科馬諾溫泉水療法在小兒特應性皮炎患者中的臨床反應特征

背景

有幾項研究調查了按摩療法對特應性皮炎(AD)的療效，包括在科馬諾溫泉中心進行的一項兒科開放隨機臨床試驗，該試驗顯示了AD嚴重程度的顯著降低和生活質量的改善。然而，到目前為止，許多關於小兒阿爾茨海默症的推拿療法的研究都涉及了相對較小的人群，而沒有確定與患者反應相關的患者特征。本研究的目的是在一個大型兒童AD患者隊列中確定與科馬諾溫泉水浴療法臨床反應相關的任何特征。

方法

2014年4月至10月，在意大利科馬諾溫泉水中心(科馬諾，特倫蒂諾，意大利)進行了一項觀察性研究，對867名年齡≤16歲(女性50.5%，平均患者年齡5.9歲，標準差±3.6歲)的輕度至重度AD兒童進行了針灸治療。根據患者的疾病嚴重程度進行分層，在溫泉水按摩課程之前和之後立即使用五種評分的特應性皮炎(SCORAD)類別進行評估。研究了與患者對科馬諾溫泉水療法臨床反應相關的潛在特征。

結果

經科馬諾溫泉水按摩治療後，阿爾茨海默症的嚴重程度有統計學意義的改善(p< 0.0001)。據報道，在≤4歲的兒童中，AD嚴重程度得到改善的患者比例明顯更高(p< 0.0001)患有早發性AD (p< 0.0001)，重度AD (p< 0.0001)或共存報告的食物過敏(p< 0.01)。治療耐受性良好，治療過程中未見相關不良反應。

結論

科馬諾溫泉水浴療是一種安全的小兒AD患者的補充治療方法，可降低疾病嚴重程度，尤其適用於≤4歲、早發性AD、重度AD或伴有食物過敏的兒童。

在發達國家患病率為15-20% [1]，特應性皮炎(AD)是歐洲和北美最常見的慢性炎症性皮膚病。據報道，其在意大利9歲兒童中的終生患病率為15.2% [2］．

AD通常首先發生在兒科年齡(60%的病例發生在出生後的一年內[3.])。皮膚皮疹由邊界不清的紅斑性幹燥斑組成，在急性期可表現為滲出、囊泡和結痂。相反，在慢性階段，皮膚增厚伴苔蘚變是主要的臨床症狀。病變的細菌重複感染是常見的，病毒和真菌感染也可能發生。由於濕疹性病變與強烈的瘙癢和不適有關，AD對兒童的生活質量有相當大的影響，因為它可能導致睡眠障礙，在學校表現不佳和心理壓力[4，5］．

就發病機製而言，AD是一種皮膚免疫介導的疾病，伴有皮膚屏障的改變。屏障功能的降低是環境因素滲透的原因，進而導致局部和全身免疫失調[6］．值得注意的是，AD是一種高度異質性的疾病，具有多種臨床表現和潛在的分子機製。這種臨床症狀可能因疾病嚴重程度、慢性、患者年齡、種族、IgE水平、聚絲蛋白表達狀態、免疫極化(Th2/Th17/Th22)或微生物組改變而有所不同[7］．

AD的治療包括教育療法[8]、局部治療，例如潤膚劑、局部皮質類固醇[9，10]、外用鈣調神經磷酸酶抑製劑(TCI) [11]和crisaborole [12]以及全身療法[13比如全身類固醇、環孢素，以及最近的dupilumab。最近意大利關於AD管理的共識會議承認，對於尋求“自然”補充治療的AD患兒，balnetherapy(即身體浸泡在熱水中)可能是一個有價值的選擇[14］．

一些已發表的作品研究了各種皮膚病的按摩療法，包括斑塊性銀屑病和AD，盡管許多關於小兒AD按摩療法的研究涉及的人群相對較小。2011年在科馬諾溫泉水中心進行的一項針對104名輕度至中度AD兒童的開放隨機臨床試驗顯示，科馬諾溫泉水療法後AD嚴重程度顯著降低，生活質量評分改善(p兩者均< 0.01)[15］．在後一項研究中，與tcs治療的對照組相比，接受Comano溫泉水按摩的患者在水治療後經曆了較低的AD複發次數和持續時間(p= 0.001)，盡管隨訪期隻有4個月。

在我們的研究中，我們的目標是確定兒科AD患者亞組，這些亞組可以從科馬諾泉水推拿療法中受益最大。目的是識別患者的特征與臨床對這種治療的反應。

本觀察性研究於2014年4月至10月在Comano溫泉中心(Comano, Trentino, Italy)進行。年齡≤16歲，既往醫生根據Hanifin和Rajka標準確診為AD的患者[16]被認為符合納入研究的條件。根據熱醫學的良好臨床實踐原則和中心的政策，排除標準包括可能幹擾或禁忌按摩的合並症[17，18]:皮膚疾病(如真菌、病毒或細菌感染、皮膚癌或潰瘍)以及任何共存的全身疾病(如感染、心髒病、免疫缺陷或惡性腫瘤)。在將患者納入研究之前，已獲得所有家長/監護人的知情書麵同意。

入院時，通過醫生訪談和體檢收集患者的人口學和臨床資料，包括AD發病年齡、一級親屬AD史、被動吸煙史、同時報告的吸入劑或食物過敏等。在入院期間使用以下五個SCORAD(特應性皮炎評分)類別記錄AD嚴重程度:0-15、16-30、31-40、41-60、> 60。所有參與研究的醫生之前都接受過如何使用SCORAD量表的正式培訓。SCORAD評分包括三個項目:受影響皮膚表麵積的百分比(A;0-100)，強度(B;以下各要素0-3分:紅斑、水腫/丘疹、滲出/結痂、咬痕、地衣化、幹燥)和主觀項目(C;以下各要素0-10分:瘙癢、失眠)。單項分數按照以下公式組合:A/5 + 7B/2 + C。SCORAD的最大值為103，最小值為0。輕度AD定義為SCORAD 0-15，中度AD定義為SCORAD在16 - 40之間，SCORAD大於40定義為重度AD。 After the completion of the balneotherapy course, at a 1- or 2-week follow-up visit, the same physician performed a second disease severity assessment through the same five AD severity categories. Based on the clinical findings, he or she prescribed the appropriate home treatment tailored on the clinical severity of their disease and provided patients with information on the available AD therapy options and the daily management of the disease. Pre- and post-Comano thermal spring water balneotherapy disease severity was compared both in the study population as a whole and in subgroups identified by the abovementioned demographical and clinical variables. The outcome after balneotherapy was defined “stable” if the disease severity before and after balneotherapy belonged to the same AD severity category, whereas it was defined “worsening” and “improving” if the disease severity shifted respectively to a higher or lower AD severity category.

科馬諾溫泉中心的沐浴療法包括在單獨的浴缸中浸泡2-20分鍾。在1- 2周的時間窗口內，每天進行1- 2次洗澡，總共12-24次，因為這種療法可以個體化，對年幼的兒童和皮炎更嚴重的患者進行更短或更少的洗澡。兒科患者被要求避免任何局部或全身的AD治療，除了潤膚劑，患者被指示每天沐浴後立即使用一次。鼓勵所有患者參加由兒科醫生或皮膚科醫生舉辦的教育會議(名為“特異反應學校項目”)，討論AD的生理病理、診斷、管理和治療。科馬諾溫泉溫泉中心用於按摩的水來自科馬諾水源，水溫27.7°C，位於海拔400米，緊挨著溫泉中心。在其化學特性中[19]，值得一提的是，它的整體生理鹽水含量較低(幹殘留190 mg/l)，而碳酸氫鹽(196.56 mg/l)、鈣(48.90 mg/l)和鎂(12.16 mg/l)的濃度相對較高。

使用SAS軟件(美利堅合眾國北卡羅萊納州卡裏SAS研究所)進行統計彙總數據處理。定性數據通過直方圖和/或頻率表(觀察數或百分比)表示。定量數據用觀察數、平均值和標準差(SD)表示。通過SCORAD分類表達的AD嚴重程度與定性變量之間的相關性使用卡方檢驗和Yates校正進行評估。統計學意義上的差異定義為Ap值≤0.05。使用Wilcoxon符號秩和檢驗比較balbaltherapy前後AD的嚴重程度p值≤0.05)。為了分析一些變量是否與科馬諾泉水按摩後的更好的結果相關，對改善的概率進行了多變量logistic回歸分析，以優勢比(OR)及其相對95%置信區間(95% CI)表示。

867例意大利AD患者被納入研究(表2)1)．平均年齡5.9歲，SD±3.6歲，其中女性占50.5%。科馬諾溫泉水療法前，41.2%為輕度AD (SCORAD 0-15)， 43.6%為中度AD (SCORAD 16-40)， 15.2%為重度AD (SCORAD > - 40)。

按摩療法耐受性良好。治療過程中未見相關不良反應報告。與泡療前相比，泡療後的AD嚴重程度顯著改善(p< 0.0001)。

觀察到患者年齡與AD嚴重程度改善之間的關聯(p≤4歲兒童與> 4歲兒童比較< 0.0001;無花果。1)．雖然76.7%的1歲以下兒童的AD嚴重程度有所減輕，但年齡較大的兒童的這一比例明顯較低。經針灸治療後病情好轉的患者比例與年齡呈反比(1歲兒童63.7%，2歲兒童59.5%，3歲兒童53.9%，4歲兒童54.3%，4歲以上兒童43.7%，13 - 16歲兒童31.0%)。相反，年齡較大的兒童(1歲以下為10.0%，1歲為31.9%，2歲為31.0%，3歲為32.1%，4歲為40.7%，4歲以上為44.3%，13-16歲為58.6%)的穩定病情嚴重程度較高。此外，AD惡化的兒童比例與年齡無關:1歲以下兒童為13.3%，1歲、2歲、3歲、4歲及以上兒童分別為4.4、9.5、14.1、4.9和11.9%。

AD發病年齡和基礎嚴重程度也與AD嚴重程度改善顯著相關(p< 0.0001和p分別< 0.0001)。確實，在晚發AD的兒童中，對balbaltherapy有反應的患者比例明顯較低:在出生後一年內發生AD的兒童中，56.6%的兒童得到改善，而在3歲後發生AD的兒童中，這一比例為28.0%(圖2)。2)．此外，就入院時AD的嚴重程度而言，疾病嚴重程度越高，患者的反應比例越高(圖2)。3.)．例如，99.2%的重度AD患者的AD嚴重程度得到改善，而輕度至中度AD患者的AD嚴重程度則為41.6% (p< 0.0001對於SCORAD≤40 vs > 40)。重度、中度和輕度AD患者病情嚴重程度穩定的比例分別為0.8%、13.2和80.7%。最後，19.3%的輕度疾病患者和5.8%的中度疾病患者報告AD嚴重程度惡化。

報告的食物過敏也顯示與AD嚴重程度改善的患者百分比相關(p< 0.01;無花果。4)，但與被動吸煙並無顯著相關性(p= 0.82)和報告吸入性過敏(p= 0.51)。

這些結果通過多變量邏輯回歸分析進一步驗證了balbalotherapy後AD嚴重程度改善的可能性(表2)．這種多變量分析表明，年齡較小的兒童比年齡較大的兒童更有可能實現AD嚴重程度的改善。雖然這一觀察結果在所有年齡組中都得到了具有統計學意義的OR值的支持(OR 1.72;≤4歲兒童的CI為1.26-2.35,4歲兒童的CI為>)，1歲及以下兒童的CI為3.11;1歲以下兒童與4歲以上兒童的CI為1.26-7.69)。在早發型AD和伴有食物過敏的患者中也發現了顯著的OR值(OR 0.79;CI 0.71-0.89, OR 1.68;CI分別為1.02-2.78)。相反，在被動吸煙和報告吸入性過敏的患者中，多變量分析沒有顯示任何顯著的OR值。

在一些國家，有相當數量的成人和兒童患者到理療中心治療皮膚病，主要是牛皮癬和濕疹。研究了科馬諾溫泉水中心治療斑塊性銀屑病的療效[20.，21，22]以及AD [15］．如上所述，在最近的一項公開隨機臨床試驗中，針對後一種疾病研究了Comano溫泉水推拿療法，並證明了其有效性和安全性[15］．

在我們的研究中，我們的目的是確定兒科AD患者亞組，他們可以從科馬諾溫泉水浴療法中受益最多。目的是識別患者的特征與臨床對這種治療的反應。這些信息，在以前的任何關於按摩療法的研究中都沒有被調查過，可能會為醫生處理尋求補充治療的AD患者帶來臨床意義。經觀察，經推拿治療後AD的嚴重程度有統計學意義上的降低。此外，在年齡≤4歲、患有早發性AD、嚴重AD或伴有報告的食物過敏的兒童中，AD嚴重程度得到改善的患者比例具有統計學意義，而與被動吸煙和報告的吸入性過敏沒有關聯。

值得一提的是，使用按摩療法治療AD一直是其他不同中心的一些臨床研究的主題。在死海進行的一項關於阿爾茨海默症患者的研究中[23，24]後，分別有89%和97%的患者在4周和6周後觀察到皮損清除。此外，另一項研究[25研究表明，在死海鹽溶液中洗澡可以改善皮膚屏障功能和皮膚水合作用，並減少成人特應性幹燥皮膚的炎症。在La Roche-Posay熱療中心進行的研究中，balnetherapy也被報道對AD有效[26]及Avène水療中心[27］．

有幾個因素可以解釋科馬諾溫泉溫泉療法的療效。第一個假設是，熱水可能通過幹擾角質形成細胞中細胞因子的產生和分泌來發揮抗炎作用。通過體外培養銀屑病角質形成細胞的研究，對這一過程進行了廣泛的分析。在這些細胞中，熱水被證明會幹擾IL-6的產生和分泌，細胞角蛋白16的表達[28]、腫瘤壞死因子(TNF - α)的表達、IL-8的產生和分泌[29]以及血管內皮生長因子- a的表達和分泌[30.］．雖然這些研究僅在銀屑病角質形成細胞上進行，但似乎類似的免疫調節作用也可能發生在ad影響的皮膚上。有趣的是，最近發現了與AD嚴重程度相關的炎症生物標誌物，如高發病率組盒1 (HMGB1) [31它們可能在未來的研究中有用，以評估對按摩療法的反應。關於第二種假設，對科馬諾溫泉水進行了基因組和宏基因組研究，以確定其微生物組的組成[32］．研究發現，科馬諾熱水的微生物群包括Sphingomonadales, Rhizobiales,Caulobacterales命令以及Bradyrhizobiaceae而且Moraxellaceae家庭。對72個分離株和30個宏基因組(mag)的基因組分析表明，大多數分離株和mag屬於廣泛分布在微生物生命樹中的新種或更高分類級。與此同時，最近相關文獻的證據似乎表明，皮膚微生物組在AD的發病機製中發揮著潛在的作用。約90%的AD患者表現為病變性皮膚定植金黃色葡萄球菌這種細菌在大多數健康受試者的皮膚上是找不到的[33］．有趣的是,金黃色葡萄球菌定殖與AD嚴重程度和耀斑有關。此外，共生菌株的相對缺乏產生抗菌活性對金黃色葡萄球菌在AD患者中觀察到[34］．顯然，為了更好地了解炎症性皮膚病發病機製中的皮膚微生物組，還需要進一步的研究。盡管如此，熱水微生物組在解釋科馬諾溫泉水效應方麵的潛在作用仍然是一個有趣的假設，需要通過評估與治療臨床結果相關的浴前和浴後皮膚微生物群來進行臨床驗證。有趣的是，最近從Avène溫泉中分離出的一種微生物，Aquaphilus dolomiae，在AD角化細胞模型中對炎症和免疫反應具有調節活性[35］．最後，為了解釋我們的發現，可能由於患者暴露在不同的環境中，不同的溫度、濕度、過敏原的存在和空氣汙染對AD有影響。心理壓力源的缺失也可能起到一定作用。

一個潛在的假設可能有助於闡明為什麼在我們的研究中，一些AD患者亞組對按摩療法產生了不同的反應，這是他們可能具有不同的潛在致病機製。例如，人們早就知道，非過敏性和ige相關形式的AD在外周血和受影響皮膚中的細胞和細胞因子模式方麵發展不同[36］．

此外，根據患者年齡和種族、AD嚴重程度和病程(慢性與急性)、T細胞亞群的免疫極化、白介素和趨化因子表達、IgE水平、皮膚屏障缺陷(例如，脂質組成改變、聚絲蛋白、角蛋白16、locrin、periplakin的表達狀態)和微生物組改變的差異，描述了各種AD內型[7］．這種AD內型的定義是對AD認識的一個重要進展，為量身定製的治療方法鋪平了道路，它也可能在解釋不同亞群患者在沐浴療法後的不同結果方麵發揮作用。例如，雖然Th2軸的激活似乎是AD的一個共同點，但Th17軸的增加在兒童、老年人、本征性和亞洲AD中是典型的觀察[7］．此外，一些免疫差異似乎也與AD的嚴重程度有關[37]、患者的年齡[38]，皮膚屏障缺陷(由遺傳和環境因素引起)和皮膚微生物組改變。皮膚屏障損傷是AD的一個重要特征。在科學文獻中，越來越多的證據表明，根據“雙過敏原暴露假說”，受損的皮膚屏障和低劑量的皮膚過敏原暴露甚至可以通過皮膚和食物過敏導致過敏原致敏[39，40，41，42，43］．根據我們的營養療法後數據，報告食物過敏的患者病情嚴重程度更有可能改善。然而，未來的研究需要針對這一特定人群，以闡明可以解釋後一種現象的潛在機製。

由於缺乏對照組和隨訪數據，我們的研究受到了限製，這些數據主要與研究進行時的臨床環境有關，即進行沐浴療法的訪問。此外，收集隨訪數據也不可行，因為絕大多數入選患者居住在遠離Comano溫泉中心的地方。最後，患者在接觸科馬諾溫泉水之前接受的不同治療可能是一個混雜因素。然而，大的研究人群規模，治療前和治療後評估的可用性和多變量分析是本研究的優勢，它成功地指出了AD嚴重程度的改善，在治療過程中沒有相關的不良反應，以及與科馬諾溫泉水泡療的臨床反應相關的特征。

科馬諾溫泉水療法是一種安全的小兒AD患者的補充治療方法，特別是在≤4歲、早發性AD、重度AD或伴有食物過敏的兒童中，其嚴重程度有所降低。

由於本中心的研究政策保證了參與者的隱私，其研究數據是保密的，因此在當前研究期間生成和/或分析的數據集的訪問是不可公開的。但是，如果通訊作者提出合理的要求，可以提供彙總分析。

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特應性皮炎

置信區間:

置信區間

HMGB1:

高發病率分組框

IL:

白介素

瑪格:

Metagenome-Assembled基因組

或者:

優勢比

SCORAD:

特應性皮炎評分

SD:

標準偏差

TCI:

局部鈣調磷酸酶抑製劑

塔塔:

外用糖皮質激素

腫瘤壞死因子:

腫瘤壞死因子

VEGF-A:

血管內皮生長因子A

不適用。

這項研究沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。專業的英語校對工作由Giovan Battista Mattei研究所資助，同時還提供出版費用。然而，任何重要的資金來源都不可能影響這項工作的結果。

作者及隸屬關係

1. 意大利維羅納大學皮膚性病科醫學係

   Davide Geat & Giampiero Girolomoni

2. 意大利佛羅倫薩梅耶兒童大學醫院兒科過敏科

   Mattia Giovannini

3. “Giovan Battista Mattei”研究所，Stenico，意大利

   Ezio Gabriele Barlocco, Stefania Farina, Mario Cristofolini和Ermanno Baldo

4. 意大利特倫托衛生服務中心臨床和評價流行病學部

   裏卡多。Pertile

5. 意大利羅韋雷托聖瑪麗亞·德爾·卡明醫院兒科

   曼的速度

6. 意大利佛羅倫薩，梅耶兒童大學醫院兒科皮膚科

   凱撒Filippeschi

貢獻

DG和MG分析了數據，起草了最初的手稿，並審查了手稿。GB概念化、設計工作並收集數據。RP對數據進行分析，起草初始稿件，並對稿件進行審閱。SF、MP、CF、GG對稿件進行了審閱。MC和EB構思、設計作品並審閱手稿。所有作者都同意提交的最終手稿，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到Ermanno鮑多．

倫理批準並同意參與

在將患者納入研究之前，已獲得所有家長/監護人的知情書麵同意。這項研究得到了Giovan Battista Mattei研究所董事會的審查和批準。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明，他們有以下與本文相關的競爭性利益需要披露:DG於2016年5月至9月在Azienda Consorziale Terme di Comano擔任顧問醫生。MG於2015年4月至10月擔任Azienda Consorziale Terme di Comano的顧問醫生。2014年4月至10月，GB在Azienda Consorziale Terme di Comano擔任顧問醫生。RP, MP和CF在本文中沒有競爭利益需要披露。SF在Azienda Consorziale Terme di Comano擔任顧問醫生。GG曾擔任Azienda Consorziale Terme di Comano的顧問。MC是Giovan Battista Mattei研究所的總統。EB和SF是Giovan Battista Mattei研究所科學委員會的成員。然而，沒有重大的競爭利益可能影響這項工作的結果。

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