摘要
背景
Natalizumab是一種單克隆抗體，被批準用於治療複發緩解多發性硬化患者。根據目前的臨床建議，隻有在計劃懷孕或計劃外懷孕的疾病活動性高的婦女在懷孕期間使用它時，應仔細評估，在準確谘詢後，最終產婦疾病複發由於治療暫停。
案例展示
這篇簡短的病例報告描述了一例我們觀察到的新生兒貧血病例，其母親患有複發緩解多發性硬化症，在整個孕期使用納他珠單抗擴展劑量方案治療。新生兒從出生第四十天起每七天輸注一次促紅細胞生成素;隨後，貧血的狀況得到了臨床解決。
結論
該病例報告證實，納他珠單抗可導致懷孕期間接受治療的新生兒的造血障礙，包括貧血、血小板減少或全血細胞減少。一個多學科團隊，包括經驗豐富的兒科醫生和兒科血液學家，在管理孕婦分娩的新生兒中起著關鍵作用，在妊娠期間使用納他珠單抗治療複發緩解多發性硬化症。
背景
Natalizumab是一種單克隆抗體，被批準用於治療複發緩解多發性硬化(MS)患者[1］．它是一種人源化單克隆抗體(IgG4類)，與淋巴細胞表麵的α -4整合素結合，抑製外周血淋巴細胞向中樞神經係統(CNS)遷移，參與MS發生的腦炎症微環境[2］．納他珠單抗四周靜脈輸注在短期內耐受性良好[3.］．
母體抗體IgG(任何亞類)通過胎盤屏障的運輸始於妊娠中期，並隨著妊娠進展而增加[4]，包括若幹治療用單克隆抗體[5］．2014年首次報道納他珠單抗的胎盤轉運[6］．
由於婦女的育齡期往往與多發性硬化症的診斷期相吻合，近年來，關於該藥在妊娠期的安全性提出了許多問題[7］．目前，納他珠單抗被歸類為妊娠類C類藥物;這反映出缺乏充分和良好對照的人類研究[8］．一篇文獻綜述表明，妊娠期接受納他珠單抗的MS女性的自然流產率與普通人群相似[7];到目前為止，不同的病例報告記錄了接受納他珠單抗的婦女的良好妊娠結果[9，10］．
眾所周知，在妊娠晚期接受納他珠單抗的母親所生的新生兒可能會出現造血障礙，如貧血、血小板減少或全血細胞減少[11］．這些血液病往往無症狀。
本病例報告旨在描述一例新生兒貧血，我們觀察到的新生兒的母親在妊娠期間通過延長間隔給藥(EID)方案接受納他珠單抗治療;新生兒從出生後第40天開始，每7天輸注促紅細胞生成素。
案例展示
我們報告了一例2020年5月出生的足月嬰兒，其孕婦患有複發緩解的多發性硬化症，於2009年確診，自2011年以來一直使用納他珠單抗治療。在2016年的前一次妊娠期間，該治療被暫時中斷，並被免疫調節藥物醋酸格拉替拉米取代;這種治療方法的改變導致分娩後疾病立即複發，這是在產褥期重新啟動納他珠單抗的控製;因此，在醫生和患者共同討論後，建議該孕婦在第二次懷孕期間繼續接受納他珠單抗治療，將兩次劑量之間的間隔延長至6周[12］．考慮到SARS-CoV-2在全球範圍內造成的緊急情況，產婦在計劃分娩前進行了鼻咽拭子和血液樣本檢測，病毒檢測均為陰性。
該嬰兒是在妊娠37 + 5/7周時通過選擇性剖宮產出生的，因為產婦存在腦頂葉海綿瘤。嬰兒出生時沒有進行延遲臍帶夾緊。嬰兒體重2915 g，體長48 cm，頭圍34 cm(適合孕齡的人體測量參數)。1、5 min時APGAR評分為9/10;在全球範圍內，新生兒經曆了對子宮外生活的定期適應。考慮到目前文獻中關於妊娠期使用納他珠單抗對母體血液學影響的數據[7]，對新生兒出生後進行血液檢查:符合預期，低-中度貧血(血紅蛋白:10.9 g/dl;紅細胞壓積34.1%，MCH 34.4 pg, MCHC 319 g/L)，白細胞標準值(17.84 × 109/L)和血小板(196 × 109/L)。沒有進行其他具體的調查來分析貧血的其他可能原因。在出生的頭三天，新生兒有正常的生命參數和臨床情況;此外，由於計劃在分娩後繼續納他珠單抗治療，它開始用嬰兒配方奶粉喂養。她的體重減輕是生理性的，新生兒常規檢查如耳聲發射、直接庫姆氏試驗和紅色反射均正常。
新生兒給予口服維生素D (400 UI/天)、葉酸(0.11 mg/天)和螯合二甘氨酸鐵(0.75 mg/kg/天)。根據我們當地的指導方針，新生兒在住院三天後出院。
對新生兒進行了7天和14天的隨訪，結果顯示其體重有了適當的改善。我們在第一個月每7-14天進行一次血液采樣，顯示貧血的惡化。大約在出生40天時，血紅蛋白為8 g/dl，紅細胞壓積為23.5%，根據血液學家的多學科一致意見，我們決定開始用促紅細胞生成素(EPO)治療，劑量為每7天450 UI/kg。從治療開始，嬰兒的臨床狀況例行評估，每三周進行一次血液樣本，然後每月進行一次，顯示血細胞參數逐步增加。
4個月時，血紅蛋白12 g/dl，紅細胞壓積37.4%;因此，EPO被中斷(總共注射了11劑)。1個月後，血紅蛋白和紅細胞壓積分別為12.1 g/dl和37.9%;新生兒臨床情況及體重基本正常。目前，我們正在每月與新生兒的家庭進行電話聯係，以檢查嬰兒的健康狀況;此外，由於新生兒的家庭生活在意大利的另一個地區，臨床訪問是由普通兒科醫生完成的。在分娩一年後，將在我們的機構進行完整的兒科血液計數評估。
討論
納他珠單抗是一種用於治療複發緩解MS的高效藥物[13］．它在懷孕期間的使用是有爭議的:ECTRIMS/EAN指南建議，在醫生和患者就這種慢性療法的可能風險進行聯合討論後，考慮在進化高度活躍、計劃懷孕或非計劃懷孕的女性中使用納他珠單抗[14］．
據描述，納他珠單抗可以在臍帶血中檢測到，證實它通過了血胎盤屏障;這可能表明對胎兒有直接的藥理影響。為此，有報道稱13例妊娠晚期接受納他珠單抗的新生兒中出現輕度血小板減少和貧血[11］．嬰兒血液學改變的發生似乎與晚期納他珠單抗治療有關[7，8］．胎兒血細胞前體表麵存在α4β1 (VLA-4)整合素，這是納他珠單抗的靶點，可能解釋貧血的機製。事實上，結合VLA-4的單克隆抗體的存在可以抑製血細胞前體的分化[15］．然而，並不是所有的孕婦都有這種效果[16］．
根據我們的經驗，我們觀察到在整個懷孕期間使用納他珠單抗似乎不會對新生兒造成嚴重的影響。在本例中，我們決定采用EID方案實施納他珠單抗，該方案被廣泛用於治療血清中JC病毒陽性的MS患者，以降低進展性多灶性白質腦病(PML)的風險[17];最後一劑納他珠單抗在分娩前三周給母親。從目前的文獻來看，有報道稱，在母嬰血清對中，natalizumab隻有在最後一次輸液少於分娩前75天時才可檢測到;此外，新生兒出現血液學異常的母親往往在分娩前3-1個月接受最後一次納他珠單抗輸注[8］．
納他珠單抗在接受納他珠單抗治療的患者的大多數母乳樣本中也可檢測到:母乳中遊離納他珠單抗的濃度水平與最後一次注射納他珠單抗以來的時間顯著相關[18];因此，在納他珠單抗治療期間，母乳喂養是禁忌的。
貧血是新生兒的一種生理現象[19]:它通常發生在出生後2 - 3個月，血紅蛋白趨向於達到9-11克/分升的最低點，並在出生後4 - 6個月自發增加，恢複正常值。盡管如此，監測並最終治療與係統性暴露相關的藥物(如納他珠單抗)的臨床首發性貧血是極其重要的。在我們的病例報告中，嬰兒一直有正常的臨床症狀，通過喂養嬰兒配方奶粉體重增加;新生兒患上了貧血。盡管由於納他珠單抗的暴露有貧血的強烈懷疑，嬰兒在出生時沒有進行延遲臍帶夾緊;事實上，在我們的機構，這一程序隻考慮後順產分娩。在未來，研究剖宮產術後延遲夾臍帶對預防貧血的影響可能是有意義的;然而，隻有當胎兒或母親在出生時的臨床條件穩定時，才應進行這種手術[20.］．
我們決定對新生兒進行嚴格的隨訪，隨後開始EPO治療，以支持新生兒骨髓生成。與血液學家一致，EPO以450-500 UI/kg每7天給藥。通過進行連續的血液樣本，我們觀察到生命40天後血紅蛋白的最低點;開始給藥後血紅蛋白值逐漸升高。
沒有進行具體的調查來分析貧血的其他原因，因為正如目前文獻報道的那樣，它是在納他珠單抗治療後發生的[11];此外，沒有產科的危險因素維持新生兒的貧血發作;最後，對EPO治療的應答增加了貧血是在納他珠單抗治療後發生的證據，似乎排除了其他幾個病因。
總之，在妊娠期接受納他珠單抗的患者中，實施準確的分娩計劃至關重要;交付應由一個多學科團隊進行計劃和管理;這對充分照顧嬰兒和在出生後至少3-4個月對新生兒情況進行準確的跟蹤監測是必要的;事實上，應該考慮到，在最後一次向母親輸注納他珠單抗幾個月後，血液係統的改變甚至會變得明顯[21］．
總之，盡管令人放心，但目前關於妊娠期使用納他珠單抗安全性的臨床數據仍然有限。本病例報告描述了新生兒臨床表現下分娩的婦女在懷孕期間慢性治療納他珠單抗。我們知道，我們的研究不能支持在妊娠期無條件和安全使用這種藥物。我們的目的是強調在母體妊娠期納他珠單抗治療後充分管理新生兒的重要性。
數據和材料的可用性
數據共享不適用於本文，因為在當前研究期間沒有生成或分析數據集。
參考文獻
Rudick R, Polman C, Clifford D, Miller D, Steinman L.。2013;70(2): 172-82。https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2013.598．
Wehner NG, Shopp G, Rocca MS, Clarke J. α 4整合素抑製劑natalizumab對Hartley豚鼠發育的影響。《出生缺陷研究》2009;86(2):98-107。https://doi.org/10.1002/bdrb.20189．
納他珠單抗在懷孕期間有多安全?中華醫學雜誌。2015;21(2):121-2。https://doi.org/10.1177/1352458514555789．
施耐德H，米勒RK。人胎盤中受體介導的大分子攝取和轉運。中國生物醫學工程雜誌，2010;32(2-3):367-75。https://doi.org/10.1387/ijdb.082773hs．
查帕羅M，吉斯伯特JP。用於治療炎症性腸病的免疫抑製劑和生物製劑經胎盤轉移。中國生物醫學工程學報。2011;12(5):765-73。https://doi.org/10.2174/138920111795470903．
Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, Schneider H, Tenenbaum T, Elias-Hamp B, menk S, Zimmermann J, Herbstritt S, Marziniak M, Kümpfel T, Meinl I, Plavina T, Gold R, Hellwig k妊娠晚期使用Natalizumab。中華醫學會神經雜誌2014;71(7):895 - 5。https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2014.209．
彭安，邱旭，張磊，朱旭，何鬆，賴偉，陳琳。多發性硬化症患者妊娠期納他珠單抗暴露的係統綜述。神經科學雜誌2019;396:202-5。https://doi.org/10.1016/j.jns.2018.11.026．
Proschmann U, Thomas K, Thiel S, Hellwig K, Ziemssen T.妊娠和哺乳期間的Natalizumab。中華微生物學雜誌，2018;24(12):1627-34。https://doi.org/10.1177/1352458517728813．
Portaccio E, Annovazzi P, Ghezzi A, Zaffaroni M, Moiola L, Martinelli V, Lanzillo R, Brescia Morra V, Rinaldi F, Gallo P, Tortorella C, Paolicelli D, Pozzilli C, de Giglio L, Cavalla P, Cocco E, Marrosu MG, Patti F, Solaro C, Bellantonio P, Uccelli A, Laroni A, Pastò L, Giannini M, Trojano M, Comi G, Amato MP，意大利神經學會MS研究小組。接受納他珠單抗治療的多發性硬化症婦女的妊娠決策:I:胎兒風險。神經學。2018;90 (10):e823-31。https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005067．
Portaccio E, Moiola L, Martinelli V, Annovazzi P, Ghezzi A, Zaffaroni M, Lanzillo R, Brescia Morra V, Rinaldi F, Gallo P, Tortorella C, Paolicelli D, Pozzilli C, de Giglio L, Cavalla P, Cocco E, Marrosu MG, Solaro C, Uccelli A, Laroni A, Pastò L, Giannini M, Trojano M, Comi G, Amato MP，意大利神經學會MS研究小組。接受納他珠單抗治療的多發性硬化症婦女的妊娠決策:II:產婦風險。神經學。2018;90 (10):e832-9。https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005068．
Haghikia A, Langer-Gould A, Rellensmann G, Schneider H, Tenenbaum T, Elias-Hamp B, menk S, Zimmermann J, Herbstritt S, Marziniak M, Kümpfel T, Meinl I, Plavina T, Gold R, Hellwig k妊娠晚期使用Natalizumab。中華醫學會神經雜誌2014;71(7):895 - 5。https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2014.209．
王曉燕，王曉燕，王曉燕。神經內科ms患者靜脈注射納他珠單抗的安全性和藥代動力學研究。中華神經科雜誌，1999;52(5):1074 - 1074。https://doi.org/10.1212/WNL.52.5.1072．
歐美多發性硬化症治療指南。中華神經科學雜誌2018;7(2):189-94。https://doi.org/10.1007/s40120-018-0112-1．
Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D，等。多發性硬化症患者藥理治療的ECTRIMS/EAN指南。中華微生物學雜誌2018;24(2):96-120。https://doi.org/10.1177/1352458517751049．
Telen喬丹。紅細胞表麵粘附分子在正常人體生理和疾病中的可能作用。中華血液病雜誌2000;37(2):130-42。https://doi.org/10.1016/s0037 - 1963 (00) 90038 - 6．
納他珠單抗持續治療妊娠的正常結局。神經科學學報2014;129(6):e27-9。https://doi.org/10.1111/ane.12222．
Clerico M, De Mercanti SF, Signori A, Iudicello M, Cordioli C, Signoriello E，等。延長納他珠單抗給藥間隔時間:是否保留了療效?神經病治療。2020;17(1):200 - 7。https://doi.org/10.1007/s13311-019-00776-7．
Baker TE, Cooper SD, Kessler L, Hale TW。將納他珠單抗轉移到多發性硬化症母親的母乳中。中華醫學會組織病理學雜誌;2015;31(2):233-6。https://doi.org/10.1177/0890334414566237．
Aher S, Malwatkar K, Kadam S，新生兒貧血。山東醫科大學學報2008;13(4):239-47。https://doi.org/10.1016/j.siny.2008.02.009．
Andersson O, Hellström-Westas L, Domellöf M.選擇性剖腹產:臍帶夾緊延遲30 s是否能保證4月齡時鐵元素的充足儲存?曆史隊列對照研究。BMJ公開賽。2016;6(11):e012995。https://doi.org/10.1136/bmjopen-2016-012995．
Schneider H, Weber CE, Hellwig K, Schroten H, Tenenbaum T.妊娠期Natalizumab治療對新生兒免疫係統的影響。神經科學學報2013;127(1):e1-4。https://doi.org/10.1111/ane.12004．
確認
一個也沒有。
資金
一個也沒有。
作者信息
作者和隸屬關係
貢獻
CA對這項研究進行了概念化。EG和AA負責本研究的方法學;EG和GN對數據進行形式化分析;AL、CG和AF對數據的調查有貢獻;EG負責撰寫原稿;FB負責撰寫、審稿和編輯稿件;GLM, CG和CA監督手稿的內容。所有作者都已閱讀並同意出版版本的手稿。作者(們)閱讀並批準了最終稿。
相應的作者
道德聲明
倫理批準和同意參與
本病例報告中涉及的婦女已書麵知情同意參與本病例報告。所涉新生兒已獲得其父母同意參與本病例報告。
發表同意書
該病例報告所涉及的婦女已書麵知情同意發表該病例報告。該新生兒已獲得其父母同意發表本病例報告。
相互競爭的利益
作者沒有需要聲明的利益衝突。
額外的信息
出版商的注意
beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。
權利與權限
開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。
關於本文
引用本文
E.戈達諾，F.巴拉，A.阿洛迪。et al。促紅細胞生成素治療一例新生兒貧血暴露在整個孕期納他珠單抗。Ital J兒科47， 69(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01025-4
收到了：
接受：
發表：
DOI：https://doi.org/10.1186/s13052-021-01025-4
關鍵字
- Natalizumab
- 貧血
- 懷孕
- 促紅細胞生成素
- 多發性硬化症