摘要
背景
小醜魚鱗病是最嚴重的先天性常染色體隱性魚鱗病的變體,與嚴重的發病率和潛在的致命的早期生活。出生時,患者全身出現厚的斑塊狀鱗片,隨之而來的皮膚和皮膚外並發症,如體溫調節不良,反複感染,疼痛,電解質失衡和關節攣縮。青少年特發性關節炎通常在16歲之前出現,並持續6周以上。這兩種病理之間的聯係在文獻中被描述為非常罕見的事件,這造成了診斷和治療的挑戰。
案例展示
我們描述兩個患者的醜角魚鱗病影響誰早期發展為青少年特發性關節炎。兩例患者均接受維甲酸、布洛芬和長效關節內糖皮質激素治療;由於多關節受累,一個兒童每周口服甲氨蝶呤治療。
結論
小醜魚鱗病和幼年特發性關節炎之間的聯係是罕見的,其結合的病理生理機製仍不清楚。盡管如此,護理人員應該意識到在非常早期的兒童中可能發生兒童特發性關節炎的醜角魚鱗病。
背景
小醜魚鱗病(HI)是一種嚴重的皮膚角化遺傳疾病,由ABCA12基因突變引起,遺傳為常染色體隱性性狀。估計發病率低於30萬出生的1/30 [1].HI是非綜合征型魚線蟲病的最嚴重形式,與圍產期發病率和生命早期的潛在致死率有關[1,2].出生時,患者全身出現厚的斑塊狀鱗片,外翻,小包和耳朵畸形,發展為嚴重的脫屑性紅皮病。體溫調節不良、反複感染、喂養不良、疼痛、電解質失衡和關節攣縮是最常見的並發症。幼年特發性關節炎(JIA)是兒童最常見的導致殘疾和失明的風濕病。根據定義,JIA包括16歲前開始、持續6周以上、原因不明的所有形式的關節炎,據報道總發病率為15 - 150/10萬[3.].
我們描述了兩個HI患者,他們在生命的前2年發展為持續性炎症性關節炎,與JIA一致。這種結合在文獻中很少有報道,在嬰兒時期更是從未有過。這兩種疾病的致病聯係尚不清楚。
兒童的臨床病史和照片的出版得到了父母的同意。
例演示
患者1
孕35周時,因胎膜早破而剖宮產,重2.300克。父母無血緣關係,除了有需要胰島素的妊娠糖尿病外,妊娠無異常。新生兒出生時,皮膚增厚,不透明的板狀角化鱗片點綴著深紅色的裂縫,外翻,小唇,扁平的鼻子,耳朵軟骨畸形和止於頸部的聽管。手指和腳趾出現屈曲攣縮、狹窄和偽並指(圖。1a).新生兒入住我院新生兒重症監護室,呼吸自主,從心肺角度看呼吸穩定。從第一天開始,我們開始口服類維甲酸(1.5 mg/Kg阿維甲酸分成兩份劑量)。此外,嬰兒接受了全麵護理,以改善皮膚水分,並預防和/或減少皮外並發症。皮膚治療包括含有甘油、石蠟油和凡士林的藥膏,每天多達六次。2%的伊紅塗抹在皮膚裂縫上。每天四次使用人工淚液和浸泡在等滲溶液中的無菌紗布進行藥物治療。凡士林也塗在頭皮和眉毛上。基因檢測證實了HI的臨床懷疑,發現c.4036delG和c.7444C > T基因組變異為複合雜合性ABCA12基因。血維生素D、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶、電解質、肝腎功能及全血計數均在正常範圍內。在住院期間,嬰兒因貧血和血小板減少接受了多次紅細胞和血小板輸注,並因複發性敗血症接受了多次靜脈抗生素注射。2個月時我們檢測到嚴重的雙側傳輸性耳聾,由於耳發育不全。3個月時,嬰兒右膝出現明顯腫脹,類似膿毒性關節炎,因此最初接受全身抗生素治療,但膝關節腫脹未完全消退(圖。1b).在隨後的幾個月中,膝關節炎複發性損傷,c -反應蛋白(CRP)和紅細胞沉降率(ESR)輕度升高,抗核抗體和類風濕因子(RF)陰性。膝關節超聲顯示右側旋轉上囊有明顯積液(27 × 9.5 × 30 mm),並伴有滑膜增厚和血管化增加。口服非甾體抗炎藥(NSAID)沒有改善症狀。2年時,患者進行關節穿刺術並抽吸黃色渾濁滑膜液,隨後關節內注射曲安奈德(1 mg/kg),立即緩解。額外的口服非甾體抗炎藥課程和理療康複計劃進一步改善症狀。一年後,右膝關節炎完全緩解,無任何限製和副作用;在此期間沒有其他關節被牽扯進來。由於皮膚狀況的改善,特別是瞼板和外翻,阿維黃素逐漸減少,並在10月齡時停止使用。
病人2
A 3.048 g。男,獨生子女,父母無親屬關係,孕36周零5天經剖宮產分娩。嬰兒出生時出現持續性心動過緩(心率< 60bpm)、低張力和全身性紫紺,經心肺複蘇30s, 4min哭鬧,心肺恢複穩定。他的全身被膠狀膜覆蓋,頭皮較厚,下肢和上臂彎曲、收縮,皮膚增厚,有多處裂隙。他還出現外翻和耳廓畸形。由於懷疑是先天性魚鱗病,嬰兒被轉到我科,在那裏進行了皮膚活檢和分子檢測。此外,嬰兒出現敗血症的原因糞腸球菌和支氣管炎,需要抗生素治療入院以來。組織學和遺傳學檢查分別證實了常染色體隱性先天性魚鱗病的診斷,由c.224 T > A、c.6610C > T、c.164G > A和c.346G > T組成的基因組變異維持ABCA12基因與變異c.817G > A的雜合度較高TGM1基因。這樣的突變ABCA12分別在蛋白質水平上測定p. Leu75His (rs147793298)、p. Arg2204Ter (rs137853289)、p. Cys55Tyr、p. Asp116Tyr (rs141700130)和p. Gly273Arg變體。p. Leu75His和p. Arg2204Ter變異源於父係分離。我們立即開始口服阿維甲酸(1.5 mg/kg/天)。皮膚狀況、外翻、耳朵畸形和月唇的改善是顯著的,但1個月後我們不得不停止治療,因為肝酶增加;在任何情況下,住院期間開始的物理治療師康複計劃導致患者肌肉骨骼活動的顯著改善。出院後,嬰兒表現為反複呼吸道感染,這需要多個療程的抗生素和糖皮質激素。2歲時,他的手、左膝、雙肘部、手腕和腳踝出現疼痛腫脹。2a, b和c)。風濕病專家的評估顯示雙肘關節和腕關節、右膝、左脛距關節、距下關節和距骨關節均有多發性關節炎,經肌肉骨骼超聲檢查證實,患者的幾個手指屈肌腱、手腕伸肌、踝關節伸肌和屈肌均有彌漫性腱鞘炎。沒有父母的幫助,這個孩子不會走,甚至不會站。實驗室檢查顯示WBC、嗜酸性粒細胞、ESR、CRP、IgE增加,RF陰性,維生素d水平低。最初口服布洛芬療程可暫時緩解症狀。盡管如此,由於每次停用布洛芬時症狀惡化,我們決定開始局部治療,在超聲引導和鎮靜下,在大小關節或肌腱鞘進行長效糖皮質激素關節內注射(曲安奈德,20 mg/mL和醋酸甲潑尼鬆龍,40 mg/mL)。我們也開始全身治療,口服甲氨蝶呤(15 mg/mq/周)和葉酸(7.5 mg/mq/周),症狀明顯改善,完全緩解疼痛,並恢複日常活動。治療開始2個月後,我們記錄了所有注射部位的完全臨床和超聲緩解,除了由於前和外側隔室彌漫性腱鞘炎導致的雙踝關節持續腫脹。到目前為止,該兒童仍在隨訪中,已計劃在不久的將來再進行一次注射和甲氨蝶呤治療。嬰兒沒有表現出與兩種治療相關的副作用。
討論與結論
討論
醜角魚斑疹病是一種常染色體隱性遺傳疾病,由於突變ABCA12染色體2q35區基因。該基因屬於atp結合盒超家族,參與生物分子跨細胞膜的運輸,參與角質形成細胞的分化和表皮脂質屏障的形成[4,5,6,7,8].突變可分為純合型(兩個等位基因突變相同)或複合雜合型(每個等位基因突變不同)[9].不祥的結果通常與純合突變相關。我們的患者是一種複合雜合性的攜帶者。父母會將這種疾病傳播給25%的孩子:他們在每次受孕時都將ABCA12基因的突變重複傳播,而不管未出生的孩子是性別;一半的兒童可能是健康的攜帶者(ABCA12基因突變的雜合子,意味著有單一的疾病基因突變),25%是健康的。然而,一些HI患兒並未出現ABCA12基因突變,這表明HI的遺傳基礎仍有待進一步研究[9].在HI嬰兒,皮膚明顯增厚,堅硬的角質層在出生後不久破裂,導致深深的紅斑裂隙劃破幾何形狀的皮膚板,伴有脫發、外翻、月唇和耳朵扁平。可能會出現脫水、體溫調節障礙、代謝需求增加、進食障礙、呼吸窘迫、因皮膚緊繃而使手指彎曲,以及感染風險增加[1,10].幸存者的皮膚發展為廣泛性紅斑和結垢,通常伴有掌蹠角化病。發育遲緩也經常被描述為[9].HI的一線治療是口服類維生素a,應盡可能早地開始[11,12].強烈建議使用濕度為50-85%的保溫箱,使用潤膚劑和先進的裂縫敷料進行皮膚護理,使用人工淚液護理眼睛,密切監測可能出現的皮膚外並發症[1,9,11,12].在一些患者中,為了使手腳關節能夠活動,避免手指/腳趾壞死,手術清創是不可避免的。在藥物治療方麵,阿維黃素在不同的維生素a類化合物中,0.5-1 mg/kg/天的劑量在新生兒中使用最多,與其他化合物相比副作用較小[13,14].在6個月齡時可停用類維生素a [11,12].一些作者認為,新生兒口服維生素A合成衍生物是否與骨骼脫礦和/或骨折有關,目前尚不清楚。隻有少數病例報告存在[1,15].Sitek等人報道了一例口服阿維維生素治療HI感染的嬰兒出現骨質減少和四肢多處骨幹骨折的病例[16].我們的兩例患者都是成功的,並在幾個月後中斷,因為麵部畸形和皮膚增厚的改善,沒有骨脫礦和/或骨折。然而,我們的嬰兒出現了早熟性JIA,這是一種兒童慢性炎症性疾病,很少在如此早期的HI患者中報道。Chan等人報道了一例11歲的中國女孩患糜爛性關節炎,類風濕因子陽性,6歲時診斷為多關節JIA。該兒童成功地接受了強的鬆龍和非甾體抗炎藥的治療,一直到9歲,然後也接受了0.5 mg/Kg/周的甲氨蝶呤治療,因為單獨使用強的鬆龍對症狀的控製較差[17].紅斑和關節炎的臨床改善與角化過度和結垢的平行改善無關。患兒接受了36天至6歲的依維甲酸治療,之後藥物被阿維黃素取代。作者總結說,該報告警告說糜爛性關節炎是與依戊酸鹽治療相關的不良事件。到目前為止,依替甲酸的這種副作用尚未在文獻中報道。我們的患者治療時間較短(患者1和2分別為10個月和1個月),我們認為阿維黃素可能不是他們發生JIA的原因。JIA的一線治療是從布洛芬開始的。兩例患者均接受關節內長效糖皮質激素注射,患者2每周額外口服甲氨喋呤,與Carbogno等報道的6歲患者相同。[18].Clement等人報道了一名14歲的男孩,他同時患有HI和JIA,使用傳統的非甾體抗炎藥和甲磺酮COX-2抑製劑治療成功[19].作者建議充分治療JIA,因為活動能力降低會加重攣縮和關節腫脹,加重皮膚病變,增加感染風險。另一位17歲的患者在10歲時發生JIA,在最初接受依妥昔布和依那西普治療後,接受了雙側全髖關節置換術[20.].
JIA、HI與口服類維生素a治療之間的關係尚未闡明。雖然ARBCA12基因與已知的免疫細胞缺陷無關,但已經證明,它的突變導致皮膚最外層的損傷,這是抵禦能夠引起播散性感染的微生物(特別是革蘭氏陽性細菌)的第一個機製。JIA相關風險與生命第一年的感染有關[21]以及在生命早期廣泛使用抗生素[22].關於這一假設,一直認為抗生素治療可以通過微生物組的變化引起JIA [23].值得注意的是,有文獻記載JIA患兒的脫糖[24],它不是一個明確的解釋,因為它也可能是炎症紊亂狀態的表達,與疾病的慢性有關。我們的患者可能支持這一假設,因為他們都出現了反複感染,用抗生素治療。檢測HI患者合並關節炎的JIA基因相關性(即HLA多態性)可能是有意義的。到目前為止,我們的患者1在一年的評估中已經完全和持續緩解了他的單關節受累。患者2,盡管開始了甲氨蝶呤治療,但在2個月評估時,雙腳踝出現持續性腱鞘炎,而手部關節和肌腱在接受糖皮質激素注射治療後,已經經曆了臨床和超聲緩解。這兩個孩子都計劃了定期隨訪和治療調整。
結論
幾十年來,HI一直被認為是一種致命的疾病,由於多學科方法,目前臨床病程已得到改善[1,25,26].HI新生兒應在新生兒重症監護病房進行管理,盡早開始口服類維生素a短期治療,並特別注意預防感染。然而,係統的療效/安全性研究是非常必要的,它可以評估最合適的治療方案,而不是單一的報告。
照料者應該始終牢記在生命早期可能發生的JIA,我們的經驗表明HI和JIA之間的聯係可能與關節和皮膚之間的一些炎症關係有關,並提供了新的研究見解。
數據和材料的可用性
支持文章中報告的結果的數據可以在Bambino Gesù兒童醫院的內部網中找到。
縮寫
- c反應蛋白:
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C反應蛋白
- ESR:
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紅細胞沉降率
- 你好:
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醜角魚鱗癬
- 賈:
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青少年特發性關節炎
- 非甾體抗炎藥:
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非甾體抗炎藥
- 舞會:
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胎膜過早破裂
- 射頻:
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類風濕因子
- 白細胞:
-
白細胞
參考文獻
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確認
一個也沒有。
資金
一個也沒有。
作者信息
作者和隸屬關係
貢獻
所有作者都參與了多學科的診斷和治療方法,並撰寫了手稿。作者(們)閱讀並批準了最終稿。
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倫理批準和同意參與
不適用
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從患者的父母那裏獲得。
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作者沒有利益衝突需要聲明。
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奧裏提,C.羅通諾,R.迪奧西阿烏提,A。et al。花斑魚鱗病患兒特發性關節炎2例報告及文獻複習。Ital J兒科46, 44(2020)。https://doi.org/10.1186/s13052-020-0817-5
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