唾液鏈球菌24SMB和口腔鏈球菌89a鼻噴霧劑治療兒童上呼吸道感染的短期療效初步研究

背景

反複呼吸道感染(RRIs)的定義取決於是否存在以下標準中的至少一項:(i) > 6年呼吸道感染(RIs);(ii) > 9月至4月，每月1例上呼吸道感染;(iii) >每年3次涉及下氣道的呼吸道感染是生命頭幾年非常常見的健康問題。我們進行了一項多中心、前瞻性、單開放研究，以評估療效和安全性唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a在預防兒童上呼吸道感染(URTIs)中的作用。

方法

2018年9月至11月，91名RRIs患兒(男:女= 47:44，平均年齡7.4±2.3歲)參加了該研究。在基線時，兒童接受唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a為鼻孔2次/天，持續7天/月。連續治療3個月。療效表現為1個月(T1)和3個月(T3)時有無發熱、咳嗽、支氣管痙攣、鼻漏和耳痛。益生菌的安全性和耐受性是根據治療期間記錄的不良事件(AEs)的數量和類型進行評估的。

結果

孩子對待唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a的症狀明顯減輕，包括發燒、咳嗽、支氣管痙攣、鼻漏和耳痛(p< 0.001)與基線相比。治療顯著減少了發熱、咳嗽、支氣管痙攣、鼻漏、耳痛和咳嗽的發作次數，對具有特異反應家族史的患者和特異反應兒童(p< 0.05)。特異反應家族史陰性兒童與特異反應亞組、非特應性和特應性兒童亞組、吸煙與非吸煙亞組之間的症狀無顯著差異(p> 0.05)。根據年齡進行亞組分析，據報告，1-3歲兒童的所有症狀都有所改善，但隻有在3個月治療結束時，這些症狀才在統計上顯著(p< 0.05)。相反，在3-6歲和6-12歲的兒童中，從治療的第一個月起，治療的效果是漸進的和顯著的(p< 0.05)。雖然有9名兒童經曆了鼻子灼燒導致治療中斷，但沒有兒童因為ae而退出研究。

結論

我們的研究結果表明，唾液鏈球菌24SMBc和口腔鏈球菌89a治療RRIs是安全的，似乎是短期有效的。需要進行更長觀察時間的研究，以確定該產品對受RRIs影響的兒童患者的真正療效。

反複呼吸道感染的特點是發病率高，是生命最初幾年的一個非常常見的健康問題，需要多次就醫，往往需要住院，對患者的家人、兒科醫生和醫藥經濟產生重大影響[1］．

診斷RRIs至少需要符合以下標準中的一項:(i) > 6年呼吸道感染(RIs);(ii) > 9月至4月，每月1例上呼吸道感染;(iii) >每年3次涉及下氣道的RIs [1］．根據受影響的解剖部位，RIs被分為上呼吸道感染(URTIs) -耳炎、鼻炎、鼻竇炎、咽-扁桃體炎-和下呼吸道感染(LRTIs) -喘息、支氣管炎、細支氣管炎和肺炎[2，3.］．

據估計，大約有6%的兒童患有RRIs。報告的發病率可能與若幹因素有關，如遺傳、免疫(如呼吸道的解剖和功能改變、感染因子暴露增加、特異反應性和免疫缺陷)[4]、社會和環境因素(例如，日托服務人數、身體壓力、母乳喂養時間、家庭規模、空氣汙染、家中寵物、父母吸煙、未接種疫苗)[5]、人體測量學(如年齡、性別、早產、低出生體重)因素和共病(如心肺、胃腸、神經係統)[6，7，8］．

根據病因，應開始治療[9]，然而，研究報告稱RRIs通常是短暫的並自行解決，因此，需要任何特定的治療方法[10］．另一方麵，RIs的複發會增加誤診的風險，從而導致不必要的抗生素處方治療，也會導致耐藥性的形成[11］．近年來，為了預防RRIs，避免不恰當的治療，減少耐藥的發生，替代已提出治療方法[12］．鼻腔微生物組的研究強調了一種有趣的方式，它與局部上皮細胞和免疫細胞相互作用，引發係統免疫反應，並消除入侵物種，充當“健康友好細菌”[13，14］．根據這些有益的特性，作者成功地研究了重要的細菌(更著名的益生菌)，以加強微生物組內穩態，作為對抗RRIs的額外和有效武器[15，16，17］．在這方麵,唾液鏈球菌24 smb和鏈球菌oralis89a，屬於α-溶血菌株，據報道在健康受試者和RRIs患者中使用是安全的和良好的耐受性[18，19］．

然而，盡管有這些令人鼓舞的發現，“細菌療法”方法在RRIs治療中的作用的臨床證據仍然有限。因此，為了填補這一空白，我們進行了一個初步的、前瞻性的、單開放的、多中心的研究，以確定的有效性和安全性唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a在兒童URTIs治療中的作用。

研究設計

設計了一種前瞻性、單開放、多中心研究方案。

療效、安全性和耐受性

療效以在1個月(T1)和3個月(T3)時有無症狀(如發熱、咳嗽、支氣管痙攣、鼻漏和耳痛)來表示。

益生菌的安全性和耐受性是根據治療過程中記錄的不良事件(AEs)的數量和類型，並根據良好臨床實踐的原則進行評估的．

研究對象和資格標準

設計了一種前瞻性、單開放、多中心研究方案。

100名患有RRIs的白人兒童(57名男性和43名女性)在2018年9月至11月期間被轉診到卡塔尼亞大學臨床和實驗醫學係、墨西拿大學兒科學係免疫-過敏症科、帕維亞大學聖馬特奧基金會兒童診所、坎帕尼亞大學婦女、兒童和普通外科和專科外科。

100名兒童被診斷出URTIs。症狀發生頻率(單一症狀和合並症狀)在前6個月內為> 3次發作，在開始治療後的12個月內為> 4次發作，發作間隔至少為10天。

納入標準為:男女門診患者，年齡1-12歲，日托或小學(5 - 11歲兒童)，RIs陽性病史，以發燒、咳嗽、支氣管痙攣、持續或反複鼻漏為特征，以及有耳痛陽性病史的兒童。

研究人員收集了治療開始前3個月由父母在研究日記中記錄的症狀。

根據他們的人口學和臨床特征，納入的人群被分為不同的亞組:以家族病史為基礎的組(陽性和陰性);存在過敏(特應性與非特應性組);大年齡組(1-3歲、3-6歲和6-12歲);基於吸煙的群體(暴露與未暴露)。

排除標準包括:相關疾病(肝髒、感染性或內分泌疾病、遺傳綜合征、免疫缺陷、神經和精神問題)、肺部或心髒先天性畸形、慢性肺部疾病(支氣管-肺發育不良、囊性纖維化、病毒感染後閉塞性細支氣管炎)、嚴重特應性哮喘、先天性和/或獲得性顱麵異常。任何可能幹擾結果的治療(如免疫調節劑、順勢療法或全身皮質類固醇、抗過敏藥物(即鼻用皮質類固醇、抗白三烯、克羅蒙酮)均需要1個月的洗脫期。藥物依從性差的患者也被排除在外。通過收集詳細的記憶數據來評估藥物依從性差。

卡塔尼亞大學和墨西拿大學的機構審查委員會都批準了這項研究。從父母處獲得書麵知情同意，並從兒童和青少年處獲得知情同意。

研究藥物

唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a對入組兒童使用鼻噴霧劑。被停職的至少有10人⁹每劑菌落形成單位(CFU)。這種配方需要冰箱儲存。在給藥前約30分鍾將鼻內噴霧器從冰箱中取出，以使溶液達到室溫(不超過25°C)，以避免諸如鼻子瘙癢或灼燒等副作用。

在臨床試驗期間，除了免疫刺激劑外，所有伴隨疾病所需的藥物都被開出了處方。如果需要，可以使用抗生素、消炎藥和退燒藥治療。作為過敏兒童的救援藥物，抗組胺藥(地氯雷他定)被允許單獨用於症狀。

研究過程

第一次拜訪時，唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis以公開的方式給100名兒童開了89a處方。停用任何可能幹擾結果的治療以及鼻鹽水灌洗方案後10天唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a灌鼻2次/天，連續7天/月。連續治療3個月。

在研究開始、1個月和3個月(治療期間)時對兒童進行了檢查。為了監測臨床過程和評估治療效果，在1個月和3個月後，對幹預兒童的父母進行電話聯係，並向他們詢問一組標準問題:1)在治療開始前的症狀報告;2)治療第1個月和第3個月的症狀報告;3)用藥的安全性和耐受性。

在T1和T3，研究者也總結了電話獲得的數據，並檢查治療依從性。

皮膚針刺試驗和IgE測定

在基線時進行皮膚刺痛試驗(SPT)和IgE測定。特別地，SPT使用空氣過敏原(包括:室內塵蟎，混合草，頂葉草，樺樹，橄欖樹，Alternaria，上皮貓，上皮狗-過敏原，Reinbek，德國)進行。分別以生理鹽水和組胺作為陰性對照和陽性對照。在15分鍾記錄皮風徑作為2個垂直測量的平均值。與陰性對照相比，陽性反應定義為皮膚風道直徑大於或等於3 mm [2］．

用免疫cap100係統(Phadia, Uppsala, Sweden)測定所有受試者的血清總IgE水平。

數據分析

采用SPSS 15.0版本統計軟件對收集的數據進行統計分析。一個p值小於0.05為有統計學意義。計算均值和標準差，χ²百分比之間的比較采用檢驗。一個p-value < 0.05被認為是顯著的。

在所有100名受試者中，隻有91人完成了研究，並被納入最終分析。人口和基線變量報告在表中1．

療效評估

自治療第一個月起患兒接受治療唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a的症狀明顯減輕，包括發燒、咳嗽、支氣管痙攣、鼻漏和耳痛(p< 0.001)。

具體來說，就是發燒次數的顯著減少p< 0.001)，支氣管痙攣(p< 0.001)，鼻漏(p< 0.001)、耳痛(p< 0.001)在治療的第一個月觀察到。在治療的第三個月沒有進一步的改善(發燒p> 0.05)、支氣管痙攣(p> 0.05)、鼻漏(p> 0.05)、耳痛(p> 0.05))。

相反，據報道，直到治療的第三個月，咳嗽發作的次數逐漸顯著減少(p< 0.001)(圖1）.

亞組分析

治療效果與唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis自治療第一個月以來記錄89a例。

根據特異反應陽性家族史，症狀發作次數顯著減少(發熱(T0: 63% vs T3: 30%)p< 0.001)，支氣管痙攣(T0: 55% vs T3: 4%;p< 0.001)，鼻漏(T0: 81% vs T3: 30%;p< 0.001)、耳痛(T0: 81% vs T3: 30%;p< 0.001)、咳嗽(T0: 82% vs T3: 21%;p< 0.001))(無花果。2一個)。

組間分析顯示咳嗽發作次數明顯減少(卡方:4.34;p= 0.04;95% CI: 0.80(0.64-1.00))，支氣管痙攣(卡方:6.67;p= 0.01;95% CI: 0.74(0.59-0.94))、鼻、耳痛(卡方:4.06;p= 0.04;95% CI: 0.79(0.62-1.00))也見於特應性兒童。

根據年齡進行亞組分析，據報道，1-3歲兒童的所有症狀都有所改善，但隻有在3個月治療結束時，症狀才變得具有統計學意義(發燒(T0: 80%對T3: 30%)p< 0.001)，支氣管痙攣(T0: 15% vs T3: 4%;p< 0.001)，鼻漏(T0: 78% vs T3: 40%;p< 0.05)，耳痛(T0: 78% vs T3: 40%;p< 0.05)、咳嗽(T0: 70% vs T3: 27%;p< 0.001))。

在3-6歲和6-12歲兒童中，治療效果與鼻流有關(T0: 71% vs T1: 37%，p< 0.001;T0: 71% vs. T1: 37%p< 0.001)，耳痛(T0: 71% vs T1: 37%，p< 0.001;T0: 71% vs. T1: 37%p< 0.001)，咳嗽(T0: 73% vs T1: 51%，p< 0.05;T0: 67% vs T1: 29%，p< 0.001)的頻率自治療第一個月以來已經是進展和顯著的。在兩個亞組中，記錄到的發燒和支氣管痙攣發作的百分比較低，但T1和T3均無統計學意義(p>(圖0.05)。2b)。

安全

雖然報告耐受性良好，但9名兒童接受唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a，經曆鼻灼燒導致治療中斷。然而，沒有一個孩子因為不良事件而退出研究。

近年來，越來越多的證據表明益生菌在治療幾種急慢性疾病方麵有積極作用[20.，21]，包括呼吸道感染[15］．在這方麵，研究表明，在RRIs中使用益生菌菌株作為“友好細菌”，對宿主有很大的好處[15，22］．至於潛在的病原體，唾液鏈球菌而且鏈球菌oralis物種已被證明能夠促進再殖民過程，重新建立微生物平衡，並降低潛在病原體的水平，因此，減少和預防RRIs [18，23］．在接受益生菌治療的患者中，潛在病原體的減少、共生鏈球菌的存在和較低的RRIs發生率之間存在密切的相關性，這些研究結果被陸續證實[18，23］．

然而，盡管有這些令人鼓舞的發現，“細菌療法”方法在RRIs治療中的作用的臨床證據仍然有限。因此，為了填補這一空白，我們進行了一個初步的、前瞻性的、單開放的、多中心的研究，以確定的有效性和安全性唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a在兒童URTIs治療中的作用。

雖然觀察時間很短，但我們的研究表明唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a在受RIs影響的兒童人群中，對降低發燒、咳嗽、支氣管痙攣、鼻漏和耳痛發作的頻率有顯著效果。事實上，在使用益生菌治療後，所有症狀都得到了臨床改善。此外，治療的好處不僅在治療開始時就被注意到，而且在治療期間也保持了自己。此外,唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a給藥對高危人群如過敏性過敏症和環境煙草暴露兒童也有療效。

因此，我們可以合理地假設，益生菌可以在適當的時間內給宿主帶來健康益處。到目前為止，沒有關於益生菌補充時間的一致數據，然而，[22]，考慮到益生菌的安全概況的現有數據[22]並且根據我們的研究結果(本文中沒有報告顯著的ae)，我們強烈認為應該建議至少持續3個月的劑量方案。

此外，我們的研究缺乏隨訪期，無法估計治療中斷後的藥物療效。因此，不可能排除3個月以上的劑量方案和/或多個周期的治療是減少兒童RIs發生率的更充分的治療方法。此外，這一概念的習得非常重要，特別是在年幼的兒童中，由於先天免疫係統和適應性免疫係統的效率受損，他們更容易受到感染[24］．我們的研究結果顯示，事實上，1-3歲的患者在0個月後就表現出了臨床病程的漸進式改善，但在治療結束時表現出明顯的改善，相反，在3歲以上的嬰兒中，從治療的第一個月開始，治療效果是漸進式的和顯著的。因此，我們假設一個長期的給藥計劃可以更好地保護年幼的兒童避免複發性RIs。益生菌除具有有效的治療作用外，是否還可作為這一高危人群RIs的預防性治療，尚待進一步探討[22，25］．

在這方麵，事實上，益生菌的預防和治療效果，盡管結果存在爭議，但也在過敏性疾病的兒童中進行了研究，眾所周知，過敏性疾病的兒童比健康受試者經曆更多和更嚴重的RIs [26，27］．為了評估證據唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a也可能顯著影響特異反應- ris的聯係，在此根據特異反應和特應性家族史進行亞組分析狀態，在登記人群中進行。我們的研究顯示，益生菌的使用也能有效地減少父母有異應性或特應性疾病史的兒童RIs的發生率，強調益生菌的使用是降低RIs發生率的一種可行方法，特別是在高危組或特應性兒童中。

然而，我們的研究結果是否一方麵證實了益生菌對同樣患有RIs的過敏人群的治療效果，另一方麵由於缺乏隨訪期，無法提供益生菌預防療效的數據唾液鏈球菌24 smbc鏈球菌oralis89a在同一人群中。

不幸的是，缺乏隨訪期並不是我們研究的唯一限製。本臨床試驗是一項開放研究，沒有安慰劑組，僅基於臨床結果，沒有文化調查。然而，該研究是在一組患者和現實環境中進行的，因此，我們的結果可以被合理地認為是可靠的數據。未來的研究需要評估益生菌預防功效的合適數據。

我們的研究結果表明，唾液鏈球菌24SMBc和口腔鏈球菌89a治療RRIs是安全的，似乎是短期有效的。需要進行更長觀察時間的研究，以確定該產品對受RRIs影響的兒童患者的真正療效。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

AEs:

不良事件

菌落:

菌落

下呼吸道感染:

下呼吸道感染

RRIs:

反複呼吸道感染

SPT:

皮膚針刺試驗

URTIs:

上呼吸道感染

我們要感謝所有參與這項研究的參與者和他們的家人。

作者沒有得到任何研究資金。D.M.G.意大利公司(pomzia, Italy)承擔產品加工費。

作者和聯係

1. 意大利墨西拿大學，兒科遺傳與免疫學係，意大利墨西拿1 98125

   Sara Manti和Carmelo Salpietro

2. 卡塔尼亞大學臨床與實驗醫學係，Via Santa Sofia 78, 95123，意大利卡塔尼亞

   Sara Manti, Giuseppe Fabio Parisi, Maria Papale和Salvatore Leonardi

3. 意大利帕維亞大學聖馬特奧波利尼科醫院兒科診所，卡米洛高爾基大道17號，27100

   Amelia Licari & Gian Luigi Marseglia

4. 坎帕尼亞大學婦女、兒童及普通外科和專科外科。， Via Luigi De Crecchio, 2,80138，意大利那不勒斯

   Michele Miraglia del Giudice

貢獻

SM和SL設計了這項研究。GFP、MP和AL對兒童進行登記，並參與數據收集和隨訪。SM、GFP和MP撰寫了初稿。GLS、MMDG和CS對手稿進行了重要的修訂，並就如何改進研究提供了寶貴的技術建議。所有作者都為論文的概念或設計，或數據的獲取、分析或解釋提供了實質性的貢獻，修改了重要的知識內容的手稿，批準了最終版本，並同意對工作的所有方麵負責。

相應的作者

對應到朱塞佩•法比奧·帕裏．

倫理批準和同意參與

卡塔尼亞大學和墨西拿大學的機構審查委員會都批準了這項研究。從父母處獲得書麵知情同意，並從兒童和青少年處獲得知情同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者並沒有要披露的利益衝突，這些利益衝突可能會被視為有損研究報告的公正性。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。

再版和權限