艾德綜合專科醫院新生兒重症監護室超說明書和無證用藥情況

背景

超說明書用藥是指在藥品上市許可以外的劑量、劑型、給藥途徑、適應症、年齡等方麵使用藥品。超說明書/未經許可的藥物使用與新生兒藥物不良反應和用藥錯誤顯著相關，危重新生兒更容易出現這些問題。

客觀的

目的探討艾德綜合專科醫院新生兒重症監護病房超說明書用藥和無證用藥的發生率及相關因素。

方法

橫斷麵研究於2019年3月1日至2019年4月30日在艾德綜合專科醫院新生兒重症監護室進行。入院24小時並服用至少一種藥物的新生兒納入研究。數據來自處方和醫療圖表。根據歐洲藥品管理局電子藥品簡編，對藥品的超說明書和許可狀態進行驗證。數據采用SPSS 21.0版本進行分析。采用二元和多變量logistic回歸方法評估超說明書/無許可藥品使用的預測因素p -值≤0.05顯著性水平。

結果

共分析了122名新生兒處方的364種藥物。超說明書用藥和無證用藥發生率分別為246例(67.58%)和86例(23.63%)。在122例新生兒中，分別有114例(93.44%)和57例(46.72%)暴露於至少一種超說明書用藥和無證用藥。抗生素是最常見的非說明書用藥和無證用藥。在人口統計學和健康相關變量與超說明書/無許可藥品使用之間未發現統計學上顯著的相關性p -值≤0.05顯著性水平。

結論

醫院重症監護室新生兒超說明書用藥和無證用藥比例較高。為這些弱勢患者選擇最安全的藥物是促進合理處方和提高治療效果的關鍵。

用於治療兒科患者的藥物中有三分之二沒有關於其在這些人群中使用的安全性和有效性的適當信息。兒科患者使用未經安全性和有效性測試的藥物進行治療，或其使用的安全性和有效性證據質量往往較低[1，2］．當患者是新生兒時，情況更糟，由於其獨特的生理機能，藥物在老年患者中的藥代動力學證據無法推斷[3.］．因此，在缺乏有關藥物的標準處方信息的情況下，臨床醫生可能會被迫以無證或超說明書的方式開藥[2，4］．

超說明書用藥是指在藥品上市許可(產品許可)以外的劑量、劑型、給藥途徑、適應症或年齡等方麵使用藥品[2，3.］．無證使用是指沒有上市許可(未在一個國家獲得批準和許可)的藥物，在市場上沒有合適的配方或臨時製備的產品(即對許可產品的修改管理)[3.，5，6，7，8］．超說明書用藥和無證用藥並不一定是不正確的，在沒有其他選擇時必須予以考慮，但它確實會對患者的病情造成風險和並發症[3.，9］．

新生兒使用超說明書和未經許可的藥物會增加藥物不良反應(ADR)、用藥錯誤和濫用的風險[3.，10］．Cuzollin在2014年的一篇文獻綜述中指出，在包括新生兒在內的兒科人群中，超說明書/無證用藥導致不良反應的風險在23%至60%之間，這表明超說明書/無證用藥與不良反應風險增加有關。超說明書/無證用藥也被發現與新生兒重症監護病房(NICU)用藥錯誤風險增加顯著相關，比其他科室高8倍[7］．

盡管用藥錯誤和不良反應的風險增加，但超說明書/無證用藥的發生率在入住NICU的新生兒中最高。例如，許多研究報告NICU患者暴露於超說明書/未許可藥物的比例為38%至99.5% [3.，9，11，12，13，14]及1.9%至24% [3.，11，14，15，16分別)。

對於埃塞俄比亞NICU患者使用超說明書/無證藥品的情況知之甚少。貢達爾大學的一項橫斷麵研究報告稱，75%的兒科患者的處方藥超出了標簽[17］．這一問題在新生兒中可能最為嚴重，因為母嬰保健藥物的可獲得性非常低[18]以及為這些患者群體獲得批準合適的藥物配方所麵臨的挑戰。考慮到超說明書/無證用藥導致不良反應風險增加和用藥錯誤的擔憂，有必要評估NICU患者的使用狀況，以獲得基線證據。因此，本研究的目的是評估埃塞俄比亞梅克爾大學教學醫院Ayder綜合專科醫院(ACSH) NICU收治的新生兒中超說明書和無證用藥的患病率和相關因素。

研究設計的描述

這項橫斷麵研究是在埃塞俄比亞北部梅克爾市ACSH的NICU進行的。從2019年3月1日至2019年4月30日，對醫院新生兒重症監護室收治的所有新生兒處方藥物進行了超說明書和許可狀態評估。

新生兒(0-28天)入住新生兒重症監護室至少24小時，並已開具至少一種藥物治療其身體狀況，納入研究。僅維持氧療、腸外營養、血液製品、防腐劑、疫苗和靜脈輸液(如生理鹽水和葡萄糖)的新生兒，以及醫療圖表/處方信息不完整的新生兒被排除在研究之外。

數據收集器和數據收集程序

數據由訓練有素的數據收集人員使用結構化數據收集表單從醫療圖表和處方中收集。數據收集表包括患者的人口統計學詳細信息:診斷、NICU住院、治療結果和藥物相關數據，如處方藥數量、藥品品牌/通用名稱、藥物類別、劑量、劑型、給藥途徑、給藥頻率和適應證。新生兒分為三組:早產兒(≤36周胎齡)、足月新生兒(37-39周胎齡)和足月新生兒(≥40周胎齡)[19］．

處方藥物分為三類;off-label, unlicensed和licensed基於歐洲藥品管理局電子藥品綱要。為了本研究的目的，超說明書用藥被定義為在年齡、劑量、給藥頻率、給藥途徑或適應症方麵以不同於上市許可中推薦的方式給藥。同樣，獲得許可的藥品是按照其上市許可條款開具和使用的藥品。無證使用是指沒有上市許可的藥品(在一個國家沒有授權許可)，在市場上沒有合適的配方，或者是臨時配製的產品(即許可產品的修改管理)。

統計分析

收集的數據由獨立的第三方每天進行檢查和清理以確保一致性。采用SPSS 21.0統計軟件進行數據錄入和分析。計算了與研究目標相關的所有變量的頻率和百分比。計算二元邏輯回歸分析，以評估人口/健康相關變量與超說明書/未許可藥物使用在95% CI和p-value≤0.05顯著性水平。

道德的考慮

獲得了梅克爾大學衛生科學學院藥學院倫理審查委員會的倫理許可。該研究是在獲得醫院管理部門的正式許可後進行的。

研究人群的人口學和健康相關特征

在研究期間，共有133名新生兒入住新生兒重症監護室，其中122名被納入研究，其餘因信息不完整而被排除在外。在122名參與者中，男性優勢72人(59%)，(56.6%)為足月新生兒。新生兒的平均年齡為1天，大多數(91%)在7天以下。平均住院天數為6.41±5.98天(1 ~ 32天)，所有新生兒住院天數為307天。新生兒平均每次處方用藥3.02±1.40種。最常見的入院診斷為早發型新生兒敗血症63(51.6%)，伴有呼吸窘迫綜合征13(10.7%)和晚發型新生兒敗血症6(4.9%)。(表1描述人口統計和健康相關的詳細信息)。

超說明書用藥和無證用藥

在納入研究的122名新生兒中，114名(93.44%)暴露於至少一種超說明書藥物。此外，57人(46.72%)接觸過至少一種無證藥品。考慮到為新生兒開出的藥物總數(n= 364)，超說明書用藥和無證用藥處方的使用率分別為246(67.58%)和86(23.63%)。1）.

含有至少一種超說明書藥物的處方在產後(8/8)和早產(43/45)新生兒中相對較高(表2)2）.

NICU處方最廣泛的超說明書藥物類別為抗生素(187,51.38%)，其次是非甾體抗炎藥(17,4.67%)和癲癇藥物(15,4.12%)。同樣，抗生素也是無證藥品中最常見的處方(31.8.52%)3.）.

最常見的超說明書用藥是氨苄西林99(27.2%)，其次是萬古黴素23(6.33%)和頭孢他啶21(91.3%)。新生兒使用信息的缺乏和高於推薦劑量是超說明書使用的主要原因。撲熱息痛、苯巴比妥和氨茶堿是最常用的無證藥品。同樣，缺乏關於新生兒使用的信息和不適當的劑型是無證使用的原因(表2)4）.

在二元邏輯回歸分析中，人口/健康相關變量與超說明書/無許可藥品使用之間沒有統計學上的顯著相關性p -值< 0.05顯著性水平。

本研究評估了122名新生兒處方的364種藥物的超說明書和許可/授權狀態。

因此，ACSH NICU的總體超說明書藥物使用為67.58%。與全球其他地方的幾項研究結果相比，這一比例更高，後者報告超說明書用藥的比例為23%至62% [3.，4，9，11，13，14，20.，21，22，23］．然而，與印度的一項研究相比，這一比例略低，該研究報告了70%的超說明書處方[2］．這些差異可能是由於批準用於新生兒的藥物的可用性、研究設計、樣本量或兒科藥物使用政策的差異。Beplay全站

在這項研究中，發現大量新生兒暴露於超說明書和未經許可的藥物。在本研究納入的新生兒總數中，93.4%的新生兒接觸過至少一種超說明書用藥處方。與在德國、愛爾蘭和伊朗進行的研究相比，這一比例略高，其報告為69.7-89.9% [3.，9，11］．但是，與其他報告了95.5-99.5%暴露於超說明書藥物的研究相比，這一比例略低[12，13，14］．這可能是由於來自上市前研究的數據有限，缺乏關於新生兒使用藥物的安全性和有效性的證據。因此，由於缺乏選擇，衛生保健提供者可能被迫開出超說明書藥物。

在無照用藥方麵，46.7%的新生兒接觸過至少一種無照用藥。在總數(364種)處方藥中，隻有23.63%的處方藥是無證供新生兒使用的。與其他地方進行的許多研究報告相比，這一比例較高，後者報告的無證藥物使用比例為1.9-19% [3.，11，13，22，23］．然而，與在印度進行的一項研究相比，這一比例較低，其中56%的處方未獲得新生兒使用許可[4］．這種差異可能與各國藥品許可政策的差異、疾病模式的差異或其他研究中使用的未經許可藥品的定義的差異有關。

研究發現，使用超說明書藥品和未許可藥品的情況因新生兒胎齡而異。世界其他地方的許多研究報告了很高的off-label [11，12，22，24]及無牌[11早產兒用藥情況。盡管在我們的研究中，產後新生兒的數量非常少，但產後和早產新生兒的超說明書處方相對較高，分別有(8/8)和(43/45)的產後和早產兒暴露於至少一種超說明書藥物。同樣，產後和早產新生兒暴露於無照藥品的比例也較高，分別有(5,62.5%)和(22,48.9%)的產後和早產兒暴露於至少一種無照藥品。在本研究中，高數量的超說明書和無證藥物在產後和早產新生兒中使用，可能與適用於上述新生兒類別的藥物稀缺有關。

在本研究中，與其他類別的藥物相比，抗生素是最常用的超說明書藥物。這一發現與伊朗和意大利的研究報告相似[3.，24］．然而，這與在荷蘭進行的一項研究不同，該研究報告稱，血液製品是超說明書使用的頂級藥物[20.］．這種差異可能與疾病狀況的不同有關。另一方麵，在我們的研究中，抗生素也被發現是最常見的無證處方藥物。這與伊朗的一項研究結果一致[3.］．但來自意大利南部和愛爾蘭新生兒學的研究報告稱，咖啡因是最常用的藥物，但並沒有在標簽外使用。這可以通過研究環境中疾病流行病學的差異來解釋。

最常見的超說明書用藥是氨苄西林99(27.2%)，其次是萬古黴素23(6.33%)和頭孢他啶21(5.77%)。新生兒超說明書用藥的主要原因是缺乏新生兒用藥信息，用藥劑量高於推薦劑量。在伊朗進行的一項研究也報告了同樣的原因[3.］．然而，我們的發現與在德國、巴西和印度進行的研究不同，這些研究報告的超說明書用藥的最常見原因分別是用藥頻率、劑型差異和劑量[4，9，13］．這是意料之中的，因為這種差異可能歸因於各國藥品許可政策的差異、疾病模式的差異或使用的超說明書藥物的定義的差異。撲熱息痛、苯巴比妥和氨茶堿是最常用的無證藥品，因為它們缺乏新生兒使用信息，而且對新生兒患者的劑型不合適。在印度進行的一項研究也引用了同樣的原因[4］．

作為局限性，該研究是在單個中心進行的少量研究參與者在短時間內進行的;因此，需要進一步的研究來加強這一證據的普遍性。此外，數據是從患者的醫療記錄和處方中收集的;因此，超說明書和無證使用的原因以及這種超說明書/無證使用可能的有害副作用超出了本研究的範圍。

在ACSH重症監護室的新生兒中，超說明書和無證藥物處方非常常見。為這些弱勢患者選擇和確定最安全的藥物是促進合理處方和提高治療效果的必要條件。

我們得出結論的所有數據集都保存在SPSS軟件中，可以根據合理的要求從相應的作者那裏訪問。

ACSH:

艾德綜合專科醫院

美國存托憑證:

藥物不良反應

NICU:

重症監護室

作者要感謝醫院管理部門和ICU工作人員對研究成果的支持和相關投入。

沒有收到任何資金。

作者及隸屬關係

1. 埃塞俄比亞梅克爾大學衛生科學學院藥學院藥物流行病學和社會藥學課程和研究單位

   Meles Tekie Gidey, Yohannes Gebrehaweria Gebretsadkan和Abraham Gebrezgabiher Welie

2. 埃塞俄比亞梅克爾大學衛生科學學院藥學院臨床藥學係

   Afewerki Gebremeskel Tsadik

3. 埃塞俄比亞梅克爾大學衛生科學學院藥學院藥理學和毒理學係

   Brhane Teklebrhan Assefa

貢獻

MTG負責構思、設計、分析結果，並參與稿件撰寫;YG監督數據采集，參與數據錄入分析和稿件撰寫，AGT、AGW和BTA參與設計、分析和稿件撰寫。所有作者都閱讀並批準了手稿。

相應的作者

對應到Meles Tekie Gidey．

倫理批準並同意參與

這項研究是在獲得梅克爾大學健康科學倫理審查學院的倫理批準後進行的。醫院管理層給了他一封正式的支持信。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

所有作者都宣稱不存在競爭利益。

出版商的注意

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