一名患有特納綜合征的早產女孩患有嚴重血友病A:病例報告-兒科醫生的診斷和治療挑戰(下)

背景

A型血友病是一種與x相關的遺傳疾病，主要發生在2歲前的男性兒童身上，處於大運動技能發展階段。這種疾病在女性中很罕見。早產兒嚴重血友病的臨床表現對治療團隊提出了巨大的挑戰。由於極度早產與中樞神經係統或胃腸道出血的風險增加有關，因此從出生後的最初幾天就進行全麵和平衡的治療對防止長期損害至關重要。

血友病最常見的原因是遺傳缺陷基因，也可能與X染色體失活傾斜和特納綜合征有關。

A型血友病和特納綜合征的同時發生是極其罕見的，迄今為止隻描述了個別病例。因此，需要采用多學科方法。

案例展示

作者報告了一個被診斷為血友病和特納綜合征的早產女孩(孕周28周)。血友病的第一個表現是在出生第二天注射部位持續出血。不確定的aPTT和因子VIII水平< 1%證實了血友病a的診斷。畸形特征不符合血友病的典型臨床表現，女性，陰性的父係家族史導致特納綜合征的診斷。在住院期間，該女孩接受了多劑量重組因子VIII，以應對注射部位和女孩頭部結節的長時間出血，以及視網膜激光光凝前後的出血。無中樞神經係統及腹腔出血。替代治療因開發了VIII因子抑製劑(抗VIII因子(FVIII)抗體)而複雜化。以重組因子VIIa繼續治療。這篇文章旨在證明診斷和治療的複雜性與兩種遺傳疾病的早產兒。

結論

血友病在延長出血的鑒別診斷中應始終考慮，即使是家族史陰性的患者。在發生不典型表型特征的情況下，建議進一步診斷為另一種遺傳疾病。嬰兒護理應遵循現行的護理標準，同時考慮個別特點。

A型血友病是由缺乏VIII因子引起的，是一種x連鎖隱性遺傳疾病，導致凝血功能受損。它被認為是一種罕見的疾病。A型血友病的患病率為1 - 9/10萬[1］．

根據我的數據庫華沙血液學和輸血醫學研究所的數量2018年波蘭A型血友病患者為2253人。在148名患者中，發現了一種特定凝血因子的抑製劑[2］．

A型血友病是一種x連鎖隱性遺傳病。血友病基因的兩個拷貝必須遺傳才會受到影響，這就是為什麼這種疾病在女性中非常罕見。一位女性血友病患者從母親(攜帶者)和父親(患者)的X染色體上都繼承了一個有缺陷的基因。女性通常是這種缺陷基因的攜帶者。血友病最常發生在隻有一條X染色體的男性身上，這條X染色體是從攜帶疾病的母親那裏繼承的[3.］．

當父親健康時，女性可能會出現血友病，原因是X染色體失活傾斜或X染色體單倍體[4，5］．偏斜X失活是指80%或以上的細胞表現出一條X染色體的優先失活[6］．如果一個遺傳的女性血友病攜帶者有極端的X染色體失活，表現性的她患有血友病。

討論的病例提出了A型血友病發生在女性的第三種可能性，即其與特納綜合征的巧合。特納綜合征(45X)有基因來源，但不具有遺傳性。它與X染色體的全部或部分單倍體相連[4］．據報道，每2500名女嬰中就有1名患有此病;然而，據估計，實際數字更高[4］．大多數患特納綜合征的妊娠導致自然流產。此外，一些臨床表現不典型的病例直到青春期甚至成年時才被診斷出來。

血友病基因內發生的自發突變也可誘發症狀[3.］．

數字1介紹健康父親和帶菌者母親的女童血友病的可能原因。

報告的病例涉及一名具有極端不成熟特征和早期表現為嚴重a型血友病的女孩，她也被診斷為特納綜合征。這些疾病的同時發生是非常罕見的[7］．PubMed數據庫中的現有文獻引用了8例血友病和特納綜合征的合並症(本文描述的是第9例)[7］．該病例報告是第一例在早產兒中同時診斷的病例[7］．

這篇文章的目的是提高對女嬰血友病發病率的認識。值得強調的是，這種疾病的正確診斷需要全麵的病史和體格檢查。

本文還對血友病早產兒護理中治療和預防管理的差異進行了探討。

由於產婦有圍產期窒息和陰道出血的風險，一名女嬰(第二次懷孕，第二次分娩)在妊娠28周時通過剖腹產出生。

第一次懷孕是在預產期通過剖腹產解決的，因為胎兒巨大。在產後期間，母親經曆了產道大出血。她有陽性家族史——母親的弟弟在3歲時被診斷出患有嚴重的a型血友病。據她的母親說，家裏以前沒有發生過術後或產後出血。孩子的父親很健康。

早產兒為小胎齡(體重:880 g)。女嬰出生後，給予維生素K作為新生兒出血性素質的預防性治療。出生後的程序包括機械通氣，表麵活性劑的管理，腸外喂養，並診斷先天性感染。

體格檢查顯示極度不成熟的顯著特征。此外，嬰兒畸形的某些特征被發現(大的低置耳，小頜，哥特式齶，寬間距的乳頭單橫向手掌折痕)[7，表明核型異常。在生命的第36小時，女孩的注射部位出現了出血。在重新給予維生素K和環胺後，出血並沒有停止，隻有在給予女孩新鮮冷凍血漿(FFP)後才得到控製。循環抗凝試驗結果為陰性。在嬰兒出生的第10天，對VIII因子進行對照檢測，結果為0.1%，提示嚴重的A型血友病1)．

在住院的過程中，在女孩出生的第三周，她的頭部出現了一個結節，並滲出血液(圖。2)．給藥後出血停止了。

此外，在住院期間，嬰兒接受了多劑量的重組因子VIII，以應對注射部位的長時間出血，並作為視網膜激光光凝手術前的預防措施，該手術是由於2期的早產兒視網膜病變加上疾病。在光凝手術後，發現視網膜下血腫，需要在接下來的3天內注射後續劑量的VIII因子，這導致眼底病變逐漸消退。

這個女孩需要注射幾劑紅細胞。第二次補充填充紅細胞後觀察到過敏性皮疹(圖。3.)．

在該女孩出生第75天，在總共注射了9劑VIII因子後，VIII因子抑製劑水平(抗VIII因子(FVIII)抗體水平)被確定為9.1 Bethesda單位。抑製劑水平的對照試驗顯示，抑製劑滴度呈上升趨勢(表1)．任何隨後的出血發作都用重組因子VIIa (rFVIIa)治療。圖中顯示了患者醫療史上最相關的事件及其處理。4．

未見中樞神經係統出血。5)．疫苗是按照適用的免疫時間表皮下注射的。皮下接種期間未見出血。由於Palivizumab需要肌肉注射，因此沒有給予RSV預防(Palivizumab)。

血友病診斷、畸形特征、陰性父係病史是核型分析的指征。結果顯示存在兩個細胞係，45,X/46,X，+mar，這證實了特納綜合征的診斷(圖。6)．排除了SRY基因的存在。

特納綜合征的診斷促進了對其他先天性異常的診斷。超聲心動圖未顯示任何明顯的結構缺陷。7)．PDA用撲熱息痛進行藥物結紮。腹部超聲檢查未顯示任何泌尿係統結構異常。

這篇文章提出了臨床病例的早產兒女嬰診斷為血友病和特納綜合征。第一個症狀出現在出生後第二天，表現為注射部位長時間出血。醫療隊有必要調整標準程序，以確保有效的監測、治療和免疫前篩查。

任何孕28周出生的早產兒都要接受一些有創的醫療程序:機械通氣、中心靜脈置管、采集血液樣本、動脈導管未閉結紮。早產兒發生中樞神經係統出血的風險也更高。

新生兒血友病患者發生嚴重出血的風險特別高，可能構成生命威脅，早期診斷和開始治療對於避免慢性健康問題至關重要。

血友病是一種與性別相關的隱性遺傳病。與性別相關的隱性疾病通常與父母一方患病或孩子為男性有關。而且，人們往往會忘記隱藏在這種疾病背後的其他可能的病理機製，比如額外的染色體畸變、新生突變和扭曲的x染色體失活。

在討論的臨床病例中，兒童的父親是健康的，而母親的兄弟患有嚴重的血友病。最初以維生素K缺乏、敗血症和DIC作為初步鑒別診斷。血友病和特納綜合征的雙重診斷，隻有在注射部位重複出血發作，明顯畸形和徹底的病史采取懷疑。

自發性出血是血友病的特征。

這種疾病可以是嚴重的、中等的或輕微的。在嚴重血友病的情況下，最初的症狀(淤青和血腫)與兒童運動活動的發展有關，即通常在兒童2歲左右時[3.］．這是大多數病例的診斷時間。

早產兒出現症狀的時間較早，通常在出生後的頭幾天[16，17，18，19，20.，21，22，23］．這與他們在NICU接受的大量侵入性手術有關。

新生兒血友病症狀不同。最初的症狀和最常見的症狀是，在為實驗室檢測采集血液樣本時，皮膚完整性受到破壞，數小時後出現長時間出血[16，17，18，19，20.，21，22，23或中樞神經係統出血的跡象。此外，在新生兒期，應該對似乎已經閉合的傷口反複出血、傷口持續出血數天或數周、輕傷後幾天出血——例如，在病例報告中出現頭部結節、受傷數天後出現皮下血腫、中樞神經係統大量出血、腎上腺出血或骨膜下血腫感到警惕。

新生兒期診斷和治療活動的關鍵因素包括定期監測中樞神經係統、腹腔、尿路和胃腸道的出血情況，並觀察出血的任何潛在跡象(呼吸暫停)。這些程序使治療團隊能夠立即開始治療，以防止永久性損傷。

需要注意的是，血友病本身並不是中樞神經係統出血的原因。它隻會增加中樞神經係統嚴重出血的風險。根據PubMed數據庫，沒有診斷為血友病的早產兒經曆嚴重的中樞神經係統出血[7］．

早產兒屬於醫源性失血的高危人群。與自發性、長時間輕微出血相關的額外風險使他們容易失血過多，並暴露於充滿紅細胞的輸血(圖。4)．

補充缺失的因子VIII是A型血友病治療的基礎[3.］．其主要目的是預防自發性出血，獲得因子VIII活性在1%以上[3.］．

新生兒和早產兒的治療是不同的。沒有預防性治療。一項研究指出，在2歲前多次接觸VIII因子的患者中，VIII因子抑製劑出現的頻率更高[24］．

因此，隻有在自發性長時間出血的情況下，早產女孩才接受VIII因子治療，而且每一項手術都與損傷風險增加有關(中央導管、外科PDA關閉、視網膜激光光凝、肌肉注射、腰椎穿刺、動脈血氣、肺穿刺、臍管插管)。

與每一種藥物一樣，因子VIII療法也可能引起許多不良反應，通常是過敏反應(惡心、蕁麻疹、皮疹、呼吸暫停、咳嗽、胸悶、喘息、壓降、過敏反應)[3.］．此外，也不能排除感染因子的轉移(圖。3.)．

因子VIII治療最嚴重的不良反應是出現了抗因子VIII抗體，早產女嬰在75天內發生了這種情況。

上述女孩中存在多種有利於開發抑製劑的危險因素:早年開始使用VIII因子，使用VIII因子強化治療，早期感染，眼科手術和大量促炎信號的相關存在，以及重組VIII因子治療[25，26］．今年發表的一項隨機研究涵蓋了之前未接受治療的兒童，結果表明，接受重組因子治療的患者(28.5%)比接受血漿衍生因子治療的患者(13.8%)出現抑製劑的頻率更高[27］．此外，抑製劑存在的家族史、非裔美國人血統、F8基因內的大量缺失和無義突變促進了抑製劑的產生[26］．

這些抗體的出現使因子VIII的替代給藥無效。

抑製劑的出現迫使治療團隊修改對自發性出血的治療，並使用旁路藥物以獲得內穩態。此類製劑包括激活血凝的濃縮產品，並繞過依賴於因子VIII(重組激活因子VII (rfvia)和凝血酶原複合物濃縮物(PCC)，包括活化凝血酶原複合物濃縮物(APCC)的存在的階段[3.］．

抑製劑的含量高達30% [25]，且在治療的頭50天內最為常見[26，28］．

已確診血友病的病人(不論疾病形式及是否存在VIII因子抑製劑)須與健康人接受相同的強製性免疫接種計劃[5］．

接種疫苗是安全的，但是有特別的預防措施。治療醫生負責進行任何強製性疫苗接種，以及根據某一國家法律根據免疫接種計劃建議進行的疫苗接種[5］．

該女孩接受了皮下注射而不是肌肉注射，在注射部位敷冰，並使用盡可能小的針[5］．如需注射任何肌注疫苗，應考慮注射預防性因子VIII [5］．

疫苗不影響VIII因子抑製劑的研製[29]，因此可以在同一天進行VIII因子替代治療和疫苗接種[5］．專家表示，沒有必要將免疫接種推遲24-72小時。表格2對血友病性早產患者的處理進行總結。

在提出的情況下的一個限製是血友病被診斷後出生的事實。母親沒有時間為孩子的疾病做準備。這主要是因為大多數婦女不知道自己是血友病攜帶者[3.］．

值得注意的是，母親在第一次分娩後需要注射紅細胞。母親極有可能是血友病基因的攜帶者。她在沒有意識到的情況下經曆了出血的症狀。在懷孕期間，VIII因子的濃度增加，分娩後降低，導致出血[3.］．

有陽性家族史的疑似攜帶者婦女應在懷孕前被告知基因檢測的好處。此類診斷將有助於適當規劃分娩和產後早期護理[30.］．

特納綜合征也在出生後被診斷出來，但在孩子生命的早期。產後診斷並不總是簡單的，特別是在新生兒期或畸形不是很明顯的早產兒。它也可以推遲到成年，因為懷孕的困難導致了這種診斷。注射部位持續出血加速了特納綜合征的診斷。然而，這類患者也有可能在沒有確診的情況下出院回家。

核型評估顯示該女孩具有嵌合體核型，存在一個標記染色體(46,X + mar,45, X)。標記染色體對患者有或無意義，取決於受影響的基因。標記染色體可以是X染色體或Y染色體或常染色體片段。額外的非整倍體在特納綜合征中非常常見，它們對孩子的進一步發育至關重要[4］．最常見的非整倍體是影響常染色體的非整倍體(如21三體)[4］．重要的是要排除SRY基因(性別決定區域Y)的存在，該基因負責男性性別的發育，並增加殘餘性腺中成性腺細胞瘤的風險[31，32，33］．

• 特納綜合征和血友病合並是非常罕見的

• 對於有長時間出血傾向的新生兒，應始終考慮血友病診斷

• 在同時存在非典型表型特征的情況下，應考慮對另一種遺傳條件進行進一步診斷

• 血友病兒童根據某一國家的法律必須接受強製性免疫接種計劃。

本研究中所分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

":

活化凝血酶原複合物濃縮物

APTT:

激活部分凝血活酶時間

中樞神經係統:

中樞神經係統

FFP:

新鮮冷凍血漿

印度盧比:

國際標準化比值

NICU:

新生兒加護病房

PCC:

凝血酶原複雜集中

PDA:

動脈導管未閉

PT:

凝血酶原時間

RSV:

人類呼吸道合胞病毒

rFVIIa:

重組因子VIIa

對不起:

決定性別的地區Y

vWF:

血管性血友病因子

我們感謝父母能夠出版他們女兒的病史。我們感謝他們的好意，隨函附上他們孩子的照片。我們也感謝病人的叔叔抽出時間和提供有關他的病情和家族史的信息。

我們感謝阿加塔(www.agataklysiak.com)尋求圖形方麵的幫助。

一個也沒有。

作者和聯係

1. 盧布林醫科大學產科和妊娠病理學係，斯塔西卡16,20 -081，波蘭盧布林

   Berendt Agnieszka, Wójtowicz-Marzec Monika & kwakowniewska Anna

2. 盧布林醫科大學小兒心髒病學係，教授A. gzynbali 6,20 -093，波蘭盧布林

   Wysokiń斯卡芭芭拉

貢獻

所有作者都對案例報告的構思和設計做出了貢獻。詳細情況:AB、BW撰寫了案例報告。正義與發展黨撰寫了案件報告，編輯了報告。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Berendt阿格涅斯卡．

倫理批準和同意參與

“不適用”。

同意出版

本病例報告及相關圖片的發布已獲得家長的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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