的大腦發育的影響提供洞察。基於腦結構網絡的進一步隨訪研究應檢查與足月嬰兒相比，1級IVH早產兒的長期神經發育是否因整合和分離延遲或改變而得到緩解。

手稿中描述的可複製材料，包括數據庫和所有相關的原始數據，都可以免費提供給任何希望使用它們的科學家。

我們要感謝漢陽大學醫學院漢陽發育障礙包容性診所的所有同事。

本研究得到了韓國政府MSIT基金(NRF-2017-R1C1B5015046)和漢陽大學研究基金(HY-2017)的資助。

作者指出

1. Jong Ho Cha和Jinsup Kim對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和隸屬關係

1. 韓國首爾04763城東區王思尼路222-1號，漢陽大學醫學院首爾醫院兒科

   車忠浩，李柱英，樸賢京，金鎮燮&李玄柱

2. 漢陽大學生物醫學工程係，韓國首爾

   崔勇虎，李鍾民

3. 韓國首爾漢陽大學首爾醫院新生兒科和發育醫學科

   Park Hyun- kyung, Kim Il-Kewon & Hyun- Ju Lee

貢獻

JHC和HJL為本研究的設計起草了稿件並做出了實質性的貢獻。JL和YC參與了它的設計，並對神經成像數據進行了分析。HP、JK和HJL收集數據並參與統計分析。HJL參與了臨床評估，幫助起草了手稿，並修改了最終稿。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到李玄珠．

倫理批準和同意參與

該研究得到了漢陽大學醫院製度審查委員會的批準。在充分解釋所有手術的目的和性質後，獲得患者父母的知情同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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