屋塵蟎皮下免疫治療學齡前兒童呼吸道過敏性疾病的安全性

背景

過敏原免疫治療是ige介導過敏的唯一因果治療方法。關於AIT特別是皮下免疫療法(SCIT)在5歲以下兒童中的安全性和有效性的證據較少。本研究旨在探討房屋塵蟎(HDM) SCIT在呼吸道過敏性疾病學齡前兒童中的副作用及相關危險因素。

方法

2013年6月至2019年12月，在我科招募患有HDM相關過敏性鼻炎伴/不伴哮喘的學齡前兒童，並進行標準化HDM SCIT檢查。根據世界過敏組織的建議，記錄並分類局部反應(LRs)和全身反應(SRs)。還記錄了人口統計學數據和其他治療相關參數，以調查這些副作用的潛在危險因素。

結果

患兒91例(男60例，65.93%;女生31名，34.07%;平均年齡4.13歲)被納入研究。91例患者中，共記錄3109例SCIT注射，62/91例(68.13%)發生了186次立即反應，4 /91例(4.40%)發生了6次延遲反應，11/91例(12.09%)發生了44次立即反應，21/44例(47.73%)為1級反應，21/44例(47.73%)為2級反應，2/44例(4.55%)為3級反應，未發生4、5級反應。1/91(1.10%)發生1次延遲性過敏反應，在注射變應原2天後表現為蕁麻疹。9/91(9.89%)患者發生2次及以上的SRs。多變量logistic回歸分析顯示BMI (OR 1.506;95%可信區間1.091 ~ 2.079;p< 0.05)和sIgE對HDM (OR 1.497;95%可信區間1.082 ~ 2.071;p< 0.05)是發生LRs的危險因素。沒有發現變量與sr相關(所有p> 0.05)。

結論

HDM皮下免疫療法被認為是安全的學齡前兒童呼吸道過敏性疾病。兒童較高的BMI和HDM sIgE水平是發生LRs的危險因素。學齡前兒童SRs發生率低，重度SRs發生率低。

變應原免疫療法(Allergen immunotherapy, AIT)可誘導對變應原的免疫耐受，對免疫球蛋白E (IgE)介導的變應性疾病有改善疾病的作用[1，2］．當過敏原提取物的管理，免疫反應，包括激活特定的阻斷抗體(如。IgG4)，耐受誘導細胞(如;調節T細胞和B細胞)和介質(例如。細胞因子包括IL-10和TGF-β) [1］．這些反應可以防止過敏原引發的免疫反應進一步加劇，並減弱組織中的炎症反應[1，3.］．即使在停止治療後，AIT似乎也具有長達12年的長期臨床療效[4］．此外，AIT可預防哮喘和對新過敏原超敏反應的發展[5］．由於AIT是ige介導過敏的唯一因果治療，世界過敏組織(WAO)建議將AIT視為初始治療，藥物治療失敗並不是使用AIT的必要前提[6］．對於呼吸道過敏，AIT可作為治療策略中的早期治療方法[1，6］．然而，在幾個AIT指南中[1，6]，有資格接受這種治療的兒童的最低年齡限製是5歲，可能是考慮到5歲以下的兒童表現出較少的合作，並且報告該年齡段嚴重過敏副作用的早期症狀和症狀的能力有限。這些擔憂可以理解，但不一定有充分的證據支持。

眾所周知，過敏性疾病(即過敏性進展)如特應性皮炎、食物過敏、過敏性鼻炎(AR)和哮喘的自然病程或典型進展通常始於生命早期，而AIT是唯一可能改變過敏性疾病進展的治療方法[7，8]，對於5歲以下人群進行首次AIT的決定，往往取決於如何平衡早期幹預的益處和潛在副作用的風險。出於安全考慮，在EAACI指南中，5歲以下兒童被列為AIT的相對禁忌症，包括舌下免疫治療(SLIT)和皮下免疫治療(SCIT)。然而，一些研究表明，SLIT對5歲以下兒童有效，該年齡組的安全性與年齡更大的兒童沒有差異。一項研究包括2-5歲兒童接受SLIT治療屋塵蟎(HDM)過敏，僅報道輕度至中度局部不良反應[9］．對於SCIT，已經報道的副作用包括局部反應(LRs)和全身反應(SRs)的風險相對高於SLIT。在SCIT試驗中，6-17%的兒童哮喘患者發生了SRs [10]， 1級反應在成人和兒童中最為常見[11］．5歲以下兒童SCIT的研究有限。一項對239名5歲以下(8-59個月)兒童進行的SCIT回顧性研究，共接受了6689次注射，報告了一名3歲男孩在注射後90分鍾出現單一全身反應[12］．根據目前的數據，5歲以下兒童AIT不良反應並不更頻繁或更嚴重。

HDM是室內過敏原最常見的來源之一，可引發常年的過敏性鼻炎、哮喘。我們前期研究發現，HDMs是華中地區AR患者的主要空氣致敏原，致敏率超過90%。在6歲以下確診的AR患兒中，HDM的致敏率[包括Dermatophagoides澱粉(Df)和Dermatophagoides pteronyssinus(Dp)]為97.6% [13］．SCIT與Dp的商業HDM提取物(Alutard SQ, ALK Hørsholm，丹麥)已被證明對患有AR和/或哮喘的兒童有效[14，15，16］．本研究旨在探討呼吸道過敏患兒HDM SCIT的不良反應發生率及潛在危險因素。

設計與參與者

我們對同濟醫院過敏科接受SCIT治療的學齡前兒童進行了前瞻性研究。參與者包括2013年6月至2019年12月使用Alutard Dp疫苗接受標準化SCIT治療的學齡前兒童。本研究經同濟醫院獨立倫理委員會批準，每個參與者的法定監護人簽署了免疫治療和本研究的知情同意書。納入標準為:(1)年齡≤5歲;(2)根據《過敏性鼻炎及其對哮喘的影響指南》(ARIA)診斷為過敏性鼻炎伴或不伴哮喘[17]和全球哮喘防治行動(https://ginasthma.org/）;(3) Df和Dp陽性皮膚點刺試驗(風脈直徑≥3毫米)(中國北京宏聯製藥公司)和針對Df和Dp≥0.7 kU/L的血清特異性IgE (sIgE)(瑞典烏普薩拉thermofisher公司);(4)接觸HDM後出現AR和/或哮喘過敏症狀;(5)至少注射過一劑HDM疫苗。排除標準為:(1)暴露於花粉、黴菌等其他過敏原(sIgE≥0.7 kU/L)後致敏及出現症狀，暴露於過敏原後出現症狀;(2)自身免疫性疾病、原發性免疫缺陷疾病、III型變應性疾病和瘤變。

治療

治療方案是根據製造商(Alutard SQ, ALK Hørsholm，丹麥)提供的常規時間表製定的。在SCIT形成階段，患者每周接受劑量分別為0.2、0.4、0.8 mL的1號瓶(100SQ/mL)、2號瓶(1000SQ/mL)至3號瓶(10,000SQ/mL)注射，0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL的4號瓶(100,000SQ/mL，含9.8 μg)注射Der p1每毫升)[13]直到達到最佳劑量。隨後，每4-6周給予維持劑量，持續3-5年。每次注射前，患者需進行以下檢查:(1)體格檢查;(2)呼氣峰流量(PEF)試驗(采用上海萬博科技有限公司便攜式微型峰值流量計測量)，PEF <預測值(或個人最佳值)80%的患者不允許接受過敏原注射);(3)肺功能檢測，記錄1 s用力呼氣量(FEV1)(由瑞士NDD Co.，LTD公司EasyOne™肺活量儀測量)，FEV1 <預測值(或個人最佳值)80%的患者不允許接受注射。PEF和FEV1僅在4歲以上兒童中檢出;(4)評估上次注射後的副作用(特別是父母提供的延遲局部和全身反應)。每次注射後，患者在診所至少呆30分鍾。發生急性反應的患者立即用搶救藥物治療，並仔細監測。如果發生延遲的LRs和/或SRs，請家長向我中心報告，由醫生決定進一步治療。

綜合症狀用藥評分(CSMS)

我們采用綜合症狀用藥評分(CSMS)來評估SCIT的療效，該評分基於每日症狀評分(dSS)(0-3)和每日用藥評分(dMS)(0-3)在每日總CSMS(0-6)中的權重相等，根據AIT立場文件[18］．記錄視覺模擬量表(VAS;直線比例為0至10厘米，“0”表示“無症狀”，“10”表示“症狀最嚴重”[18]):家長評估兒童在注射前3天內的鼻部症狀。我們將180天內的平均VAS評分(範圍從“0”到“10”)轉換為症狀評分(範圍從“0”到“3”)。例如，如果一名患者在過去180天內的VAS評分為“5”、“5”、“4”和“4”，則VAS平均評分為(5 + 5 + 4 + 4)/4 = 4.5，則症狀評分為4.5*3/10 = 1.35。由於在這項開放標簽的3年非對照前瞻性研究中記錄每日用藥評分(dMS)是不切實際的，我們計算了180天內的總用藥量，並將其轉換為平均用藥劑量。用藥評分標準為:“0”為“無用藥”;“1”表示“口服非鎮靜H1抗組胺藥(H1A) 180天劑量(標準劑量為氯雷他定每天5mg或相等)”;“糠酸莫米鬆鼻噴霧劑6瓶(180支)或等劑量其他類固醇鼻噴霧劑”為“2”，用藥總評分範圍為“0”~“3”。例如，如果一名患者在180天內使用了1瓶糠酸莫米鬆鼻噴霧劑和120 mg氯雷他定，則用藥評分為[(1/6)*2 + 120/(180*5)]= 0.46。CSMS為症狀評分和藥物評分之和，評分範圍為“0”至“6”。

副作用

在每次注射時記錄副作用，包括LR和sr。注射區域的紅斑和/或腫脹被定義為大LR(直徑≥4 cm) [19，20.］．根據WAO提出的AIT係統反應分級係統，SRs分為5個等級，從1級(出現一個器官係統的症狀)到5級(死亡)[21，22］．在我們的研究中，副作用進一步分為即時(注射後60分鍾內出現)和延遲(60分鍾後出現)副作用。

統計分析

使用STATA 15.1 (StataCorp, College Station, Texas 77,845 USA)進行數據分析。所有變量轉換為數值，並以絕對或相對頻率、平均值和標準差(SD)進行分析，以描述人口統計學數據、診斷、治療參數和副作用。

2-samplet采用檢驗對連續變量進行評價。皮爾遜卡方檢驗和費雪精確檢驗被用來確定分類變量之間的關聯。計算各組間的比值比(or)，並生成95%置信區間(ci)。在多變量分析中，采用邏輯回歸、前向模型選擇和似然比檢驗對因變量的預測模型進行評估。所有試驗均為雙尾試驗，且p< 0.05為有統計學意義。

研究人群

共91例學齡前患者(男孩60例，65.93%;其中女生31例，占34.07%)。平均年齡4.13±0.57歲。其中AR合並哮喘患者80例(87.91%)，AR合並哮喘患者11例(12.09%)。平均每位患者注射次數為34.17±16.00次，平均SCIT時間為105.50±70.39周1)．

副作用發生率

91例學齡前患者共接受3109次注射，62例(68.13%)即刻反應186次(5.98%)，11例(12.09%)即刻反應44次(1.42%)，9例(9.89%)≥2次，4例(4.40%)延遲反應6次(0.19%)，2例(2.20%)延遲反應≥2次，3天內緩解，無需額外用藥。1/91(1.10%)在積累期出現延遲1 SR，注射變應原2 d後表現為輕度蕁麻疹，口服抗組胺藥物1 d後症狀緩解。

副作用嚴重程度

44例直接srrs中，97.73%(43/44)發生在4號瓶(10萬SQ-U/mL)注射期間，47.73%(21/44)為1級srrs, 47.73%(21/44)為2級srrs, 4.55%(2/44)為3級srrs，未發生4、5級srrs。SRs的平均反應劑量為55245.45±24594.38 SQ(約為4號瓶0.55 ml)。SRs的症狀/體征包括結膜瘙癢、鼻炎症狀、咽喉瘙癢、與支氣管痙攣無關的咳嗽、蕁麻疹和全身性瘙癢、哮喘症狀/體征(咳嗽、喘息、呼吸短促)、PEF或FEV1下降和腹部痙攣(表2)2)．SRs患者對口服H1抗組胺藥和吸入β2激動劑等挽救性藥物反應迅速。2例3級患者均給予肌注腎上腺素治療。

64例副反應患者中，82.81%(53/64)在4號瓶注射時首次出現副反應，87.5%(56/64)首次出現副反應。1)．總體而言，26.37%(24/91)的患者無法達到製造商推薦的最大劑量(100,000SQ)，其中75%(18/24)的患者是由於LR過大，25.00%(6/24)的患者是由於sr。沒有患者因疼痛或大LRs而退出。

LRs和SRs的危險因素

包括人口統計學因素和Dp sIgE水平在內的9個變量被納入分析，隻有BMI與LRs相關(OR 1.419;95%CI,1.053 ~ 1.913;p< 0.05)3.)．多變量logistic回歸分析顯示BMI (OR 1.506;95%CI, 1.091 ~ 2.079;p< 0.05)和Dp sIgE水平(OR 1.497;95%CI, 1.082 ~ 2.071;p< 0.05)是發生LRs的危險因素。

SR分析共納入10個變量，隻有LRs與SR存在相關性(OR 1.231;95%CI,1.018 ~ 1.488;p< 0.05)4)．然而，在多變量logistic回歸分析中，沒有發現變量與SRs有相關性(全部p< 0.05)。

副作用與SCIT療效的相關性

該人群的cms呈下降趨勢，從基線時的4.47±0.95下降到第1年的1.94±0.47，第2年的1.45±0.37和第3年的1.31±0.43p與基線比較< 0.05)。然而，在該人群中，沒有發現副作用與SCIT療效之間的相關性。有LRs和無LRs患者的cms相似，有/無SRs患者的cms相似(p> 0.05)(圖2)．

學齡前兒童過敏原免疫治療一直是困擾醫師的難題。一方麵，有強有力的證據支持早期引入AIT以防止過敏進展[7，8];另一方麵，年齡較小的兒童對AIT的抵抗力較強，在不良反應發生時不能準確描述其症狀。此外，他們經常有類似過敏症狀的上呼吸道感染。最近一些研究表明SLIT很少與中度或重度sr相關，並且SLIT被認為對5歲以下兒童是安全的[23，24］．然而，由於對5歲以下人群的SCIT和SLIT的研究有限，大多數指南都沒有建議在這一人群中使用AIT。在我們的研究中，我們通過檢查常規SCIT方案中LRs和SRs的發生率，調查了HDM SCIT在學齡前兒童中的安全性。我們發現HDM SCIT可被認為是安全的學齡前兒童呼吸道過敏性疾病。此外，在維持一期，每月皮下注射足以維持SCIT的療效。

在我們的研究中，學齡前患者的直接lr是常見的。近70%的患者在SCIT期間經曆了直接的LRs。不難理解，大劑量HDM提取物(4號瓶)注射劑中發生的不良反應最多。學齡前患者即刻lr的發生率與我們前期研究中觀察到的5-60歲患者相似[15］．這表明5歲以下兒童的SCIT與5歲以上兒童和成人的SCIT一樣可耐受。一些報告顯示，高達93%的患者在SCIT期間立即經曆了LRs [10，25，26］．直接LRs率的差異可能與不同研究中使用的過敏原類型和過敏原提取物有關。例如，花粉提取物和貯藏過敏原提取物比HDM和水過敏原提取物更容易引起LRs [27］．本研究使用的HDM疫苗為Al (OH)3吸收緩釋提取物，這可能導致LRs發生率較高。有趣的是，延遲的LRs出現的次數比其他研究的要少，這可能與父母的知識和判斷有關，因為延遲的LRs通常在家中記錄，有時延遲的LRs記錄缺失。危險因素分析顯示，高特異性IgE水平和高BMI的兒童易發生LRs。我們推測這可能是由於脂肪組織限製了高BMI兒童過敏原提取物的擴散。然而，這一發現需要在更大的人群中驗證。由於過敏反應通常在幾小時到3天的時間內消失，在大多數情況下不需要任何醫療幹預，因此在該人群中，嚐試通過調整劑量來減少過敏反應可能沒有必要，除非發生嚴重的過敏反應並且過敏反應變得無法忍受。

我們發現在學齡前患者中立即和延遲性SRs的發生率與以前報道的兒童相似[28，29，30.]， 12.09%的人在SCIT期間經曆了SRs。在一些中國患者的研究中，12.26-18.49%的患者和0.72-3.28%的兒童注射出現了sr。我們還發現大多數sr是1級和2級反應，這與之前的研究一致[31，32］．91例患者中僅有2例(4.55%)在注射後30min內出現3級反應，搶救用藥反應良好，無4、5級反應。這些表明5歲以下兒童的SCIT與年齡較大的兒童一樣安全。事實上，為了確保這些患者的安全，我們采取了額外的程序，即所有患者(包括AR患者)在每次注射前都要完成PEF測試。其中一個挑戰是，年齡較小的孩子可能無法準確地得到PEF值。因此，我們並不期望數據的準確性，而是要求數據具有良好的重複性。這些由mini-PEF流量儀和便攜式肺活量儀獲得的相互確認的數據被用於確保接受過敏原注射的資格。如果PEF值未達到其預測值(或個人最佳值)的80%，學齡前患者將推遲注射，這可能有助於減少該人群中SRs的發生率。盡管我們在研究中采取了額外的步驟，但我們仍然發現sr的發生率略高於青少年或成人(0.31-1.47%的注射，5.68-10.98%的患者)[14，30.］．另一項研究也表明，學齡前(2 ~ 6歲)組的副作用發生率高於老年(7 ~ 18歲)組[33］．考慮到大多數SRs發生在大劑量過敏原注射(通常是4號瓶)，學齡前兒童與青少年和成人使用相同的治療方案，需要進一步研究該人群的最大耐受劑量，以平衡療效和安全性。如果繼續進行SCIT，則HDM提取物的劑量將在SRs後適當減少，我們通常將劑量減少到先前耐受的劑量，如果反應嚴重，則劑量甚至更低[34］．

我們發現LRs與SRs存在相關性，但這種相關性在多變量logistic回歸分析中未得到證實。事實上，LRs和sr之間的相關性仍然存在爭議。先前的研究表明，個別局部反應似乎不能預測後續的sr。然而，一些大LRs頻率較高的患者未來發生sr的風險可能會增加[34］．在我們的研究中，根據Cox等人的建議，LRs較大的兒童會在下一次注射中減少過敏原劑量[34]，這可能有助於降低sr的風險。哮喘(尤其是中度哮喘)在許多研究中已被確定為SRs的危險因素[14，35，36］．然而，在我們的人群中，哮喘並不是SRs的危險因素，這可能是由於11名哮喘兒童均為輕度哮喘，以及SCIT期間標準化的治療前評估程序和謹慎的過敏原劑量調整，因為超過1/4的學齡前患者沒有達到青少年和成人的推薦維持劑量(100,000 SQ)。我們還發現包括年齡和病程在內的其他變量與sr沒有相關性。換句話說，學齡前患者的SRs聽起來是不可預測的，我們每次注射都需要非常謹慎，及時發現SRs的早期跡象。

一些限製阻礙了我們的研究。首先，我們沒有安慰劑組(僅含輔助劑)和老年組作為對照組。因此，本研究被認為是一項描述性研究，本研究的安全性需要謹慎解釋。其次，在這些低齡人群中獲得準確的PEF和FEV1值具有相當的挑戰性。因此，我們不能將結果中的肺功能數據作為SCIT療效的證據。相反，我們在SCIT中將此步驟列為預注入程序的一部分。最後，我們的研究中哮喘患兒數量較少(11/91)，這可能導致偏倚，難以評估哮喘與scit相關不良反應的相關性。在進一步的研究中，需要更多的哮喘病例來明確哮喘與學齡前兒童SCIT安全性的關係。

我們的研究表明HDM SCIT被認為是安全的學齡前兒童呼吸道過敏性疾病。學齡前患者SRs發生率低，嚴重程度從輕到中度不等。大劑量變應原疫苗接種時，常發生低劑量變應原反應和低劑量變應原反應。BMI和HDM sIgE水平較高的兒童容易發生LRs。全麵的治療前評估和謹慎的過敏原劑量調整有助於減少學齡前兒童HDM SCIT的副作用。

在這項研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。

河中的小島:

過敏原免疫療法

IgE:

免疫球蛋白西文

沃:

世界過敏組織

基於“增大化現實”技術:

過敏性鼻炎

狹縫:

舌下免疫治療

SCIT:

皮下免疫療法

HDM:

室內塵蟎

LR:

當地的反應

SR:

係統性反應

Df:

Dermatophagoides farinae

Dp:

Dermatophagoides pteronyssinus

詠歎調:

過敏性鼻炎及其對哮喘指南的影響

吉娜:

全球哮喘倡議

PEF:

呼氣流量峰值

殘:

用力呼氣量在1秒內

csm:

綜合症狀用藥評分

血管:

視覺模擬比例尺

決策支持係統:

每日症狀評分

DMS:

每日用藥評分

SD:

標準偏差

或者:

優勢比

置信區間:

置信區間

我們感謝這項研究的所有參與者和研究人員。我們也感謝朱秀波博士在整個手稿準備過程中給予的寶貴幫助。

武漢市中青年骨幹人才培養計劃項目(NO.2018QNYX003)。

作者及隸屬關係

1. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院變態反應科，湖北武漢430030

   楊亞奇，馬冬霞，黃楠，李文靜，江青，王茵，王曉龍，楊林，朱榮飛

貢獻

YQY參與了研究的設計、數據的分析和文章的起草。DXM、NH和WJL參與入組患者。QJ、YW、XLW、LY參與臨床樣本和實驗數據的采集。RFZ設計了研究，並對文章的重要知識內容進行了批判性修訂。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Rongfei朱．

倫理批準並同意參與

本研究經同濟醫院獨立倫理委員會批準，每個參與者的法定監護人簽署了免疫治療和本研究的知情同意書。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

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