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川崎病在COVID-19時代的複發:文獻的係統回顧

beplay怎么下载安装體積47文章編號:95（2021）引用這篇文章

摘要

川崎病(KD)是一種來源不明的中小口徑血管炎，尤其累及冠狀動脈，是發達國家兒童獲得性心髒病的主要原因。雖然很少，但它可以複發:大多數複發發生在最初發作的2年內。在歐洲沒有關於KD複發的數據，多次複發也很少見。我們回顧了川崎病複發的醫學文獻，報告了一例新的川崎病複發的兒童感染SARS-CoV-2。我們認為，在我們的病例中，SARS Cov2作為一個觸發器，能夠在基因易感的個體中確定該疾病的第二次複發。在Covid-19時代，我們確認對川崎病進行SARS Cov2感染檢測的重要性。

主要內容

背景

川崎病(KD)是一種來源不明的小、中口徑血管炎，尤其累及冠狀動脈。它主要影響5歲以下兒童，在發達國家是兒童獲得性心髒病的主要原因。冠狀動脈異常(CAAs)約發生在25%的未經治療的患者。診斷基於發燒(持續5天)和5個經典診斷標準中的4個(口咽改變、雙側球結膜注射無滲出液、皮疹、肢體改變、宮頸淋巴結病≥1.5 cm直徑)。然而，如果上述標準少於4個，則可以在特征不完全的情況下進行診斷。盡管經過40多年的努力，KD的病因和病理生理仍不清楚。一般認為KD是由多種感染因子引起的，這些感染因子在基因易感個體中引起異常免疫反應[1］．在前一發作完全消退後發生的完全或不完全KD稱為複發性KD。多數複發發生在初次發作後2年內。如果複發發生在首次發作後2個月以上，也可定義為複發[2複發率因地區而異，且與KD的發病趨勢密切相關[3.］．在歐洲沒有關於KD複發發生率的數據，多次複發很少見[4最近的證據報告，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(Sars-Cov-2)可導致炎症綜合征，其細胞因子過表達模式與KD的典型模式重疊[5］．越來越多的人擔心，與SARS-CoV-2感染相關的炎症綜合征可能是冠狀病毒感染和影響幼兒的KD之間的聯係[6最近美國發表了臨床報告[7，8)、意大利(9]，聯合王國[10，法國及瑞士[11]，都描述了一種新的與COVID-19相關的臨床綜合征，具有明顯的炎症和與KD的相似之處[12］．在這裏，我們報告了第一例KD複發的兒童SARS-CoV-2感染，並對文獻進行了係統回顧，描述KD複發的流行病學和臨床特征。

病例報告

一名3歲白人男孩之前被診斷為複發性KD，因5天發熱(最高39°C)、腳痛水腫、黃斑丘疹疹和唇炎入院。事實上，在入院前21和11個月(分別為20和29個月)分別被診斷為典型KD和複發KD，並成功接受靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) 2g /Kg +阿司匹林治療，未診斷出CAA。

入院時，患者體溫39.7℃，彌漫性黃斑丘疹，唇炎，咽充血，宮頸淋巴結病，舌水腫，結膜注射，生殖器及肛門黏膜充血，足部疼痛水腫。入院時無關節或肌肉疼痛。自身炎症或遺傳綜合征家族史陰性。c反應蛋白水平為140 mg /l, ESR為49 mm/h，白細胞計數為13400 /立方毫米，血小板計數為502000 /立方毫米，纖維蛋白原水平為6.2 g/l(正常範圍為2 ~ 4)，LDH、AST/ALT、鐵蛋白、肌鈣蛋白T、pro-BNP、凝血酶原和活化部分凝血活酶次數正常。自身免疫檢查，包括外周血淋巴細胞亞型試驗、免疫球蛋白分類試驗、補體活化(C3、C4)試驗和血脂譜均為陰性。經胸超聲心動圖未見CAAs。進行了SARS-Cov-2鼻咽拭子、血培養、病毒拭子、支原體、衣原體、巨細胞病毒、EBV、細小病毒b19血清學檢查。由於KD的所有診斷標準都是存在的，IVIG立即以每公斤體重2克的劑量給藥，然後乙酰水楊酸以每公斤體重50毫克的每日劑量給藥。24 h後發熱消失，皮疹慢慢消失，足水腫減輕，口腔潰瘍性病變改善，c反應蛋白、ESR、白細胞計數逐漸減少。除鼻咽拭子SARS-CoV2 PCR陽性外，所有微生物檢查均為陰性。 Chest X-ray showed slight hilar interstitial infiltrates. IL-6 was 43 pg/ml (normal range, 0 to 16.4). Nasopharyngeal swabs performed 7 and 9 days later yielded a negative result. The child was discharged and he is currently fine and on rheumatological follow up.

LITERAUTRE審查

材料與方法

使用PubMed和Scopus進行計算機搜索，不受語言限製，結合術語(川崎病或複發性川崎病)和(兒童或兒童或嬰兒或兒科)，沒有過濾。此外，列出的所有參考文獻都是手工檢索其他相關文章。一篇文章(包括病例報告和病例係列)如果報道了兒童KD的單次或多次複發(或複發)，隻要患者的數據可以從摘要、文章或表格中明確提取，就被認為有資格納入。評估每個病例的以下流行病學和臨床變量:性別、年齡、臨床特征、複發次數、診斷和複發之間的時間間隔、治療和CAAs的結果。選定的文章由兩位獨立作者審閱，並根據他們對研究主題的相關貢獻進行判斷。遵循了係統審查和薈萃分析(PRISMA)指南的首選報告項目。

質量評估

經綜合醫院個案研究質素評估核對表(不包括不適用的項目)評估納入研究的質素[13]及透過喬安娜布裏格斯研究所關鍵評估工具個案報告核對表[14)(見表1而且2補充材料)。

結果

在Pubmed和Scopus進行了大量的搜索後，找到了30篇論文，在可用的參考文獻中手工搜索又提供了5篇論文，所以總共找到了35篇論文。

在這些論文中，有10篇在初步篩選摘要和標題後被排除:6篇關於複發性KD的成人患者，1篇關於KD後噬血細胞淋巴組織細胞增多症的論文，3篇因為文章不可用。其他7篇論文因無法獲得或提取臨床和實驗室數據而被排除在外。因此總共有17篇論文被排除在分析之外。見圖。1．

圖1
圖1

搜索策略進行係統回顧

全尺寸圖像

最終，我們納入了1993年至2019年共18篇報道了105例兒科複發性KD病例的文章。大多數文章都是個案報告[2，4，15- - - - - -25]， 5例病例係列分別為20例[26, 2227), 14 (28), 25日(3.), 7 (29)患者。我們分析了106例患者的記憶和臨床資料(包括我們的新病例)。有關年齡和性別、複發次數、診斷和複發之間的間隔時間、診斷和複發時的IVIG給藥、診斷和複發時的CAAs的數據報告在表中1．

表1有關年齡和性別、複發次數、診斷和複發間隔時間、診斷和複發時給藥IVIG、診斷和複發時的CAAs的數據
全尺寸表

在有年齡和性別數據的情況下，首次複發的平均年齡為58個月，男孩為45/106，女孩為36/106，男女比例為1:8 .8。106例患者中80例複發1次，4例2次，2例3次。從診斷到首次複發的中間時間為33個月。對於多次複發的兒童，從診斷到II期複發的中位數時間間隔為43.6個月，II期和III期複發的中位數時間間隔為12米。在有相關信息的情況下，61/106例患者(57,5%)在首發時接受了IVIG治療，4例未接受IVIG治療(4%);在61例診斷時接受IVIG的患者中，60例(98%)在複發時也接受了IVIG。複發時接受IVIG的患者總數為64/106(60%)，3/106(3%)未接受IVIG。25例(23.5%)患者首發時有CAAs, 59例(55.5%)無CAAs, 21例(20%)患者無此數據(NA)。在25例初次診斷為CAAs的患者中，20例(80%)複發時也發生了CAAs。

複發時25例患者有CAAs(23.5%)， 64例(60%)沒有，16例(15%)為NA。在25例複發時發生CAAs的患者中，3例(12%)在首次診斷時沒有發生CAAs，而2例(8%)的數據為無CAAs。所有患者的隨訪時間均有差異或未報告。

討論

KD目前是發達國家兒童獲得性心髒病的主要原因[1心血管並發症是發病率的主要原因，也是KD幾乎所有死亡的原因。眾所周知，KD可以複發，但關於KD的複發率的文獻很少。有KD病史的兒童的複發病例比例因國家而異:日本為3-4% [30.，31，韓國為3.8% [32，中國為1.9% [27，台灣1.5% [33，牙買加3.5% [34]，美國為1.7% [351.5%在加拿大[36在美國，亞裔兒童的KD複發率高於高加索人口[35］．Sudo等人[30.]在他們的日本全國調查中比較了不同年份複發性KD的發病率，證實了2003年至2012年的發病率與20世紀80年代至90年代的發病率相比沒有變化。此外,他們(30.]發現，在男性、≤3歲和初次發作時接受靜脈注射免疫球蛋白的患者中，複發率在統計學上更高，而在初次發作時是否存在心髒後遺症不影響複發率。他們將複發KD的危險因素定義為男性、年輕和對免疫球蛋白治療的最初耐藥性[30.還有Guleria等人。[3.和康等人。[29]報道KD複發以男性為主，而Maddox等人[37]發現反複發作的KD患者更有可能年齡較大，有非典型表現和CAAs，而不管之前是否接受過IVIG治療。診斷後複發KD超過2年的很少報道，多次複發的很少描述[17，29，37，38]。

KD及其複發的病因尚不清楚，但人們一直認為，不同的感染因子(包括冠狀病毒)可以觸發免疫失調的“最終共同途徑”，在基因易感的個體中導致KD [39］

從KD患者中已零星分離出細菌和病毒，它們作為超級抗原的蛋白質被認為可能是失調免疫反應的觸發器。在病毒中，愛潑斯坦巴爾病毒、腺病毒、細小病毒B19、皰疹病毒6、副流感3型、麻疹、輪狀病毒、登革病毒和人類免疫缺陷病毒被報道為最常與KD相關的病毒。VZV, 2009年H1N1大流行性流感，柯薩奇B3病毒，人波卡病毒[40]和人類冠狀病毒NL63 [41和HCoV229E [42在KD患者中也有描述。KD患者組織中胞漿內包涵體的最新發現[43，44]和KD患者支氣管上皮細胞細胞質中的RNA病毒樣包涵體[45，46]支持RNA病毒與KD的病因密切相關的論點。

此外，越來越多的證據表明超級抗原，一種能夠引起T細胞依賴性免疫激活的蛋白質家族，與KD的病因有關[47]，最近已經證明，Sars-Cov-1病毒蛋白質可以作為超級抗原/毒素[48觸發失調的免疫反應40］

因此，在我們的病例中，SARS-CoV-2感染與COVID-19相關的高炎症可能是通過內皮細胞ACE2功能障礙導致KD複發的觸發因素[6，49］

在18篇複發性KD的文章中，我們隻將Nigro等人納入分析。[16報告細小病毒B-19是一個感染HIV-1的兒童反複發作的明確病因。在其他論文中沒有明確的感染病因報道，而Hamada等[17]得出結論，鏈球菌可能與KD複發的發生有關。

在許多兒科Covid-19病例中記錄了細胞因子風暴[7- - - - - -12，50]，這需要定義與Sars-Cov2暫時性相關的兒童多係統炎症綜合征(MISC)的新的分類學實體[51- - - - - -53其細胞因子過表達模式與KD的典型模式重疊[5］．MISC可表現為普遍的腹部症狀和過度的炎症標誌物[54就像在非典型KD中，有記錄在案的腹痛，可能嚴重到需要進行進一步的影像學檢查和外科谘詢[55］

即使MISC的某些特征與KD和KD休克綜合征重疊[50]，有明顯的流行病學差異，這表明這兩種情況是不一樣的[39]: MISC一般發生於較大的兒童(中位年齡9-10歲，最多[50)非洲人後裔[10，54]，而KD主要發生在≤5歲的兒童[11，50，56，57源自亞洲的[6］

此外，它們甚至在一些臨床和實驗室特征上也有所不同:CAAs在KD中是典型的，而在MISC中是罕見的，通常是短暫的，在MISC中其他器官普遍受累，如肺或腹部;MISC中c反應蛋白、鐵蛋白含量較高[50，纖維蛋白原，d -二聚體[12，再加上淋巴細胞減少。在心髒受累的MISC中，與KD相比，心肌損傷標誌物如肌鈣蛋白和NT-proBNP水平更高，通常伴有心室功能的降低[12，瓣膜反流和心包積液[7，9- - - - - -11]，這不是KD的特征[9，50，58，59，60］

盡管KD和MISC的臨床特征部分重疊，但我們認為該病例的診斷是複發性KD而非MISC，因為流行病學(男性，3歲，既往接受IVIG治療的KD史)、臨床(無腹痛，無MISC典型超聲心動圖表現)和實驗室特征(AST/ALT、LDH、前bnp和鐵蛋白正常，無淋巴細胞減少)提示KD而非MISC。同時，考慮到臨床表現，IVIG反應迅速且完全，其他微生物和風濕病檢查陰性，無症狀複發，其他診斷(包括自身炎症和遺傳疾病)被合理排除。

這項研究有許多局限性。關於病例報告:我們回顧性分析了該患者在英國國家醫療服務體係(NHS)首次對這種新出現的與Covid-19相關的多係統炎症性疾病發出警報之前入院，以及在MISC病例定義之前入院。

在材料和方法方麵:我們隻使用了兩個數據庫(Pubmed和Scopus)進行計算機搜索，並通過參考文獻對納入論文的修訂進行手工搜索，但可能會遺漏一些灰色文獻的文章。

關於納入審查的論文:它們是不同的，因為有些是病例報告和其他病例係列，並不是所有的論文都詳細描述了在診斷工作中進行的微生物和免疫檢測。此外，從質量評估來看，所有納入的病例報告出現了低偏倚風險，而納入的病例係列出現了低-中等偏倚風險，這是它們的主要限製，研究的回顧性性質和缺乏明確的隨訪。

結論

我們相信SARS Cov2可以作為一個觸發器，能夠在基因易感的個體中確定KD複發。幸運的是，KD和misc患者在接受IVIG和皮質類固醇治療後都有所改善，如果失敗，可以考慮第二劑量的IVIG或TNF-α或IL-1抑製劑，盡管任何misc治療的療效都在不斷發展，尚未得到證實[39］

報告該病例，我們希望建立兒科患者SARS- cov -2和KD之間的臨床相關性的證據，並強調KD在COVID-19時代複發對尋找SARS Cov2感染的至關重要。

數據和材料的可用性

在這項研究中使用和/或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

縮寫

KD:

川崎病

中國農科院的:

冠狀動脈異常

Sars-Cov-2:

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒

丙種球蛋白:

靜脈注射免疫球蛋白

拿拿淋:

不可用

COVID-19:

冠狀病毒疾病19

MISC:

兒童多係統炎症綜合征

P-MIS:

小兒多係統炎症綜合征

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下載參考

確認

不適用。

資金

沒有資金來源需要申報。

作者信息

作者和聯係

  1. 意大利巴勒莫大學，健康促進係，婦幼保健，內科和醫學專科，傳染病科

    Alice Annalisa Medaglia, Claudia Gioè， Antonio Cascio & Claudia Colomba

  2. ARNAS Civico-Di Cristina，兒科傳染病科，巴勒莫，意大利

    Alice Annalisa Medaglia, Lucia Siracusa, Claudia Gioè & Salvatore Giordano

作者
  1. 愛麗絲Annalisa Medaglia
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  2. 露西婭錫拉庫薩
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  3. 克勞迪婭Gioe
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  4. 薩爾瓦多佐丹奴
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  5. 安東尼奧卡西歐
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  6. 克勞迪婭Colomba
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貢獻

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相應的作者

對應到愛麗絲Annalisa Medaglia．

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美達格利亞，A.A，錫拉庫薩，L, Gioè， C。et al。川崎病在COVID-19時代的複發:文獻的係統回顧。斜體字J Pediatr4795(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01041-4

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