摘要
背景
氨基酸配方(AAF)是受牛奶過敏(CMA)影響的兒科患者的相關飲食策略。本研究旨在評估免疫球蛋白(Ig) e介導的CMA患兒中一種新型AAF的低變應原性。
方法
根據美國兒科學會營養和過敏性疾病小組委員會提供的標準，我們在CMA兒童(1-36月齡)中設計了一項前瞻性試驗，旨在在雙盲、安慰劑對照挑戰(DBPCFC)中以95%的置信度證明新AAF在90%的受試者中具有低致敏性。使用新AAF進行皮膚單刺試驗(SPT)。
結果
29名兒童[均為白種人，55.2%為男性，平均年齡(±SD) 16.9±5.7個月]。所有研究對象的SPT和DBPCFC與新AAF均為陰性。
結論
研究結果支持新型AAF的低變應原性。該配方可被視為受CMA影響的非母乳喂養兒童的額外膳食選擇。
試驗注冊
該試驗在ClinicalTrials.gov協議注冊係統中注冊(ID號:NCT03909113）.
簡介
牛奶過敏(CMA)全球患病率為2.0 - 7.5%，是兒科年齡段最普遍的食物過敏(FA) [1，2，3.，4，5，6，7］．目前CMA的護理標準是嚴格避免食用含蛋白質的牛奶食物。對於CMA嬰兒，當無法獲得母乳時，唯一的選擇是使用替代配方奶粉，該配方奶粉對這些特殊患者的營養含量和耐受性進行了嚴格控製[8，9，10，11，12，13，14，15］．
氨基酸基配方(AAF)已被建議用於患有嚴重CMA、多重食物過敏、嗜酸性粒細胞性食管炎、食物蛋白誘導的小腸結腸炎綜合征和嚴重濕疹的兒童患者，或當廣泛水解配方不可耐受時[16，17，18，19，20.］．
美國兒科學會(AAP)營養和過敏性疾病小組委員會通過在90%的CMA兒童中以95%的置信區間證明耐受性，確定用於CMA兒童的任何配方的低致敏性的標準[22］．本研究旨在評估一種新型AAF在確診為免疫球蛋白(Ig) e介導的CMA的兒童中的低變應原性。
方法
研究設計和研究人群
這項前瞻性試驗於2019年3月至2020年3月期間在兒童過敏三級中心連續觀察年齡1-36個月、確診為ige介導的CMA的患者。
在過去12周進行的雙盲、安慰劑對照食物挑戰試驗(DBPCFC)結果證實了所有受試者的CMA診斷．我們排除了年齡小於1個月和> - 36個月的受試者，母乳喂養的嬰兒，患有其他食物過敏的兒童，其他過敏性疾病的兒童，非ige介導的CMA的證據，胃腸道嗜酸性粒細胞性疾病，慢性全身性疾病，先天性心髒缺陷，活動性結核病，自身免疫疾病，免疫缺陷，慢性炎症性腸病，乳糜瀉，囊性纖維化，代謝性疾病，惡性腫瘤，慢性肺部疾病，胃腸道和/或呼吸道畸形，研究開始前4周內使用全身抗生素或抗真菌藥物，前2周內出現cma相關症狀，研究者不確定受試者是否願意或有能力遵守研究方案要求，以及在進入研究前2周內同時或參與任何涉及研究或上市產品的其他研究。
道德
研究方案、受試者信息表、知情同意書和臨床圖表由那不勒斯費德裏科二世大學倫理委員會審查和批準。該研究是根據赫爾辛基宣言(Fortaleza修訂版2013)、良好臨床實踐標準(CPMP/ICH/135/95)和關於個人數據的現行法令-法律196/2003進行的，歐洲法規在這一主題中規定了所有要求。該研究在ClinicalTrials.gov協議注冊係統注冊，ID號為NCT03909113。
數據收集
在基線階段，在獲得每位受試者父母/導師的知情同意後，由兒科醫生、兒科過敏症專科醫生、兒科護士和營養師組成的多學科團隊對患者的臨床狀況進行仔細評估，以排除伴隨共病的患者。通過全麵體檢排除了傳染病或其他疾病，包括生命體征、神經係統狀況、身體生長模式、營養狀況、水合情況、皮膚評估、耳鏡檢查、口腔評估、呼吸/腹部/淋巴結檢查。在入學時，從每個孩子的父母那裏獲得了記憶、人口學、人體測量學和臨床數據(包括與CMA相關的數據)以及社會人口學因素的信息，收集在特定的臨床圖表中，並進入研究數據庫。
然後，用新AAF進行皮膚刺痛試驗(SPT)。簡單地說，皮膚刺刺試驗是用根據製造商說明重新組裝的新AAF進行的。新的AAF應用於患者的掌側前臂。皮膚刺刺試驗分別使用1毫米單峰柳葉刀(ALK，哥本哈根，丹麥)與鹽酸組胺(10 mg/ml)和等滲鹽水溶液(NaCl 0.9%)作為陽性和陰性對照。反應記錄在15分鍾時車輪和火炬反應的最大直徑(毫米)的基礎上。如果風團大於或等於3毫米，則SPT結果被認為是“陽性”，對陰性對照無反應。
隨後，患者接受了DBPCFC，並按照之前描述的隨機順序引入了新的AAF或安慰劑配方(即，在納入研究之前，作為兒童成功排除飲食的一部分給予兒童的配方)[23］．
我們創建了一個由計算機生成的參與者編號的隨機列表，顯示每種研究配方在口服食物挑戰(OFC)中使用的順序。隨機化和挑戰的準備工作由一名不直接參與研究和患者護理的獨立營養師完成。此外，瓶子用一張紙蓋著，這樣就不容易區分了。因此，調查人員、護理人員和家屬都不知道孩子吃的是什麼配方奶粉。
在每個OFC日之前，研究人員確保兒童沒有出現任何臨床異常，並停止了所有可能幹擾OFC使用的藥物，包括抗組胺藥物。受試者在每次OFC前1小時內不吃任何東西，允許吃清淡的食物2小時。
簡單地說，每20分鍾，在醫生監督下以盲法連續給藥(0.5、1、3、10、30、50和100毫升)。末次給藥後觀察2 h後出院。在OFC陽性的情況下，在任何測試劑量下，研究者都將根據需要對患者進行治療，並繼續觀察，直到症狀消除。
如果患者在最初24小時內沒有出現任何症狀，為了評估長期耐受性並顯示任何假陰性結果，家長每天在家裏給患者服用單次最高劑量(約200毫升)的測試配方(新AAF或安慰劑)，持續7天(7天家庭喂養期)，並指示家長不要引入任何新食物。此外，還向父母提供了緊急治療計劃和緊急藥物處方。如果在此期間出現任何症狀，受試者在同一天回到門診。在7天的家庭喂養期間，請家長每天記錄以下內容:受試者攝入的配方奶粉總量;吃的食物種類;有無嘔吐、腹瀉、皮疹、流鼻涕、喘息或任何其他症狀(分為輕度、中度或過度)及其嚴重程度;大便次數、大便顏色、稠度和氣味;任何不良或嚴重不良事件;而孩子對配方的接受程度，從非常不滿意到非常滿意。在新AAF或安慰劑的7天家庭喂養期後，患者接受檢查，並在中心與父母麵談。 To rule out a false-negative challenge result, parents contacted the centre if any symptoms occurred in the following 7 days after the OFC procedures. The challenge was considered negative if the patient tolerated the entire challenge, including the observation period.
由經驗豐富的兒科過敏專科醫師同時評估所有客觀和主觀症狀，並使用標準化症狀評分進行登記[23，24](補充表1）.
新的AAF由研究發起者提供，並根據製造商的說明進行了重新組裝。新AAF的組成如表所示1．
所有的研究程序和評估結果如圖所示。1．
研究的設計
研究結果
主要研究結果是評估ige介導CMA的新發AAF兒科患者的低變應原性。
樣本大小
根據美國兒科學會(AAP)低致敏配方臨床檢驗指南計算樣本量[22］．在具有二項結果(反應vs無反應)的研究中，可以通過計算發生反應概率p的二項置信區間(CI)來確定樣本量。如果沒有觀察到臨床反應，需要以95%置信度(單側區間)預測少於10%的嬰兒會對該產品產生反應的受試者數量為29個連續受試者。這些樣本量的估計是基於二項分布技術，使用Wald的方法來推導單個比例的置信區間(軟件使用:R版本3.1.0 -統計計算的R基礎)。
統計分析
Kolmogorov-Smirnov檢驗用於確定變量是否正態分布。描述性統計報告為連續變量的均值和標準差，離散變量報告為具有興趣特征的受試者數量和比例。所有數據收集在一個專門的數據庫中，並由一名統計學家使用SPSS for Windows (SPSS Inc.，版本23.0，芝加哥，伊利諾伊州)對患者組分配進行盲法分析。
結果
研究過程中受試者的流動情況如圖所示。2．
孩子們通過學習的流動
我們連續聯係了36名可能符合條件的兒科患者，並邀請他們參與研究。三名受試者拒絕參與;因此，對33例患者進行了資格檢查，4例因為存在排除標準而被排除，總共包括29名兒童。所有研究對象[全部白種人，55.2%男性，入學16.9±5.7個月時的平均年齡(±SD)]來自中等社會經濟地位的家庭，居住在城市地區。所有受試者在入學時斷奶，並根據年齡相關的能量需求接受無蛋白牛奶飲食。受試者在研究開始時接受的配方是含有益生菌的廣泛水解酪蛋白配方乳杆菌GG(37.9%)、水解大米(20.7%)、廣泛水解乳清(17.2%)、大豆(10.3%)、AAF(13.8%)。
研究對象登記時的主要人口統計學和臨床特征見表2．新AAF的SPT在所有研究對象中均為陰性。同樣，所有的孩子都通過了帶有新AAF的DBPCFC考試。
在OFC和7天開放期，家長的每日記錄和受試者非常高的依從率證實了新的研究公式被孩子們很好地接受。
討論
這是第一個研究挑戰證明ige介導的CMA兒科患者對這種新型AAF的耐受性的研究。該研究提供了95%的信心，超過90%的CMA受試者耐受新的AAF，從而證明了該配方的低致敏性。
SPT結果進一步證實了新AAF的低變應原性，所有研究對象均為陰性。
以氨基酸為基礎的配方被認為是唯一完全不致敏的配方。對於對廣泛水解配方無反應的患者，對於過敏反應或嚴重CMA的患者，它可能是最有效的飲食選擇[13，25，26，27］．
這項研究展示了幾個優勢。首先，研究對象是一組特征良好的兒童，這些兒童之前患有經挑戰證實的ige介導的CMA，隨後由三級兒科過敏中心的專家進行。第二，本研究采用的方法是嚴謹的。盡管如此，這項研究仍有局限性。我們的數據不能推廣到那些被排除在研究之外的患有疾病的兒童。我們的研究的另一個局限性是缺乏對入選患者身體生長的長期評估結果，但新的AAF的組成完全符合其他商業化的AAF的組成，並符合歐洲食品安全局提供的實際能量需求建議[28］．因此，我們可以假設這種新的AAF可以為CMA患兒提供正常的身體生長。為了更好地評價這方麵，建議今後進行研究。最後，與其他關於AAFs的研究一樣，還需要進一步研究這種飲食治療對CMA患兒獲得免疫耐受時間的長期影響。
總之，新的AAF符合AAP的低致敏性標準，在短期使用中具有良好的耐受性，並在非母乳喂養的CMA患兒的飲食管理中構成了一個額外的安全選擇。
數據和材料的可用性
在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。
縮寫
- CMA:
-
牛奶過敏
- CMP:
-
牛奶蛋白
- IgE:
-
免疫球蛋白E
- 空軍聯隊。
-
氨基酸配方
- AAP:
-
美國兒科學會
- DBPCFC:
-
雙盲，安慰劑對照挑戰
- 離岸金融中心:
-
口腔食物挑戰
- SPT:
-
皮膚刺痛試驗
- SD:
-
標準偏差
- 置信區間:
-
置信區間
參考文獻
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確認
不適用。
資金
本研究部分得到了Humana Italia S.p.A提供給那不勒斯大學“Federico II”轉化醫學科學係的無限製贈款的支持。Humana Italia S.p.A.對(1)研究設計沒有影響(2);數據的收集、分析和解釋(3);手稿的寫作;(四)決定投稿出版。
作者信息
作者和隸屬關係
貢獻
RN和RBC構想了這項研究，參與了它的設計和協調，並撰寫了手稿。患者以RN、CDS、SC、LC、LC、VG、AMI、AL、LV為主。RN進行統計分析。所有作者閱讀並批準了最終稿件。
作者的信息
不適用
相應的作者
道德聲明
倫理批準和同意參與
研究方案、受試者信息表、知情同意書和臨床圖表由那不勒斯費德裏科二世大學倫理委員會審查和批準。機構。該研究是根據赫爾辛基宣言(Fortaleza修訂版2013)、良好臨床實踐標準(CPMP/ICH/135/95)和關於個人數據的現行法令-法律196/2003進行的，歐洲法規在這一主題中規定了所有要求。該研究是一個項目的一部分，在ClinicalTrials.gov協議注冊係統中注冊，ID號為NCT03909113。
發表同意書
不適用。
相互競爭的利益
作者沒有與本文內容直接相關的利益衝突，這仍然是他們的唯一責任。
額外的信息
出版商的注意
beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。
補充信息
補充文件1:補充表1。
預先指定的過敏症狀量表用於評估雙盲安慰劑對照食物挑戰期間的反應。
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關於本文
引用本文
諾切裏諾，迪·斯卡拉，C，科波拉，S。et al。一種新的氨基酸配方對ige介導的牛奶過敏兒童的耐受性。Ital J兒科47， 151(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01096-3
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- 嬰兒配方奶粉
- 低變應原的公式
- 食物過敏
- 飲食療法