早產兒重度高鈣血症伴低磷血症:一例報告

背景

嚴重的高鈣血症在新生兒中很少見;即使通常沒有症狀，它也可能有重要的後遺症。經曆宮內營養不良、敗血症和早期高能量腸外營養(PN)的嬰兒可發生低磷血症，並可通過未知的機製引起嚴重的高鈣血症。在早產兒出生第一周監測和補充磷酸鹽(PO4)和鈣(Ca)仍有爭議。

案例展示

我們報告了一個孕29周出生的宮內生長遲緩(IUGR)的女嬰，在使用無磷PN時，由於低磷血症而經曆持續嚴重的高鈣血症(高達24 mg/dl校正鈣)。高鈣血症在過度水合和速尿後沒有改善，但對PO4輸注有反應。最終，嬰兒出現症狀性低鈣血症(電離鈣3.4 mg/dl)，可能因同時輸注白蛋白而加重。隨後，觀察到甲狀旁腺激素(PTH)和堿性磷酸酶(ALP)的正常化。

結論

盡管嚴重的高鈣血症在新生兒中極為罕見，但臨床醫生應該意識到這種危及生命的情況可能發生在患有或有低磷血症風險的嬰兒身上。低磷性高鈣血症隻能通過輸注PO4進行治療，並嚴格監測Ca和PO4濃度。

新生兒嚴重高鈣血症是一種罕見的情況，盡管通常可以很好地忍受，但它可能是致命的或引起幾種並發症，如心動過緩、癲癇、腎和腦鈣化[1，2，3.，4，5］．因此，應及時製定適當的調查和治療策略。

極(E-)或極(V-)低出生體重新生兒(LBW)，特別是小胎齡新生兒(SGA)更容易發生低磷血症性高鈣血症[1]，這是由於多種因素的複雜組合，如磷酸耗盡(PO4)儲存、腎髒不成熟、感染風險增加和早期高能量腸外營養(PN) [2，3.，4］．然而，由於病情罕見，低磷血症和嚴重高鈣血症之間的確切機製仍不清楚。

預防早產兒早期低磷血症的最佳監測和營養策略仍然存在爭議。事實上，在生命最初幾天PO4供應不足是一個相關問題[2，4]，特別是在意大利等國家，那裏的PN (d -果糖-1,6-二磷酸)的主要PO4來源已不複存在。

我們報告一例SGA ELBW新生兒因低磷血症導致嚴重高鈣血症的病例，目的是探討這種罕見疾病的發病機製、治療和預防。

1例孕29周女嬰因胎盤血管功能障礙及嚴重宮內生長受限(IUGR)，重600g (SGA)，行剖宮產術。她的母親每天服用2000國際單位的維生素D3和450毫克的鎂，電解質沒有異常。鈣代謝障礙家族史陰性。患者出現呼吸窘迫，需進行機械通氣2天，隨後進行無創通氣。觀察到動脈導管自發閉合。c反應蛋白在出生後12小時升高，但在開始使用抗生素後3天恢複正常。血培養陰性。她接受了2天不含po4的總PN，含有高達2.5 g/kg/天的氨基酸和0.5 mmol/kg/天的鈣。在出生後第3天，開始使用純表達母乳(EBM)進行最低限度的腸內喂養，並逐漸增加其體積。在出生後的頭5天，血清鈣濃度正常(在7.8 mg/dl到8.5 mg/dl之間)。

從第6天開始，患者出現高鈣血症，鈣濃度逐漸升高(圖1)。1)．盡管腸外鈣和維生素D的輸送減少並最終停止，校正後的鈣濃度達到24 mg/dl的峰值。診斷檢查顯示:PO4 1.4 mg/dl (nv 4.4-8)，鎂2.2 mg/dl (nv 1.7-2.5)，鈉137 mmol/L，鉀3.8 mmol/L，白蛋白1.8 g/dl (nv 3.3-4.5)，堿性磷酸酶(ALP) 377 IU/L (nv 77-375)，肌酐1.06 mg/dl，尿素0.75 g/ L，尿鈣/肌酐比2.8 mmol/mmol (nv 0.09-2.2)，尿PO4/肌酐比1 mmol/mmol (nv 1.2-19)，降鈣素27 pg/ml (nv 0.8-9.9)，甲狀腺功能正常，抑製甲狀旁腺激素(PTH) 4.8 pg/ml (nv 7.5-53.5)，建議PTH-independent血鈣過多。除了輕度多尿外，嬰兒無症狀。

在過度飲水(220毫升/公斤/天)和靜脈速尿(1.5毫克/公斤每6小時)後，高鈣血症沒有改善(圖。1)．鑒於EBM的量非常小(16 ml/天)，繼續腸內營養。在PN溶液中加入甘油磷酸鈉(PO4 80 mg/kg/天)可使鈣濃度在24小時內迅速下降至10 mg/dl，並出現短暫的低鈣症狀(電離鈣3.4 mg/dl)，這可能在一定程度上得益於同時灌注白蛋白(圖1)。1)．因此，首先降低甘油磷酸鈉的輸注速度，然後保持Ca和PO4的平衡輸注，以保持正常的Ca和PO4濃度。PO4引入4天後，PTH恢複正常(41.5 pg/ml, nv 7.5-53.5)，而ALP輕微升高至788 IU/L，可能是由於短暫的低鈣。3周內，患者骨廓完全正常化(ALP 473 IU/L;PTH 39 pg/ml)，由於對配方奶飼料有良好的耐受性，Ca和PO4補充劑被停止。在反複的超聲掃描中，嬰兒的腎髒或大腦沒有鈣化的跡象，x光檢查中也沒有骨骼病變。

我們報告一例SGA ELBW新生兒自出生第一周以來持續嚴重高鈣血症，在PN治療時伴有低磷血症。本病例揭示了低磷血症嬰幼兒鈣失調的發病機製，強調了對這種罕見疾病進行適當的調查、預防和治療。

重度高鈣血症，定義為總血清鈣> 14 mg/dL [6，在新生兒中並不常見。雖然通常無症狀，但可能有重要的後遺症，如腦鈣化和腎鈣質沉著可能導致遠端小管功能障礙、尿結石和腎功能衰竭[5］．因此，這種情況需要及時調查和治療幹預。

新生兒高鈣血症主要是由甲狀旁腺激素獨立引起的[7，8]，例如敗血症[7]、醫源性(藥物、維生素A中毒或鈣攝入過量)、母體性[9或新生兒維生素D過量(包括皮下脂肪壞死、低磷血症、過量攝入和肉芽腫性疾病)、先天性綜合征(如低鈣血症高鈣血症、低磷血症、藍色尿布綜合征、威廉姆斯綜合征、Jansen幹骺軟骨發育不良)、嚴重甲狀腺功能障礙或特發性[8］．

在我們的病例中，盡管沒有服用鈣和維生素D，但遲發和持續的嚴重高鈣血症，以及低PO4濃度表明低磷血症是一個關鍵的致病因素。低磷血症引起高鈣血症的機製尚不完全清楚。抑製FGF23的分泌，導致1- α羥化酶活性增加，產生1,25(OH)2D [8]或從骨骼中過量釋放鈣和PO4，旨在補償低磷血症狀態[10已經被提議。

來自我們病人的數據間接支持第一種理論。事實上，雖然沒有測量維生素D代謝物，但嬰兒最初表現出維生素D過多的生化體征，如腎磷酸鹽排泄低，盡管低磷血症但ALP濃度沒有升高。此外，鈣濃度的迅速降低以及磷離子輸注後甲狀旁腺素濃度的增加達到正常值可能是由於活性維生素d代謝物的產生減少。

低磷血症高鈣血症很罕見，與足月嬰兒相比，早產兒可能更常發生[8，特別是IUGR/SGA [3.，11，12]，這是由於這類患者所特有的複雜因素的組合。在懷孕的最後三個月，嬰兒表現出最快的骨礦化，對鈣和PO4的需求量很大，因此早產兒耗盡了這些電解質的儲備[13］．此外，ELBW的低磷血症可能因一種再喂養綜合征而惡化[13]，也稱為胎盤不完全恢複喂養綜合征，發生在宮內營養剝奪的嬰兒引入早期高能PN後，其特征是細胞內再分配和胰島素刺激的電解質再加工增加[2，3.，14，15］．最後，新生兒低磷血症可因腎損失、敗血症而加劇[4]和使用母乳(與PO4相比，母乳中鈣的含量相對較高)[16］．盡管如上所述，敗血症也可能引起高鈣血症，可能通過腎外巨噬細胞產生1,25(OH)2D [17或白介素誘導的骨吸收[18]，我們的病例表明該機製的相關性較差，因為盡管早發性敗血症得到了解決，但Ca濃度持續上升。

基於這些考慮，預防低磷血症的監測和營養策略顯得至關重要。

目前缺乏既定的監測協議。有研究建議，高危嬰兒(包括接受PN的超低體重兒或ELBW新生兒)應在出生第3天之前評估PO4濃度和其他再喂養綜合征的生化特征，並每2或3天重複一次[4，13，甚至在穩定之前每天兩次[19]，以適用於早產兒的參考範圍[20.］．

雖然建議從出生第三天開始補充PO4 [19的研究結果表明，肘部bw嬰兒的早期引入(甚至從出生第一天開始)是安全的[21，22，23從而降低鈣異常和嚴重高鈣血症的發生率，並改善鈣瀦留[16，24，25，26］．此外，它可能保護低磷血症對多個器官能量平衡的負麵影響[4］．然而，目前建議的腸外礦物質補充之間存在差異。事實上，雖然美國兒科學會的指南建議，鈣和PO4的PN供應為1.5-2 mmol/kg/天，鈣:PO4比值為1.1-1.3:1 [27]，歐洲兒科胃腸病學、肝病和營養學會建議每天攝入0.8-2 mmol/kg的鈣，1-2 mmol/kg/天的PO4，鈣:PO4的比例為0.8-1:1 [19］．在這方麵，幾項研究[2，25，26]表明等量Ca:PO4比值可能更適合超低體重兒產後早期對PO4的大量需求。事實上，在Christman等人的研究中。26盡管鈣:PO4比值為1.56，為早產兒提供了最大推薦劑量的PO4，但仍有高達34%的嬰兒出現了低磷血症。最近，像意大利這樣的國家引起了關注，在那裏d -果糖-1,6-二磷酸(PN最常見的PO4來源)已不再可用，其替代品甘油磷酸鈉必須從國外進口。此外，在早產兒中已注意到氨基酸攝入量與低磷血症風險之間的關係[2］．盡管這表明PO4需求計算也應考慮氨基酸供應，但目前的證據有限，無法對這些患者提供明確的建議[28］．

就治療而言，與以前的報告一致[29，30.]，我們的病例強調，低磷血症性高鈣血症不能從通常用於甲狀旁腺素依賴性高鈣血症的治療(如水合過度、速尿、皮下降鈣素、類固醇)中獲益，但在靜脈或口服後會顯著改善[29PO4的管理。雖然理論上在糾正低磷血症的過程中可以觀察到電離鈣的下降，但到目前為止還沒有在新生兒低磷血症高鈣血症中報道過。因此，考慮到我們使用了常見的治療劑量的PO4，我們假設同時代的白蛋白輸注可能有利於症狀性低鈣血症。最後，我們的案例強調了定期檢查Ca和PO4濃度的必要性，甚至每2小時檢查一次[4，在PO4輸注過程中。

總之，臨床醫生應該意識到可能發生危及生命的嚴重高鈣血症的嬰兒或有風險發展為低磷血症。我們的病例提供了關於低磷血症嬰兒鈣失調機製的額外信息，並證實了低磷血症高鈣隻能通過輸注PO4來控製。需要實施目前的戰略，監測磷血症和在早產兒出生後最初幾周內補充充足的PO4。

數據共享不適用於本文，因為在當前研究期間沒有生成或分析數據集。

PN:

腸外營養

警察丁:

磷酸

Ca:

鈣

IUGR:

宮內生長遲緩

甲狀旁腺素:

甲狀旁腺激素

高山:

堿性磷酸酶

ELBW:

出生體重極低

出生時:

出生體重過低

SGA:

對於孕齡來說太小了

循證醫學:

表示母乳

不適用。

不適用。

作者和聯係

1. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學兒科轉化醫學係，那不勒斯

   尼古拉·伊普達和亞曆山德羅·羅西

2. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學轉化醫學係小兒內分泌科，Via S. Pansini, 5,80131

   尼古拉Improda

3. 意大利巴羅尼西薩萊諾大學薩萊諾醫學院醫學、外科和牙科係

   弗朗西斯卡Mazzeo

4. 意大利下諾切拉翁貝托第一醫院眼科

   克勞迪婭·羅西

5. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學公共衛生係

   弗朗西斯科·保羅Improda

6. 新生兒重症監護室，馬爾佐尼醫療中心，阿維利諾，意大利

   安吉洛伊佐

貢獻

所有作者都對作品的構思或設計做出了重大貢獻，並平等地參與了手稿的起草和/或對手稿重要知識內容的批判性修改。所有作者閱讀並批準了最終稿，並同意對工作的所有方麵負責。

相應的作者

對應到尼古拉Improda．

倫理批準和同意參與

本病例報告的發表已獲得患者父母的書麵知情同意。本雜誌主編可查閱該書麵同意書的副本。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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