意大利新生兒重症監護病房靜脈注射碳酸氫鈉的使用:一項全國性調查

背景

代謝性酸中毒(MA)是一種酸堿平衡紊亂，可發生在早產兒和危重月兒，由於不同的病因。靜脈注射碳酸氫鈉(SB)傳統上被用來糾正這種不平衡，盡管缺乏關於其安全性和有效性的證據。文獻報道新生兒用SB治療不良反應包括細胞內酸中毒加重、心肌功能損害、腦血流波動和顱內出血。意大利新生兒學會新生兒藥物治療研究小組進行了一項全國性調查，目的是評估和描述關於使用SB的態度和實踐，特別是在意大利NICUs中治療MA。

方法

2017年6月至2018年3月，向120家意大利NICUs的主任發送了一份關於MA和SB處方習慣治療的問卷。

結果

調查回複率為97.5%(117/120個中心)。結果顯示，55%的受訪nicu(64/117個單位)采用靜脈注射SB糾正MA，其餘45%的nicu試圖通過不同的方法(改善灌注、調整通氣參數或增加血容量)來解決代謝紊亂。此外，為防止MA的發生，37.6%的NICUs(44/117)在腸外營養處方中加入緩衝鹽(乳酸鹽、醋酸鹽或兩者都有)。SB還用於其他疾病的治療，主要是碳酸氫鹽損失和管狀酸中毒(分別在53.8和32.5%的NICUs中)。

結論

這項調查顯示，在意大利超過一半的NICUs中，SB是MA的常用治療方法，不同中心的適應症和處方標準有顯著差異。根據目前的知識，合理的建議是，新生兒MA的管理應首先確定潛在的疾病。因此，考慮到合成銻酸鈉副作用的嚴重程度和缺乏關於其療效的證據，應該隻在選定的病例中使用合成銻酸鈉。需要為MA的管理提供指導，以協調實踐和減少使用可能不適當和不安全的治療方法。

盡管新生兒代謝性酸中毒(MA)是一個普遍且備受爭議的問題，但其治療對臨床醫生來說仍然是一個挑戰，主要是因為缺乏證據表明最合適和有效的治療方法。治療的不確定性主要可歸因於MA起源的不同致病途徑:腎髒係統不成熟、圍產期窒息、低血容量、敗血症、先天性心髒病、腎髒或胃腸道損失和先天代謝錯誤等[1，2］．曆史上建立的經驗糾正MA靜脈碳酸氫鈉(SB)是一個有爭議和很大爭議的實踐。事實上，一種藥物可能對這麼多不同的病因無效是可以理解的。此外，目前的證據表明靜脈注射SB對MA患者可能是一種有害的治療方法。盡管許多報告顯示注射銻銻會產生顯著的負麵影響，如大腦和心血管血流動力學的波動[3.，4]，嚴重腦室內出血(IVH)和死亡率增加[5Saenz P.等人在2011年進行的一項歐洲調查報告顯示，在許多新生兒重症監護病房，SB仍被用於治療MA。作者自己評論說，他們的研究表明存在一種“科學證據與臨床實踐的差距［6］．

本研究的目的是調查與靜脈注射SB有關的態度和實踐，特別關注意大利NICUs中MA的治療。為此，2017年，意大利新生兒學會(SIN)新生兒藥物治療研究小組開展了一項全國調查。

我們於2017年6月至2018年3月在意大利NICUs開展了一項基於問卷的研究。

問卷調查

一份14個項目的問卷由SIN的新生兒藥理學研究小組開發。問卷詢問的內容包括:NICU特征(活動量);MA的治療(使用靜脈注射SB或其他治療策略);銻的用量、製備及給藥;腸外營養(PN)中存在緩衝係統;靜脈注射SB用於其他情況。所有的問題都加載在穀歌表格網站(穀歌Inc.， CA/USA)上，這是一個創建在線調查表格的免費工具。為了清晰起見，研究小組的其他成員對調查表格進行了預先測試。問卷的填寫和發送大約需要15分鍾。

網絡調查

意大利NICUs主任的電子郵件地址最初是從SIN行政辦公室的數據庫中收集的，在征得協會董事會對數據使用的同意後。2017年6月，向nicu主任發送了一封求職信，要求填寫並提交在線問卷，該問卷可在超鏈接中獲得https://www.goo.gl/forms/nMn3KTyNb6xNQv9K2(文件1)．2017年9月，考慮到隻有49個單位提交了完整的調查問卷，LM和RA對NICU主任聯係名單進行了審查，並向所有主任發送了新的信函，包括之前聯係方式丟失、不正確或過時的主任(File S2)．2018年1月，所有未作出回應的人都收到了一封提醒郵件。最後，我們通過電話聯係了那些沒有回複的人，鼓勵他們參與調查。數據收集於2018年3月結束。參與調查是自願的，沒有經濟獎勵，也沒有其他激勵措施。在整個數據收集和分析過程中，NICU每位主任的身份都是保密的。

統計分析

通過穀歌表格(穀歌Inc.， CA/USA)，問卷轉換為Excel文件(Microsoft, Seattle, WA)。隨後，在將問卷和自動生成的文件納入數據庫進行分析之前，對可能的不一致進行了重新檢查。

統計分析包括描述性統計:連續變量以平均值±標準差(SD)表示;分類變量以絕對頻率和相對頻率(%)表示。數據以絕對數字和相對頻率(%)的形式提供。的χ²用Fisher確切值檢驗或Fisher確切值檢驗比較組間分類變量的差異。一個p數值小於0.05被認為有統計學意義，且p-值基於雙尾測試。使用SPSS for Windows (SPSS, Inc.， Chicago, IL)進行統計分析。

整體調查回應率為97.5%(117/120所聯絡單位)。117份填寫的問卷全部納入分析。

NICU的特性

在被調查的117個nicu中，大多數(83.8%)居住在每年照顧1000多名新生兒的圍產期中心，39%的圍產期中心每年照顧1000 - 2000名新生兒，45%的圍產期中心每年照顧2000多名新生兒。4例NICUs(3.4%)隻住院門診患者;同時，剩下的12.8%(15/117)是活躍的，每年出生少於1000個。

靜脈注射SB治療MA

超過一半的受訪nicu (54.7%;64/117)的患者回答說，在他們的單位，靜脈注射SB矯正MA是一種常見的做法。不同特征的中心之間無顯著差異(pvalue = 0.51)，如圖所示。1．

對於決定用SB糾正MA時是否考慮pH閾值，51.6%的中心回答pH值< 7.2(32/62)，33.9%的中心回答pH值< 7.1(21/62)。關於基本過量(BE)值閾值，69.8%(44/63)的nicu回答考慮BE值≤- 10和17.5%(44/63)的BE值≤- 8來靜脈注射SB治療MA。75.8%的中心沒有考慮乳酸值(47/62)。用SB校正MA的血氣分析標準結果見表1．

銻的劑量、製備和給藥

69.8%的nicu(44/63)計算SB給藥劑量時使用“ml of SB = kg×是×0.3 / 2”;12.7%的nicu(8/63)使用嬰兒配方ml of SB= kg×是×0.3 / 3”;而9.5%的nicu(6/63)傾向於使用“全劑量”(ml of SB = kg×是×0.3”）

90.5%(57/63)的單位在靜脈給藥前用蒸餾水稀釋銻，4.3%(5/63)的單位使用生理鹽水。此外，大多數nicu (87.3%;55/63)采用1:1稀釋比例，隻有8個單元使用不同的比例(6個單元為1:2,1個單元為1:3，而另一個單元回答為“其他”)。

61.3%的nicu(38/62)通過靜脈慢注30-60分鍾給藥;27.4%(17/62)的人傾向於在30分鍾內的“推送”中提供SB;8.1%(5/62)的人同時使用“推注”和“慢注”，隻有2個單位(3.2%)的人在3 - 4小時內注射SB

最後，有8.5%(10/117)的單位報告了SB外滲引起的病變。

表中總結了意大利NICUs采用的SB劑量、準備和給藥方法2．

治療MA的治療策略

所有53個NICUs中，用SB治療MA不是一種常見的做法，使用一種或多種治療策略來糾正MA(圖。2a - b)。92%的單位(49/53)回答說，他們轉向灌注改善;68%(36/53)使用液體丸增加循環容積;64%(34/53)調整機械通氣參數;4%(2/53)改變腸外營養成分。

PN中的緩衝鹽

62.4%的參與nicu(73/117)沒有在PN中提供緩衝係統。相反，27.4%的中心(32/117)在PN中添加醋酸鹽，3個單位(2.6%)采用乳酸鹽，9個nicu(7.7%)同時使用乳酸鹽和醋酸鹽。在活動水平較高的單位，有較多使用緩衝鹽的趨勢，但差異並不顯著(pvalue = 0.76)，圖3.．

靜脈注射SB用於其他情況

代謝性酸中毒是幾種能夠確定酸堿平衡不平衡的疾病的最終結果。在我們的研究中，56%的受訪NICUs(66/117)甚至通過靜脈注射SB來治療一些與MA沒有直接關係的疾病。最常見的情況是伴有碳酸氫鹽損失的病理(53.8%;63/117個單位)和管狀酸中毒(32.5%;38/117單位)。

不同活動水平的單位(< 1000出生/年，1000 - 2000出生/年，> 2000出生/年，僅外生)之間的反應無顯著差異。然而，可以注意到四個分析組的樣本量的異質性。

MA是一種可急性或慢性發生的酸堿失衡，其特征是血清中碳酸氫鹽(HCO3)濃度的初步降低⁻)，二氧化碳的動脈分壓(PaCO₂)，以及血液pH值降低[7］_．MA在危重嬰兒中是一種常見的發現，可由許多不同的病因確定，而不是腎髒和胃腸道碳酸氫鹽損失(在這方麵，有幾位作者主張用SB糾正缺陷[2，3.])。我們的調查結果顯示，超過一半的意大利NICUs(54.7%)常規使用SB治療MA。在上述歐洲調查中，42.2%的受訪新生兒醫師會在出現嚴重代謝性和呼吸性聯合酸中毒的窒息足月新生兒的情況下使用SB，在歐洲國家的做法有顯著差異(意大利SB的使用率約為40%)[6］．

靜脈注射SB治療新生兒MA的實踐，最早於1963年由Usher [8]的研究結果表明，早期輸注10%葡萄糖溶液加上5 - 15meq /dl的SB可顯著降低接受治療新生兒的死亡率。從那時起，這種被定義為“Usher方案”的輸液開始在新生兒護理中廣泛采用。盡管如此，在接下來的幾年裏，進一步的研究表明，給窒息新生兒注射SB在最初24 h內不會影響酸堿平衡[9]，並且沒有足夠的隨機對照試驗證據支持或反駁在新生兒複蘇過程中使用SB [10］．此外，對成年患者的研究證明，心肺複蘇時給藥SB可能會損害心肌功能，因為與二氧化碳積累相關的細胞內酸中毒加重，高滲增高，細胞外堿中毒和冠狀動脈灌注壓降低[3.，11］．因此，自2000年更新以來，國際新生兒複蘇指南不再建議在新生兒複蘇過程中使用SB [12］．然而，還應提及的是，其他作者仍然對SB療法持寬容態度[13］．

進一步的研究也表明SB的使用會增加早產兒死亡和腦室出血的風險[4，5，14］．在最近的一項回顧性研究中，Katheria等人表明，極端早產兒使用SB在短期內不會影響心輸出量，但會導致大腦和心血管血流動力學的短暫波動，可能對此類患者虛弱的腦血管造成危險影響[15］．CO的濃度增加₂(一種有效的腦血管擴張劑)和更大的血液滲透性(導致細胞內水流入細胞外空間)被認為可能是SB輸注後腦血流改變的輔助因素[16］．

我們的調查證明，意大利NICUs在糾正MA與SB時缺乏明確的pH、BE和乳酸閾值。

這種差異性也可以通過在相關研究中用於定義新生兒MA的不同標準來解釋[17，18，19］．此外，正常動脈乳酸值受嬰兒壽命小時數的影響，所述閾值範圍從超過3.8 mmol/l(48小時時)到超過1.5 mmol/l(96小時後)[20.］．

約70%的通常治療MA的單位，在需要的時候，使用由Astrup在1960年提出的經典公式確定的SB量的“一半劑量”來糾正BE缺陷[21］．此外，觀察到的合成銻稀釋和給藥實踐的異質性反映了文獻中大量武斷的建議[3.，4，17，22］．

靜脈注射銻溶液是高滲的。1:1稀釋是被調查中心使用最多的，也經常被推薦使用[17，18，19，20.，21，22，但仍然是高滲的。

即使與建議的注射時間有關，證據也是相互矛盾的。2002年的一項係統回顧報告，在比較快速與緩慢或無修正時，沒有差異[23]，然而，幾年後，其他研究人員建議緩慢注入SB，超過30分鍾的時間，以盡量減少早產兒的腦血流波動[24］．

我們的調查顯示，有相關數量的中心(45%)選擇其他策略來處理MA，而不是常規的SB給藥。這種方法可能被認為是適當的，同時考慮到新生兒MA的治療最好依賴於其主要原因的糾正，許多專家也建議[1，3.，6，11］．處理早產兒慢性胃酸的另一種策略是在PN中添加緩衝鹽，如乳酸鉀或醋酸鈉[25-據報告，37.6%的受訪nicu使用了這一做法。

早產兒可能經常接觸過量的氯化物攝入[26]並發高氯血症，這可能是MA的一個原因，特別是在早產兒中，因為新生兒腎髒消除酸負荷的能力受到負麵影響[27］．因此，限製氯離子的輸注，在PN製劑中提供鈉和鉀作為有機磷酸鹽、乙酸鈉-檸檬酸或乙酸鉀-檸檬酸可預防高氯代謝性酸中毒[28，29，30.］．此外，一些作者報告說，早期或較高的腸外氨基酸和脂類攝入會增加代謝性酸中毒的風險，特別是在妊娠24-26周以內出生的嬰兒。然而，仍需要更有力的證據來進一步支持上述做法。

然而，我們的研究也存在一定的局限性。問題沒有區分急性或慢性MA，也沒有區分這種情況在足月嬰兒或早產兒中的發生。因此，有些答案可能是武斷的，可能沒有充分描述所采取的不同策略。關於“僅用於某些病理”的問題還不完全清楚，我們已經從使用SB的單位和不經常使用它的單位得到了答案。最後，NICUs主任給出的答案並不總是反映單位內每個臨床醫生的態度。

進行的調查強調，在意大利NICUs中，SB是MA的常用治療方法，不同中心的處方標準、劑量和時間差異很大。根據科學證據，新生兒MA的管理應以診斷和解決可能的潛在疾病為目標，僅對選定的病例保留SB的使用，同時也考慮到其不良反應的嚴重性和缺乏基於療效的證據。據設想，代表科學協會重新關注MA的適當管理並提供指導，可能有助於協調目前做法的異質性，減少使用可能不安全的治療方法。

當前研究中使用和分析的數據集可從意大利新生兒學會(SIN)的新生兒藥物治療研究小組獲得，並得到了意大利新生兒學會董事會的許可。

是:

基地過剩

罪:

意大利新生兒學會

馬:

代謝性酸中毒

NICU:

新生兒加護病房

PN:

腸外營養

某人:

碳酸氫鈉

SD:

標準偏差

作者要感謝他們來自意大利NICUs的同事對調查做出了回應。(補充文件中已調查nicu列表2)．

財務支持表

一個也沒有。

這項研究沒有從公共、商業或非盈利性部門的資助機構獲得任何資助。

感謝Liza Zinzi小姐的寶貴幫助。

作者指出

1. 盧卡·馬森齊和羅伯托·奧菲利對這項工作貢獻相同。

作者和聯係

1. 兒科和新生兒科，“S。Giovanni Calibita " Fatebenefratelli醫院，Via di Ponte Quattro Capi, 39,00186，意大利羅馬

   盧卡Massenzi

2. 新生兒科和新生兒重症監護室，羅馬第二醫院，羅馬，聖尤金尼奧

   羅伯特·Aufieri

3. INVALSI -國家教育教育係統和教育價值機構，羅馬，意大利

   西爾維亞不清楚

4. 意大利羅馬，Villa Margherita私人療養院新生兒部

   羅科阿戈斯蒂諾•

5. 新生兒重症監護室，Bambino Gesù意大利羅馬兒童醫院新生兒部

   安德裏亞Dotta

財團

貢獻

所有作者閱讀並認可最終稿件;所有作者都對工作的所有方麵負責，以確保與工作任何部分的準確性或完整性有關的問題得到適當的調查和解決。LM (Massenzi):組織實施調研;負責研究的構思和文章的撰寫;現任SIN新生兒藥物治療研究組秘書。RA (Aufieri):組織和執行調查;負責研究的構思和文章的撰寫。LM和RA (Aufieri)對這項工作做出了同樣的貢獻。SD (Donno):撰寫統計分析方案，整理分析數據，繪製fig。RA (Agostino):組織和執行調查; is responsible for conceiving the study and reviewing the article; is a former secretary of the SIN neonatal pharmacotherapy study group. AD (Dotta): organised and performed the survey; is responsible for conceiving the study and reviewing the article; was the secretary of the SIN neonatal pharmacotherapy study group at the moment of the study.

相應的作者

對應到盧卡Massenzi．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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