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CHARGE綜合征的病例係列:新生兒診斷的關鍵特征識別

beplay怎么下载安装體積46，文章號:53（2020）引用本文

摘要

背景

CHARGE綜合征的早期診斷是具有挑戰性的，特別是對於經常照顧患有多種先天性異常的新生兒的初級保健醫生。在這裏，我們報告了8例CHARGE綜合征的病例，其診斷是在生命早期進行的，目的是確定最有幫助的特征，以便及時進行臨床診斷。

方法

回顧性回顧了意大利米蘭的IRCCS Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會診斷的CHARGE綜合征患者的醫療記錄。

結果

總的來說，這些患者反映了相當大的表型變異的綜合征;在一名患者中，由於所有主要標準都符合，所以在出生後立即做出了診斷。在6例患者中，出現相對非特異性的缺陷，顳骨計算機斷層掃描是實現正確診斷的必要條件。在一位患者中，診斷比其他患者晚。仔細的檢查顯示了外耳、中耳和內耳異常的存在:在沒有任何其他主要標準的情況下，這些因素為我們提供了重要的診斷線索。

結論

本文建議，每當CHARGE綜合征被認為是可能的診斷時，即使不符合標準標準，也應對耳朵進行準確的評估。

背景

電荷綜合征(CS) (OMIM #214800)是一種常染色體顯性疾病，發生率為萬分之一[1，2］．CS的臨床特征最早由Hall和Hittner於1979年描述[3.，4］．1981年，Pagon等人提出了CHARGE的首字母縮略詞(coloboma、心髒缺陷、腸門閉鎖、生長發育遲緩、生殖器發育不全、耳朵異常/耳聾)。該綜合征的其他特征包括唇齶裂、聽力喪失、氣管食管瘺(TE)和腦神經功能障礙，如麵神經麻痹[5］．CS的某些先天性異常可導致過早死亡[6］．

目前，Blake和Verloes闡明的臨床標準與Hall和Hittner的臨床標準一起使用。布萊克標準在2009年由一個聯盟進行了輕微調整和更新，包括4個主要標準和7個次要標準，主要標準是耳朵異常、後腦孔瘤、後鼻孔閉鎖、腦神經功能障礙[5，7］．耳朵的異常可能會影響外部、內部和中間部分，頻率在80至100%之間[8］．為了診斷CS，必須有所有四個主要標準，或者三個主要和三個次要標準。2005年，Verloes提出了一個修訂的集合，其中包括半規管缺陷作為主要標準，預期表型譜的拓寬，並減少了CS診斷所需的特征數量[9］．布雷克(5]和維洛伊斯[9]的標準彙總於表1．

表1 Blake和Verloes診斷標準
全尺寸表

CS以前被認為是一種關聯，直到色域解旋酶DNA結合蛋白7 (CHD7)，位於染色體8q12.1上，被認為是導致該綜合症的主要基因[10，11］．現在可以確認診斷，但不排除通過識別該基因的突變，發現的檢出率在65%至90%之間[8］．這種情況通常是散發的，很少有家族病例報告[7，12］．它有相當大的表型變異性[2]，沒有單一的特征始終存在，因此，它代表了初級保健醫生的診斷挑戰。在這裏，我們報告了8個不同的CS病例，他們在生命早期被診斷出來。

方法

我們描述了2012年1月至2018年3月在我院新生兒重症監護病房及新生兒隨訪服務中診斷為CS的8例患者。通過查閱嬰兒的計算機化醫療圖表收集臨床數據、影像學研究和實驗室檢查結果。所有患者均進行了全麵的臨床評估，包括:超聲心動圖、腹部超聲檢查、腦磁共振成像、顱骨計算機斷層掃描(CT)(除8例患者外)、聽力測試、眼底鏡檢查、耳鼻喉(ENT)、神經學和遺傳評估。序列分析CHD7基因是在意大利博洛尼亞的Policlinico Sant 'Orsola-Malpighi進行的。其他基因檢測(即核型和陣列比較基因組雜交)在我們的診所進行。父母雙方均知情同意。這項研究的目的是在所有的臨床特征中，找出對達到正確診斷和區分CS與其他類似疾病最有幫助的特征。

結果

在表2我們總結了患者的臨床特征和分子表現。在主要標準中，僅在患者4中發現後鼻孔閉鎖。除患者8表現為右側前庭異常腫大外，其餘患者均表現為後庭瘤、半規管發育不良或缺失。在次要標準中，所有患者均報告菱形腦功能障礙、中耳或外耳異常和精神運動遲緩。7例患者有不同程度的縱隔器官(心髒、食管)畸形。

表2臨床和遺傳特征
全尺寸表

在1-7例患者中，CS的臨床診斷是在出生後一個月內做出的。另一方麵，患者8的正確診斷是在出生18個月時做出的。最初，22q11.2缺失綜合征被懷疑是因為臨床表現，特別是明顯的吞咽困難。對22q11.2區域進行特異性熒光原位雜交和陣列比較基因組雜交，結果均正常。考慮到性腺機能減退和嗅覺右球發育不全的表現，提出了Kallmann綜合征的診斷。用下一代測序進行分子分析，但未發現突變KAL1，FGFR1，PROKR2，GnRHR，GnRH1，GnRH2，KISSR1，TAC3，TACR3,或HS6ST．僅通過關注耳部畸形，最終獲得了正確的診斷:患者表現為耳垂低，小葉小，腦磁共振成像(MRI)顯示右側前庭異常增大，雙側上半規管和後半規管發育不良，側半規管和前庭發育不良，鐙骨和橢圓形窗發育不良，CT顯示(圖2)。1)．經分子分析證實為CSCHD7基因顯示雜合突變(c.5405-17G > a;IVS25)。患者4在6個月時死於心肺驟停。其他患者目前還活著，他們都有發育遲緩和聽力障礙。

圖1
圖1

患者8軸位CT圖像顯示側側鱗狀細胞癌發育不良(黑色箭頭)，僅部分存在

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討論

CS的早期診斷對於建立多學科護理團隊以處理發展問題非常重要[12］．該綜合征具有相當大的表型變異性[7]其許多特征包括生殖器發育不全、齶裂和心髒缺陷與其他綜合征如22q.11.2缺失、Kallmann、Treacher Collins和VACTERL(椎體、肛腸、TE、腎和肢體缺陷)[11，12，13］．此外，有些臨床特征在生命早期可能無法完全表現出來，有些在體檢中無法觀察到，智力遲鈍隻有隨著時間的推移才會變得明顯。由於這些原因，對於經常照顧患有多種先天性異常的新生兒的新生兒學家來說，鑒別診斷可能具有挑戰性。在我們的病例係列中，所有患者均報告有菱形腦功能障礙和耳朵異常。多根腦神經受累會引起耳鼻喉的許多問題，包括嗅覺、麵神經、舌咽神經和迷走神經受累。此外，後鼻孔狹窄/閉鎖，唇齶裂和TE瘺也可能存在。因此，谘詢耳鼻喉科醫生是必要的。

患者4的所有主要標準均符合，並在出生後立即作出診斷。1-3和5-7例患者除了雙側結腸瘤外，均表現為相對非特異性的缺損，在所有這些患者中，顳骨CT掃描是獲得正確診斷的關鍵。事實上，當Verloes提出修訂的標準時，半規管缺陷被列為主要標準，因為這些缺陷被證明是CS非常具體和一致的特征[14，15］．8號病人比較棘手，與其他病人相比，診斷是在很晚的時候做出的。他沒有表現出任何主要的標準，但有明顯的進食問題，同時伴有腎異常、聽力損失、促性腺功能減退和嗅球發育不全。因此，最初懷疑22.q11.2缺失綜合征和Kallmann綜合征。在此病例的診斷管理中，專注於耳朵異常是非常有助於指出正確的診斷。雖然異常的右前庭增大不是CS的特異性，但半規管發育不全以及中耳和外耳異常的存在對正確診斷至關重要。

在CS中，90%的患者發現耳朵異常極為頻繁。雖然半規管異常在該綜合征中是高度滲透的特征，但耳的所有三個節段都可能受到影響，事實上，耳異常在主要和次要標準中都包括在內[8，16］．外源畸形通常包括耳廓形狀和位置異常，呈杯狀寬螺旋狀，小葉小或缺失。2)．中耳受累包括聽骨畸形，特別是砧骨、鐙骨和卵圓窗的再生障礙性或發育不良，以及導致傳導性聽力減退的慢性漿液性耳炎[8，16］．內耳異常包括耳蝸和前庭異常，如前庭發育不良和不同程度的耳蝸發育不良和畸形，以及CS特有的半規管發育不全或發育不良[8，16］．患者8耳位低，小葉小，右側輕度傳導性聽力喪失，腦MRI示右側前庭異常增大，雙側半規管發育不全。這些元素加強了CS的假設，並在分子分析中得到了證實。值得注意的是，在這種情況下檢測到的突變(c.5405-17G > A;IVS25)先前被報道與輕度表型相關，特別是在支持基因型-表型相關性的家族病例中[17］．

圖2
圖2

我們患者耳朵的外部典型側麵

全尺寸圖像

結論

CS的早期兒科臨床診斷仍然是一項複雜的任務[18］．哪種異常或異常組合具有最大的診斷權重尚不完全清楚。當CS被認為是可能的診斷，但標準不滿足時，我們的經驗表明，仔細觀察耳朵可能是有幫助的。此外，應進行CT掃描和顳骨MRI檢查，以尋找提示性的中耳和內耳缺陷。盡管已知在適當的成像下，半規管異常可在高達95%的CHARGE個體中發現[14，19，20.，21，22，23]，本研究強調了在新生兒年齡及時識別這些體征，以作出早期診斷和及時護理的重要性。

數據和材料的可用性

在目前的研究中沒有生成或分析數據集。

縮寫

數組cgh:

陣列比較基因組雜交

CS:

負責綜合症

TE:

氣管食管瘺

CT:

頭顱計算機斷層掃描

五官科:

耳鼻喉

核磁共振成像:

磁共振成像

門店:

下一代測序

自閉症譜係障礙:

房間隔缺損

CHD7:

染色體域解旋酶DNA結合蛋白

中樞神經係統:

中樞神經係統

PDA:

動脈導管未閉

鱗狀細胞癌:

半規管

房間隔缺損:

室間隔缺損

參考文獻

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    文章穀歌學者

下載參考

確認

我們感謝患者的父母參與這項研究。這項工作是在歐洲罕見先天性畸形和罕見智力殘疾參考網絡(ERN-ITHACA)內產生的。

資金

沒有資金申報。

作者信息

作者指出

  1. Maria Francesca Bedeschi和Beatrice Letizia Crippa對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者及隸屬關係

  1. 基金會IRCCS Ca 'Granda Ospedale Maggiore Policlinico，臨床遺傳學單位，米蘭，意大利

    Maria Francesca Bedeschi, Roberta Villa和Viola Giulia Carlina Fergnani

  2. IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，NICU，米蘭，意大利

    Beatrice Letizia Crippa, Lorenzo Colombo, Silvana Gangi和Fabio Mosca

  3. 米蘭大學臨床科學和社區衛生係，意大利米蘭

    Beatrice Letizia Crippa, Lorenzo Colombo, Silvana Gangi和Fabio Mosca

  4. 意大利博洛尼亞大學聖奧索拉-馬爾皮吉醫學和外科科學係醫學遺傳學單位

    瑪蒂娜·布西米和凱撒·羅西

  5. IRCCS Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，兒科物理醫學和康複單位，米蘭，意大利

    Odoardo Picciolini

  6. IRCCS Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，神經放射科，米蘭，意大利

    克勞迪婭·辛南特，艾麗莎·斯科拉和法比奧·特裏烏齊

  7. 基金會IRCCS Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico，兒童和青少年神經精神病學服務(UONPIA)，米蘭，意大利

    Paola Francesca Ajmone

  8. 病理生理和移植學係，Università米蘭Degli Studi Di Milano，米蘭，意大利

    法比奧Triulzi

作者
  1. Maria Francesca Bedeschi
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  2. Beatrice Letizia Crippa
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  3. 洛倫佐科倫坡
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  4. 瑪蒂娜·巴斯米
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  5. 切薩雷·羅西
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  6. 羅伯塔維拉
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  7. 西爾瓦娜Gangi
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  8. Odoardo Picciolini
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  9. 克勞迪婭Cinnante
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  10. Viola Giulia Carlina Fergnani
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  11. Paola Francesca Ajmone
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  12. Elisa斯科拉
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  13. 法比奧Triulzi
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  14. 法比奧·莫斯卡
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貢獻

MFB和BLC構思研究，收集、解釋數據，起草手稿;LC、RV、VF參與數據解讀、審稿、修改;MC和CR進行了基因測試和分子分析;SG、OP、CC、PFA、ES、FT收集臨床資料，審稿修改;FM構思了研究，並對手稿進行了審閱和修改。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Maria Francesca Bedeschi．

道德聲明

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

本文的發表得到患者家長的知情同意。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

額外的信息

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貝代斯基，m.f.，克裏帕，b.l.，科倫坡，L。et al。CHARGE綜合征的病例係列:新生兒診斷的關鍵特征識別。兒科J醫院46， 53(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-0806-8

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  • 負責綜合症
  • 早期診斷
  • 耳畸形

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