早產兒動脈導管未閉相關發病率:一項回顧性病例對照研究

簡介

動脈導管未閉(PDA)與早產兒發病率之間的關係仍然存在爭議。我們的目的是在一項大型回顧性研究中調查PDA與發病率之間的關係。

方法

一項病例對照研究，包括連續入住新生兒重症監護室(NICU)的新生兒，胎齡(GA) < 32周或出生體重(BW) < 1500克，超過5年。新生兒根據有無血流動力學顯著性PDA (hs-PDA)分為病例組和對照組。

結果

我們納入85例病例和193例對照。hs-PDA的受試者顯著(p< 0.001) GA降低(26.7 w, 95%CI 27.1-28.0 vs. 30.1 w, 95%CI 29.7-30.4)， BW降低(1024 g, 95%CI 952-1097 vs. 1310 g 95%CI 1263-1358)，發病率增加(60.0% vs. 18.7%)。在極早產兒亞組(GA≤28周，BW≤1000g)中，病例組支氣管肺發育不良(BPD)發生率(31.7%)明顯高於對照組(5.9%)。p= 0.033)。多因素分析顯示，hs-PDA、GA和BW顯著依賴於發病率，在極早產兒，hs-PDA是BPD的獨立危險因素。

結論

早產的主要發病取決於hs-PDA的發生，與GA、BW和產前類固醇的使用有關。在極早產兒中，hs-PDA是BPD的危險因素，BPD是最重要的早產兒發病率之一，獨立於其他混雜變量。

動脈導管是一種血管結構，它連接近端降主動脈和肺動脈主幹的頂部，靠近肺動脈左支的起點[1］．動脈導管通常在出生後收縮，並在出生後最初幾天功能關閉[2］．動脈導管未閉(PDA)的持續性是極低出生嬰兒的常見問題。特別是在極低出生體重(ELBW)新生兒中，導管無法關閉導致左心容量過載和全身低灌流[2］．這種血流動力學疾病的臨床後果仍有爭議。值得一提的是，血流動力學意義重大的PDA (hs-PDA)對新生兒發病率的影響仍未得到廣泛證實。如果有大量證據表明PDA的發病率增加，最近的隨機對照研究和元分析未能證明兩者之間的因果關係[2，3.，4，5］．然而，目前的文獻綜述不能明確排除PDA與ELBW新生兒發病率之間的關聯。此外，在許多研究中，hs-PDA的診斷標準沒有明確描述。

本研究的目的是探討極低出生體重(VLBW)新生兒PDA的存在與發病的關係，重點是胎齡(GA)≤28周、出生體重(BW)≤1000 g的新生兒。

研究設計和人群

這是一項病例對照研究，包括2015年4月至2020年3月連續入住羅馬大學Policlinico Umberto I醫院新生兒重症監護室(NICU)的所有新生兒，GA < 32周或體體重< 1500克。排除臨床資料不完整、先天性重大畸形、先天性代謝錯誤、腸道及腸外先天性疾病、熟悉過敏史、使用益生菌製劑、轉院或出生後72小時內死亡的新生兒[6，7，8，9，10，11］．

根據超聲心動圖評估確認的hs-PDA是否存在(病例)或不存在(對照)，將入組受試者分為2組。當我們觀察到PDA最窄處直徑≥1.5 mm以外的至少以下標準之一時，我們將PDA定義為血流動力學顯著性:1)無限製性脈動性轉導流量;2)左房主動脈根比值≥1.5;3)降主動脈舒張期血流缺失;4)大腦中動脈舒張流量異常[5，12，13，14］．超聲心動圖(ECHO)由接受過新生兒功能超聲心動圖培訓的心髒病專家在出生後24 - 72小時內對所有入住NICU的早產兒進行常規檢查。第二次超聲心動圖評估在出生後第7天進行。ECHO評估是由兩名訓練有素的心髒病專家進行的，他們不知道研究的目的。每項測量都是在兩位心髒病專家達成一致後確認的。他們將每項測量進行三次，然後以特定的數據形式報告平均值。

新生兒被歸類為hs-PDA感染病例，在出生後第一周進行超聲心動圖評估確認。我們將住院期間無hs-PDA的新生兒歸為對照組。兒科心髒病專家進行了超聲研究，在心髒病專家和值班新生兒醫生達成協議後，最終決定了治療方法。

為了進行這項研究，我們使用倫理委員會(n°5089)批準的一項研究中收集的數據，比較了兩個曆史上的新生兒組。我們獲得了所有入選新生兒父母的書麵知情同意。本研究符合世界醫學協會關於人體醫學研究的赫爾辛基宣言。

結果

我們將新生兒在NICU出院前發生以下至少一種疾病的比率作為主要結局:延長機械通氣(超過7天)、支氣管肺發育不良(BPD)、腦室內出血(IVH)≥2期、壞死性小腸結膜炎(NEC) bell期≥2期、早產兒視網膜病變(ROP)≥3期、低血壓[1，2，15，16，17］．我們將死亡率和住院時間作為次要結果。

數據收集

沒有參與入組階段的研究人員使用結構化數據表格記錄臨床數據，從出生到出院，轉移到另一家醫院或患者死亡。我們收集了關於性別、GA、BW、雙胎妊娠、分娩類型、產前類固醇使用、妊娠高血壓、子宮動脈多普勒速度測量的改變、臍帶血pH值和5分鍾的Apgar評分的數據。

如前所述，主要新生兒疾病的診斷是由不了解研究設計和目的的醫生根據標準進行的[18，19，20.］．營養管理如前所述[18，21，22，23］．我們收集了發病率和住院時間的數據在一個單獨的和編纂的數據形式。

統計數據

使用微軟Windows社會科學統計軟件包(SPSS Inc.，芝加哥，伊利諾伊州)，版本25.0，按協議進行統計分析。我們用夏皮羅-威爾克檢驗檢驗是否正常。平均置信區間和95%置信區間(CI)總結了連續變量。我們用卡方檢驗對分類變量進行比較，用t檢驗或曼-惠特尼檢驗對配對變量和非配對變量進行比較。

我們進行了靈敏度分析,包括患者的亞群體GA≤28周(子群)和BW≤1000 g(亞群體B)。我們進行了二元邏輯回歸分析評估是否性別(男性或女性)、遺傳算法(< 29或≥29周的PMA)或BW(≤1000或> 1000 g),產前使用類固醇,出生時pH值(< 7.1或≥7.1)和集團(或控製)或子任務(a或B)主要結果的影響。我們進行線性回歸分析，以評估性別、GA或BW、產前類固醇或妊娠高血壓是否影響住院時間。所有統計檢驗的顯著性水平為雙側(p< 0.05)。

我們認為343名新生兒符合研究條件。我們排除了65例新生兒因先天性畸形、先天性感染、母體自身免疫性疾病(n= 29)，盡早轉其他醫院(n= 21)或死亡(n= 15)。因此，我們納入了278名嬰兒，85名作為病例(30.6%)，193名作為對照組(69.4%)。

表中總結了參與病例和對照組的主要臨床特征1．我們觀察到hs-PDA的嬰兒GA、BW、5 min Apgar評分、產前類固醇藥物給藥率和臍帶血pH值較低。

與對照組相比，病例組的總體發病率顯著增加(表2)2)．與對照組相比，病例發生機械通氣時間延長、BPD、IVH、ROP和低血壓的風險增加(表2)2)．病例組死亡率(10.6%)高於對照組(3.6%)。p =0.025)。hs-PDA組新生兒平均住院時間(80.4天，95%CI 69.4 ~ 91.4)較對照組(54.9天，95%CI 50.9 ~ 58.9)延長。p <0.001)。

多因素分析顯示，在GA和BW兩種模型中，發病率與hs-PDA的發生顯著相關3.)．死亡率不受hs-PDA的存在的影響，而僅取決於GA和BW(表3.)．多元線性回歸分析顯示，hs-PDA的發生與GA≤28周、BW≤1000 g和產前類固醇的使用均影響住院時間(表S1)．

當我們分析GA≤28周、BW≤1000g的患兒亞組時，我們發現病例組和對照組之間的基線特征相似，但與對照組相比，hs-PDA患兒母親妊娠高血壓和BPD發生率增加(表2)1而且2)．在敏感性分析中，病例(19.5%)和對照組(27.8%)的死亡率相似。在該亞組患者中，我們觀察到病例組(98.8,95%CI 79.0至118.7)與對照組(64.4,95%CI 44.6至84.2)相比，平均住院時間顯著增加。p =0.034)。

在敏感性二元邏輯回歸分析中，包括亞組a和B的新生兒，hs-PDA是與BPD發生相關的顯著且獨立的因素(表4)．

我們觀察到，靈敏度是線性的物流回歸分析表明，hs-PDA不是住院時間的獨立顯著危險因素(表S1)．

在我們的新生兒人群中，GA < 32周或BW < 1500 g的早產兒主要疾病的發生似乎與hs-PDA有關。然而，這種觀察到的關聯也取決於GA、BW和產前類固醇的使用。當我們校正混雜變量的數據時，我們確認hs-PDA是發生機械通氣時間延長、BPD、IVH、ROP和低血壓的危險因素，但同時伴有GA、BW和產前使用類固醇。換句話說，與我們的發現一致，不可能排除發病率取決於hs-PDA以外的因素。

我們在極早產兒(GA≤28周，BW≤1000g)中觀察到不同的情況。特別是在GA≤28周、BW≤1000g的新生兒中，hs-PDA是BPD的獨立危險因素，BPD是早產最重要的疾病之一，即使我們對GA的數據進行了校正。

最後，我們發現hs-PDA的存在可能會增加入組新生兒的住院時間。

有假設認為hs-PDA產生的血流動力學狀況可能引起不同器官損傷，導致臨床並發症風險增加[24］．盡管這在臨床上是合理的，但目前的證據仍不確定超低體重嬰兒hs-PDA、發病率和死亡率之間是否存在關聯。隨機對照試驗(rct)並未闡明PDA在該人群中是否具有臨床後果，然而，一些非對照研究發現了有症狀的hs-PDA與發病率和死亡率之間的關係[25，26，27，28］．一項回顧性研究探討了PDA對生存的影響，發現有PDA的早產兒死亡率較高[2］．在這些研究中，不可能確定在早產兒中觀察到的不良新生兒結局是否可以參考hs-PDA或GA。

在這項研究中，所有入選的患者都有hs-PDA，死亡幾率的置信區間相對較寬。我們發現hs-PDA在更複雜的回歸模型中影響發病率，但僅與其他變量相關。同時，我們觀察到hs-PDA沒有獨立地影響生存，無論是在超低胎齡嬰兒還是極低胎齡新生兒(ELGAN)和ELBW嬰兒中。此外，hs-PDA的存在可能反過來依賴於GA和BW。因此，本研究中使用的多變量模型的臨床有效性應考慮這方麵。

我們的結果表明，hs-PDA的存在可能延長機械通氣的持續時間。持續分流，增加肺血流量，可導致肺水腫、肺順應性喪失和呼吸狀態惡化。在一項回顧性隊列研究中，評估了早產兒PDA與延長機械通氣的關係[25，29］．雖然因果關係尚未得到證實，但這種聯係在低胎齡出生的嬰兒中表現得最為明顯，這些嬰兒在有大型導管分流器的情況下接受機械通氣治療[29］．此外，作者沒有進行多變量分析，以確認他們的發現調整了其他協變量。在我們的研究中，無論是單因素分析還是多因素分析，我們都沒有發現在ELGAN和ELBW中hs-PDA與機械通氣延長的發生之間存在任何關聯。然而，在病例組和對照組之間觀察到的延長機械通氣患者比率的差異，可能在ELGAN和ELBW新生兒的更大人群中變得顯著。

長時間的機械通氣也可能增加hs-PDA影響的入組新生兒BPD的風險。Willis等人很好地描述了早產兒機械通氣時間延長可確定肺泡簡化導致BPD發生可能性增加[30.］．流行病學研究表明，PDA的存在與BPD的發展之間存在密切聯係[30.］．

觀察性回顧性證據表明PDA與BPD發展之間存在因果關係[28，31］．Schena等人估計BPD的發生取決於hs-PDA暴露的嚴重程度。El-Khuffash等人在一項探索基於超聲心動圖測量的PDA評分可能的預後價值的研究中發現，PDA和BPD之間的相關性隨著胎齡的降低而增強[24］．另一方麵，最近的一項研究比較了強製封閉與非介入性方法對早產兒hs- PDA的管理，盡管PDA暴露時間較長，但非介入性方法與BPD顯著減少相關[32］．然而，本研究中所有患有hs-PDA的新生兒都需要通氣治療，這可能會影響BPD的發生。當我們對包括GA和BW在內的混雜變量進行校正時，我們仍然觀察到hs-PDA與BPD之間的關係。在ELGAN和ELBW亞組中進行的多變量分析中觀察到這種關聯。然而，多變量模型的意義表明，需要進一步的研究，包括更多的早產兒來證實這些發現。

我們觀察到hs-PDA與IVH之間的關係，這是由以往的回顧性研究提出的。一項針對超低體重嬰兒的大型回顧性隊列研究表明，大多數患者在出院前出現自發性閉合。然而，作者將死亡嬰兒排除在分析之外，這些嬰兒的死亡原因據報道可能與PDA有關，包括IVH，所有這些嬰兒都有PDA的記錄[33］．我們的多因素分析顯示，hs-PDA是IVH與GA和BW相關的危險因素。需要進一步的研究來確定PDA的血流動力學後果和IVH的發生之間的因果關係。

我們顯示了PDA和ROP之間的關聯，正如在以前的研究中觀察到的那樣。近期廣泛的前瞻性研究結果顯示，需要藥物治療的PDA與ROP的發展顯著相關。本研究和我們的研究發現，在經GA和BW調整後的多元邏輯回歸分析中，PDA與ROP顯著相關[34］．眾所周知，pO₂調節視網膜血管生成的主要調節因子的產生，因此O₂治療可能導致與ROP發病機製相關的視網膜損傷[35］．然而，考慮到這些結果，我們有可能假設危重新生兒的hs-PDA可能由於血流動力學不穩定而增加ROP的風險，進而可能影響未成熟和血管不完全視網膜的發育[36］．我們沒有觀察到ELGAN和ELBW患者hs-PDA和ROP之間的關係。在這些受試者中，視網膜血管化的極度不成熟可能是hs-PDA的存在獨立導致ROP的主要危險因素。

我們觀察到hs-PDA的新生兒低血壓風險顯著增加。我們的發現與Ratner等人的研究結果一致，他們認為hs-PDA與收縮壓和舒張壓的降低有關[37］．盡管中等或較大的PDA確實可以降低全身性血壓，並與第一周結束時出現低血壓有關[14，38，39]，迄今為止還沒有研究確定PDA是否真的是低血壓的原因，或者它的存在是否隻是與不成熟/疾病相關的非特異性原因的替代品。我們的多變量分析表明，早產兒低血壓與hs-PDA、BW和GA同時相關。然而，hs-PDA似乎不影響ELGAN和ELBW受試者低血壓的發生。這些結果的臨床有效性應在專門設計的低血壓臨床試驗中得到證實。

妊娠高血壓和PDA發生之間的因果關係已在以前的研究中描述過。根據最近的一項隊列研究，我們證明了與對照組相比，病例組妊娠高血壓的發生率更高。先兆子癇婦女新生兒發生PDA的風險增加歸因於母親和胎兒之間共同的血管生成失衡的可能性[40，41，42］．然而，這種關係在我們的多變量分析中並不存在。

以前的大量研究包括了患有PDA的嬰兒，而不管其血流動力學意義如何[43，44，45］．因此，PDA的任何作用都可能被生理狀況的臨床後果所掩蓋。

我們的結果在解釋時應考慮到研究的局限性。在VLBW中，hs-PDA與發病結局之間的關聯可能與偶然性、隨機誤差、偏倚或混雜因素的影響有關。我們證實，即使在校正混雜變量後，對研究主要結果的影響仍然存在。盡管如此，在我們的統計分析中未知或未考慮到的其他混雜變量可能會影響研究結果。此外，協變量hs-PDA可能受GA和BW的影響。

我們設計了一個病例對照研究。我們觀察了參與研究的兩組新生兒的基線臨床特征的差異。為了克服這一限製，我們進行了多變量分析。然而，在本分析中，hs-PDA僅與其他混雜變量(如GA、BW和使用產前類固醇)相關，是發病的危險因素。盡管如此，在我們的統計分析中未知或未考慮到的其他混雜變量可能會影響研究結果。我們還對GA≤28周、BW≤1000g的新生兒人群進行了亞組分析。通過這種方法，我們分析了具有相似遺傳算法的Sub population，克服了其回顧性設計的局限性。然而，該子分析中包含的少量耐心限製了結果的泛化。為了更好地解決這個問題，還需要進一步的研究。

ECHO數據僅包括對評估PDA血流動力學意義有用的變量。盡管其他參數(如左心室輸出量、肺靜脈流量測量和等容舒張時間)可能有助於確定PDA的血流動力學作用，但這些信息沒有記錄在患者的臨床圖表中，因此無法用於我們的回顧性研究。通過ECHO評估PDA的重要性是一項勞動密集型工作，需要大量的技能，並且受到操作員的很大變化的影響。在我們的政策中，我們傾向於使用我們的心髒病專家具有高度專業知識的ECHO參數。然而，hs-PDA的標準定義缺乏準確性。因此，不同的診斷評估可能導致不同的結論。為了限製觀察者偏差，研究人員不知道研究目的，收集數據進行分析，第三方觀察者參與收集研究結果的數據，盲統計師進行數據分析。最後，關於ELGAN和ELBW新生兒人群的結果應考慮到與病例相比，作為對照的受試者數量較少。

總之，hs-PDA的存在似乎不影響VLBW新生兒的臨床病程，但隻影響ELGAN和ELBW新生兒的臨床病程。在我們的病例對照回顧性研究中發現hs-PDA與BPD之間的潛在關聯，鼓勵設計隨機試驗，其中應包括足夠數量的危重新生兒，GA≤28周，BW≤1000g。

PDA:

動脈導管未閉

ELBW:

極低出生體重

hs-PDA:

動脈導管未閉血流動力學顯著

出生時:

極低出生體重

遺傳算法:

孕齡

BW:

出生體重

NICU:

新生兒重症監護室

回音:

超聲心動圖

桶:

支氣管肺的發育不良

IVH:

腦室內出血

NEC公司:

壞死性小腸結腸炎

羅普:

早產兒視網膜病變

相關的:

隨機臨床試驗

ELGAN:

極低的胎齡

一個也沒有。

這項研究沒有得到外部資助。

作者及隸屬關係

1. 羅馬大學La Sapienza婦幼保健係，意大利羅馬

   Gianluca Terrin, Maria Di Chiara, Giovanni Boscarino, Valentina Metrangolo, Francesca Faccioli, Elisa Onestà， Antonella Giancotti, Violante Di Donato, Viviana Cardilli和Mario De Curtis

貢獻

g.t.， M.D.C. (Maria Di Chiara)， g.b.， V.M.構思並設計了研究，組織了數據的獲取，並審查和修改了分析和手稿;G.T, M.D.C.(瑪麗亞·迪奇亞拉)G.B。V.M,固定焦點,E.O, A.G V.D.D.，V.C. and M.D.C. (Mario De Curtis) drafted the article and revised it critically for important intellectual content; all the authors approved the final manuscript to be published.

相應的作者

對應到蔣祿卡Terrin．

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

開放獲取本文遵循知識共享署名4.0國際許可協議，允許以任何媒介或格式使用、分享、改編、分發和複製，隻要您對原作者和來源給予適當的署名，提供知識共享許可協議的鏈接，並注明是否有更改。本文中的圖像或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可協議中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在文章的創作共用許可協議中，並且您的預期使用不被法定法規所允許或超出了允許的使用範圍，您將需要直接獲得版權所有者的許可。如欲查看本牌照的副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本條所提供的資料，除非在資料的信用額度中另有說明。

轉載及權限