意大利早產兒隊列中早產兒視網膜病變的發生率和危險因素

客觀的

報道了不同新生兒重症監護病房(NICUs)早產兒視網膜病變(ROP)及其危險因素存在不可忽視的差異。我們的目的是評估在兩個意大利NICUs中接受輔助的大隊列極早產兒ROP發展的發生率和風險因素。

方法

孕齡在23歲之間的早產兒^{+ 0}和29^{+ 6}研究人員將每周的嬰兒分為兩組，一組出現ROP，另一組沒有;采用單變量和多變量logistic回歸分析比較其臨床特征。

結果

我們共研究了178名嬰兒，其中67名(38%)發展為ROP(第一階段:n= 12;階段2:n= 41;階段3:n= 14)。回歸分析顯示，母乳(OR 0.979, 95% Cl 0.961 ~ 0.998)降低了發生ROP的風險，而腦室內出血(OR 2.055, 95% Cl 1.120 ~ 3.772)增加了發生ROP的風險。此外，母乳可降低(OR 0.981, 95% Cl 0.964-0.997)出院時ROP的風險，而輸血可增加ROP風險(OR 1.522, 95% Cl 1.208-1.916)。

結論

在我們的隊列中，ROP的發生與之前報道的相似。促進使用母乳、預防IVH和規範RBC輸血方法的策略有助於降低極早產兒ROP的風險。

早產兒視網膜病變(ROP)是一種血管增殖性視網膜疾病，是導致早產兒視力障礙和失明的主要原因[1］．據報道，某些階段的ROP發生在40-50%的出生嬰兒身上<妊娠30周，7-8%發生嚴重ROP, 5-6%需要治療[2］．

ROP是一種兩期疾病，第一階段是視網膜血管生長減少和由於生長因子缺乏和氧合異常導致的血管損失[3.，4］．在這一階段，視網膜血管化不完全，周圍無血管區逐漸缺氧。這種缺氧誘導第二階段的ROP，其特征是血管內皮生長因子(VEGF)的表達增加，可促進不受控製的新生血管和視網膜脫離[3.，4］．

嚴重ROP最常見的治療方法是使用激光光凝治療視網膜消融，以減少缺氧周圍視網膜的VEGF生成，但這種治療方法會破壞大約三分之二的視網膜[3.，5］．在過去的幾年裏，玻璃體內注射抗vegf已成為嚴重ROP的有效一線治療方法，許多作者報道了使用這些藥物的良好療效[2，3.，6］．

最近，許多研究調查了與ROP相關的危險因素和共病[7，8，9，10，11，12，13，14]，但值得注意的是，不同新生兒重症監護病房(NICUs)之間的ROP頻率存在很大差異。此外，重要的是要注意到，危險因素在某些單位或國家具有顯著的病因發病作用，而在其他情況下則沒有。這表明新生兒輔助的改變可能有助於降低ROP的發生，評估局部危險因素對於糾正和可能預防這一嚴重並發症是必要的。

因此，本研究的目的是評估ROP的發生率，並調查在兩個意大利新生兒重症監護室(NICUs)接受輔助的大隊列極早產兒中發生ROP的危險因素。我們的目的還在於將這些風險因素與之前研究中的個體化風險因素進行比較，並可能采用個體化的適當策略來限製其影響。

研究人群

這項回顧性研究在經當地倫理委員會批準後，在佛羅倫薩Careggi大學醫院和羅馬Policlinico A. Gemelli大學基金會的三級NICUs進行。這些新生兒重症監護室每年幫助約3300和4000名新生兒，分別有16和10張新生兒重症監護病床。此外，在這些NICUs中，每年胎齡< 30周的早產兒分別約為50和40，每年每1000活產約有0.5例圍產期窒息。

出生在23歲之間的嬰兒也被納入研究^{+ 0}和29^{+ 6}周的妊娠。排除標準為重大先天性畸形、染色體疾病、遺傳代謝性疾病和ROP篩查前死亡。

研究設計

由委員會認證的眼科顧問醫生進行一係列眼科檢查;第一次檢查是根據美國兒科學會關於ROP篩查的建議進行的[15］．ROP分級是按照國際分級進行的[16］．當檢查正常時，後續對照計劃每兩周進行一次，直到完全視網膜血管化;如果血管化限製在第1區或第1和第2階段，則下一個ROP控製為每周;如果是更嚴重的ROP(階段)>3種或以上疾病)每周進行數次眼科檢查，由眼科醫生自行決定。通過間接眼鏡進行眼部檢查。RetCam成像係統II (Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA)用於確認診斷，監測疾病和治療，評估視網膜新血管化，並在任何級別ROP中拍攝眼底照片。

通過回顧患者的醫療記錄收集臨床和人口統計學數據。我們報告了每個研究嬰兒ROP的診斷、診斷時的年齡、其分期、可能的治療方法和結果。記錄孕齡、出生體重、出生體重< 10°百分位、出生體重Z評分、性別、5 min時Apgar評分、分娩方式、無創呼吸支持[高流量鼻插管(HFNC)、鼻持續氣道壓(NCPAP)、雙水平NCPAP (BiPAP)、鼻間歇性機械通氣(N-IMV)]、機械通氣[患者觸發通氣或高頻通氣(HFV)]的需要和持續時間;紅細胞(RBC)輸血數、西地那非治療、經後36周體重百分位數、住院期間使用人乳、母乳和配方奶的百分比、需要治療的PDA的發生、敗血症、支氣管肺發育不良(BPD)、壞死性小腸結腸炎(NEC)、腦室出血(IVH)、腦室周圍白質變(PVL)、住院時間和死亡。為了評估出生百分位數ine，使用了生長圖表[17];根據意大利新生兒學會的指導方針決定紅細胞輸血[18];BPD定義為經後36周時的供氧量[19];超聲心動圖診斷PDA;NEC的診斷依據Bell的標準[20.];敗血症定義為血培養陽性;IVH按Papile的分類方案分類[21];根據De Vries的標準診斷PVL [22］．

所有嬰兒都遵循相同的腸內營養方案:出生後24小時內開始營養喂養，持續20-40 mL/kg/d，耐受5天。隨後，如果腸內營養耐受，每天增加20 ml/kg。腸內營養的目標是150毫升/公斤/天和120千卡/公斤/天。隻有在母親或供體母乳無法獲得的情況下，才會使用早產兒配方奶粉。

呼吸支持的目的是維持PaO₂從50到70毫米汞柱，PaCO₂小於65毫米汞柱，pH值> 7.20,SpO₂從90%到95%。表麵活性劑作為早期搶救治療。

統計分析

參與研究的嬰兒被分成了有ROP的嬰兒和沒有ROP的嬰兒兩組。他們的臨床特征描述為平均值和標準差，中位數和範圍，或率和百分比。采用夏皮羅-威爾克檢驗評價數據分布的正態性。參數連續變量分析采用Student 's t檢驗，偏離正態性假設時采用Wilcoxon秩和檢驗。分類變量使用Χ進行比較²測試。P< 0.05為有統計學意義。

采用多變量逐步logistic回歸分析，評估更重要變量對ROP發生的潛在獨立影響。我們選擇了在單變量分析中組間不同的變量(P< 0.200)排除通過計算方差膨脹因子(VIF)發現共線的。因此，我們評估了胎齡、出生體重(z評分)、BPD、PDA、敗血症、NEC、IVH、PVL、紅細胞輸注、母乳喂養和西地那非治療的影響。進一步進行了多變量逐步邏輯回歸分析，以評估相同變量對ROP階段的潛在獨立影響。效應估計用比值比(OR)表示，基於剖麵似然的95%置信限。

使用IBM SPSS統計版本20 (SPSS INC, Chicago, Illinois, USA)進行數據分析。

該研究從2017年11月持續到2020年3月。我們共研究了178名嬰兒，其中67名(38%)發生了任何級別的ROP。經後平均年齡為33.4歲時確診ROP+1.7周。12名(18%)嬰兒為1期ROP, 41名(61%)為2期ROP, 14名(21%)為3期ROP。ROP放電時的分級詳見表1．11例(16%)患者接受玻璃體內藥物治療(9例拉尼珠單抗，1例貝伐珠單抗，1例阿非比西普)。

ROP的嬰兒胎齡、出生體重和出生體重z評分較低，更頻繁地需要呼吸支持、RBC輸血和西地那非，更頻繁地發生並發症，如BPD、PDA、NEC和PVL，住院時間較長(表2）.

回歸分析顯示，在調整胎齡、出生體重(z評分)、BPD、PDA、敗血症、NEC、PVL、紅細胞輸注和西地那非治療後，母乳(OR 0.979, 95% Cl 0.961-0.998)降低了發生ROP的風險，而IVH (OR 2.055, 95% Cl 1.120-3.772)增加了發生ROP的風險。此外，我們發現母乳(OR 0.981, 95% Cl 0.964-0.997)降低了出院時ROP的風險，而紅細胞輸血(OR 1.522, 95% Cl 1.208-1.916)增加了ROP的風險。

在這項研究中，我們評估了一組極早產兒ROP的危險因素。我們發現，任何階段的ROP均為38%，這與之前報道的數據相似[7，8，9，10，11，12，13，14］．事實上，流行病學和隊列研究報告ROP從23.2 [10]至48.5% [12]，差異主要是由於選擇研究人群的標準不同。

我們發現，在我們的人群中，嬰兒住院期間母乳喂養的比例與發生ROP的風險相關(篩查時和出院時都是如此)，並具有保護作用。這一結果與之前的研究一致，即母乳喂養可以降低極早產兒ROP和嚴重ROP的風險[23，24］．在最近一項涉及2208名早產兒的五項研究[僅為隨機對照研究(rct)]的薈萃分析中，Zhu等人證明，純母乳喂養與純配方奶喂養相比，任何階段(OR 0.25, 95% Cl 0.13-0.49)和嚴重ROP (OR 0.10, 95% Cl 0.04-0.29)的風險降低，而純母乳喂養與純配方奶喂養相比，嚴重ROP的風險降低(OR 0.16, 95% Cl 0.06-0.43) [23］．此外，Miller等人在一項涉及8778名早產兒的40項研究(6項隨機對照試驗和34項觀察性研究)的薈萃分析中表明，高劑量與低劑量的母乳攝入降低了嚴重ROP的風險(風險比0.82,95% Cl 0.70-0.98) [24］．

人奶阻止ROP發展的生理機製可能是抗氧化劑[25和免疫保護[26母乳的特性。人奶含有許多抗氧化成分，如肌醇、維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素和必需脂肪酸[即二十二碳六烯酸(DHA)] [27，28］．在免疫調節物質中，人乳含有分泌性免疫球蛋白A、乳鐵蛋白、溶菌酶、細胞因子、寡糖、抗氧化酶和細胞成分[28，29，30.］．此外，人奶比早產兒配方奶含有更高濃度的胰島素樣生長因子1 (IGF-1) [31]，並且已有研究證明，母乳喂養的早產兒血清中IGF-1的水平更高[32］．這一點尤為重要，因為已有研究表明，IGF-1對生理性視網膜血管化至關重要，缺乏IGF-1會導致視網膜血管化和ROP受損[4］．另一方麵，我們的患者接受了新鮮的、巴氏消毒的和/或冷凍/解凍的母乳，我們意識到這些操作可能改變了母乳的成分，影響了其保護作用的大小。

我們發現，任何級別IVH的發生都會增加ROP的風險。Yau等人也報道了這種相關性。[10，而Chung等人。[12]發現IVH與ROP的進展相關。這種相關性可以用ROP和IVH發病機製的相似方麵來解釋，如視網膜的血管不成熟和生發基質[33]，以及由血流和氧傳遞波動引起的氧化應激的作用，該氧化應激可促進缺氧缺血性和再灌注損傷以及這些並發症的發展[34］．我們沒有發現IVH的發生與出院時ROP之間的相關性。因此，我們的研究結果表明，IVH有利於ROP的發展，但不影響其惡化或改善的過程。不幸的是，我們的數據不能解釋為什麼IVH可以促進ROP的發展，但不能解釋它在出院時的結果。

在出院時發現RBC輸血是ROP的危險因素，但在篩查來訪時不存在。這與大多數早產兒貧血的輸血都是在出生後幾周進行的事實相一致，因此，可以推測它們影響ROP的進展而不是其發生。RBC輸血與ROP之間的相關性證實了先前的研究結果[35，36]，這可以用輸血的促氧化效應來解釋，這是由於繼發於充血細胞體積增加和充血紅細胞中成人血紅蛋白的氧親和力降低以及繼發鐵超載所導致的視網膜氧輸送增加[37］．

在我們的研究中，我們不能像以前的研究那樣證明胎齡和/或出生體重是ROP的風險因素[7，8，9，10，11，12，13，14］．這可能取決於幾個因素，如研究人群的差異，用於多變量數據分析的不同模型(即:我們的模型包括母乳喂養量和西地那非治療，這在以前的研究中沒有包括[7，8，9，10，11，12，13，14])，以及在我們的人口中缺乏嚴重的ROP(>第三階段)。因此，母乳的保護作用可能抵消了低胎齡和/或出生體重對ROP風險的不利影響。

我們的研究的局限性包括樣本量小，隨時間推移以及護理團隊和單位之間的醫療和護理護理變化不定，其回顧性設計排除了評估之前報道的其他風險因素對ROP的作用的可能性[38］．特別是，我們沒有評估一些母體因素，因為它們的作用是有爭議的(例如:妊娠期高血壓疾病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、母體糖尿病、藥物、年齡[38])或因為某些數據無法獲得(例如:母親吸煙、缺鐵、貧血、血細胞計數[35])。此外，我們沒有評估一些新生兒因素[38]，因為它們在我們的人群中(未報告的數據)發生率低(如吸入性一氧化氮、促紅細胞生成素和多巴胺治療、高血糖)或高(如咖啡因治療)，因此無法進行組間比較和評估其可能的效果。我們研究的另一個局限性是缺乏嚴重的ROP病例。最後一點可能會降低我們的結果與之前研究的可比性[7，8，9，10，11，12，13，14]，但另一方麵，這使我們能夠突出輕-中度ROP病例的風險因素，這些病例通常與較嚴重病例合並，假設它們可能是相同的，這是錯誤的。

總之，我們發現在我們的隊列中ROP的發生與之前報道的相似，喂養非常早產兒的母乳減少了其發展的風險，而IVH的發生增加了其風險。此外，我們發現母乳降低了出院時ROP的風險，而輸血紅細胞則增加了ROP的風險。這些結果表明，促進使用母乳的有效策略[39，預防IVH [40]，以及紅細胞輸血方法的標準化[18]有助於降低極早產兒發生ROP的風險。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

BiPAP:

雙層的NCPAP

桶:

支氣管肺的發育不良

HFNC:

高速流鼻插管

IVH:

腦室內出血

HFV:

高頻通氣

NCPAP:

鼻腔持續氣道壓力

N-IMV:

鼻間歇機械通氣

NEC公司:

壞死性小腸結腸炎

nicu:

新生兒重症監護病房

加拿大皇家銀行:

紅細胞數量

PVL:

室周的腦栓塞

羅普:

早產兒視網膜病變有

VIF:

通貨膨脹因素方差

VEGF:

血管內皮生長因子

一個也沒有。

這項研究在沒有特定資金的情況下進行。

作者和聯係

1. 意大利佛羅倫薩，拉哥布拉姆比拉市3,50141，卡瑞吉大學醫院新生兒科

   Carlo Dani, Caterina Coviello & Fiorenza Panin

2. 意大利佛羅倫薩Careggi大學佛羅倫薩醫院神經科學、心理學、藥物研究和兒童健康科

   卡羅達尼

3. 意大利佛羅倫薩Careggi大學醫院神經肌肉和感覺器官眼科

   裏奧Frosini

4. 意大利羅馬聖心天主教大學，傑梅利警察大學基金會，婦女和兒童保健和公共衛生部門新生兒科

   Simonetta Costa, Velia Purcaro和Giovanni Vento

5. 意大利羅馬聖心天主教大學Gemelli基金會IRCSS眼科

   多梅尼科Lepore

貢獻

本研究以CD、CC、SF、DL、GV為主。CD寫了手稿。CC、FP、SC、VP采集數據。所有作者對患者資料進行分析和解釋，閱讀並批準最終稿件。

相應的作者

對應到卡羅達尼．

倫理批準和同意參與

當地倫理委員會批準了這項研究。由於這是一項回顧性研究，數據是匿名的，所以不需要征得父母的同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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