利用人群藥代動力學和蒙特卡羅模擬優化慶大黴素在不同兒童年齡組的劑量

簡介

氨基糖苷類藥物每日一次給藥在兒科的應用越來越多，但針對兒科人群的劑量優化研究還很有限。本研究旨在建立慶大黴素的人群藥代動力學模型，並將其應用於兒科最佳給藥方案的設計。

方法

通過對非危重症患兒(1個月至12歲)血漿慶大黴素濃度數據(峰值/低穀水平)的回顧性圖表回顧，描述了慶大黴素在兒科的人群藥代動力學。對得到的藥代動力學模型進行蒙特卡洛模擬，以評估獲得C的概率_馬克斯慶大黴素MIC範圍為0.5-2 mg/L，每日一次慶大黴素給藥方案，MIC目標為10 mg/L。結果:帶有附加殘差的雙室模型最好地描述了將重量作為間隙和分布體積的顯著協變量的模型。蒙特卡羅模擬顯示，即使在MIC為2 mg/L的情況下，新生兒需要6-7 mg/kg/天的劑量，老年兒科需要較低的4-5 mg/kg/天的劑量，同時保持慶大黴素穀底濃度低於1 mg/L的毒性限值。結論:每日一次給藥是一種合理的兒科選擇，既能達到目標，又能使慶大黴素的最低劑量維持在毒性限度以下。

1-體重是影響慶大黴素在兒科的清除率和分布量的重要協變量。

2-從4毫克/公斤/天開始的每日一次劑量，即使在兒童MIC為2毫克/升的情況下，也足以達到目標。

3-年輕的兒科比年長的兒科需要更高劑量的慶大黴素，但同時伴有腎髒清除率降低。

慶大黴素是一種抗菌氨基糖苷類抗生素，對革蘭氏陰性杆菌具有強活性，並與β-內酰胺類抗生素對革蘭氏陽性球菌具有協同作用[1］．慶大黴素已獲批準用於所有年齡組(從新生兒到成人)的嚴重感染治療[1］．然而，慶大黴素的使用受到腎毒性和耳毒性的限製。一個已被使用和證明的主要策略是確保最大的療效，同時降低氨基糖苷類藥物(包括慶大黴素)的毒性風險，即每日一次給藥。該策略是基於慶大黴素的藥代動力學(PK)和藥效動力學(PD)特性，其中PK/PD指數的自由峰值藥物濃度高於感染微生物的最低抑製濃度(fC_馬克斯/MIC)應該是給藥的重點[2］．兒科每日一次氨基糖苷類藥物的使用正在增加，特別是在一些疾病狀態下，由於藥物清除率增加，需要更高的藥物濃度，如囊性纖維化。

兒科的藥代動力學與成人不同。例如，新生兒和嬰兒每公斤的細胞外液含量高於兒童和成人。這將影響氨基糖苷等水溶性藥物的分布體積，導致其分布體積較大，但隨著年齡的增長而減少[3.］．腎髒消除也受年齡的影響。腎形成在妊娠後期完成;因此，早產兒的腎功能受損。新生兒腎小球濾過率(GFR)的降低影響腎髒藥物清除，需要更長的給藥間隔。然而，GFR隨年齡增長而增加，並在兒童期超過成人值，但在青春期逐漸下降至接近成人值[3.］．

最近的兩項研究也評價了慶大黴素PK在兒科中的作用[4，5］．第一項研究采用單室模型來表征慶大黴素PK，然後采用蒙特卡羅模擬來評估不同mic下1個月至12歲所有患者的最佳給藥劑量。另一方麵，第二項研究僅使用雙室模型描述慶大黴素的PK。

蒙特卡羅模擬是一種常用的方法，用於比較和評估實現不同PK/PD目標的概率(例如，C_馬克斯/MIC)使用不同的給藥方案[6，7］．從這些模擬得到的結果以在不同指標下測量的目標實現概率(PTA)的形式表示。最終，這些數據可以幫助指導最佳的抗生素劑量選擇;因此，加強抗菌藥物管理[8］．

雖然有一些關於慶大黴素PK在兒童人群中的特性的研究，但針對這一人群的劑量優化研究有限。而且，對不同兒科群體的建議進行分層的研究也很缺乏。因此，本研究旨在通過蒙特卡洛模擬和PTA評估，為不同年齡組的多指標人群的兒科提供慶大黴素每日一次劑量的建議。

患者與數據

血漿濃度數據來自2015年2月至2015年11月在沙特阿拉伯吉達的阿卜杜勒阿齊茲國王大學醫院住院的非危重症兒科患者的回顧性圖表回顧。該研究方案得到了沙特阿拉伯吉達阿卜杜勒阿齊茲國王大學醫學院生物醫學研究倫理委員會的批準。任何年齡從新生兒到12歲的接受慶大黴素靜脈(IV)經驗性治療的革蘭氏陰性感染的患者都被納入該研究。被排除在兒科重症監護病房的患者，接受慶大黴素手術預防的患者，以及接受其他腎毒性藥物的患者。患者資料收集自電子病曆。使用數字、百分比和平均值±標準差描述患者的人口統計數據。

慶大黴素治療和采血

慶大黴素以體重為基礎，通過靜脈給藥。慶大黴素峰值濃度是在第三次30min注射結束後半小時測量的，而穀濃度是在第四次注射之前繪製的。

采用均相顆粒增強濁度抑製免疫分析技術(PETINIA, Dimension臨床化學係統，Stream實驗室- Dade Behring, Inc.， Erlangen, Germany)測定慶大黴素濃度。通過試劑製造商指定的運行質量控製樣品來驗證分析結果。變異係數小於5%。通過測定血清肌酐評價腎功能。

人群藥代動力學模型的開發與評價

采用非線性混合效應模型(Phoenix®NLME version 8.2, Certara, l.p.， Princeton, NJ, USA)分析慶大黴素的人群藥代動力學。首先建立了一個結構基礎模型，其中一個單室和雙室模型用不同的統計殘差進行了最佳擬合測試;包括加性、乘性和混合誤差模型。基礎模型的選擇由最小目標函數檢驗指導，包括負兩倍對數似然函數(Δ-2LL)和赤池信息準則(AIC)，以及對每次模型運行的觀測濃度和預測濃度的可視化預測檢驗[9］．

在最佳基礎模型選擇之後，研究了包括年齡、性別、血清肌酐和體重在內的協變量，並將其作為藥代動力學估計變異的可能決定因素。選擇要添加到模型中的協變量是通過逐步向前添加然後逐步向後刪除的方法確定的[10］．每個協變量首先被添加到模型中，然後從模型中刪除一次。為了在逐步相加中包含協變量，Δ-2LL的變化為6.64作為截止點(顯著水平為0.01)，Δ-2LL的變化為10.83作為截止點(顯著水平為0.001)，以保持模型中的協變量。

為了評估最終的模型，我們執行了一個Bootstrap過程(1000個Bootstrap)，以檢查模型的參數估計的健壯性。使用原始數據集的1000個模擬重複(第5次、第50次)，還進行了視覺預測檢驗(Visual Predictive checking)，以確定最終模型的預測能力^，計算了模擬數據和觀測數據的第95分位數。

蒙特卡洛模擬

采用蒙特卡羅技術(Phoenix NLME 8.2, Certara, L.P, Princeton, NJ)基於最終協變量模型，模擬慶大黴素注射1小時後的濃度峰值和波穀。對以下四個兒童年齡組的每一個進行1000次模擬:新生兒(1個月)、嬰兒(2-12個月)、學步兒童(1 - 2歲)和兒童(5-10歲)。選擇這些年齡組是基於不同年齡組的兒科藥代動力學差異[11］．為了模擬真實的人口統計數據，每組每個平均年齡的體重是基於從疾病控製中心標準生長圖表中采用的典型男孩體重的第50百分位估計。劑量範圍從2到8毫克/公斤/天。目標達成概率(PTA)采用C計算_馬克斯慶大黴素MIC範圍0.5-2 mg/L, MIC靶標為10 mg/L。選擇這個mic範圍是因為它低於慶大黴素對革蘭氏陰性杆菌(腸杆菌科，銅綠假單胞菌,鮑曼不動杆菌)根據臨床實驗室標準協會2020年指南[12］．如果穩定狀態下的PTA≥90%，就可以達到目標。安全評估的目標是C_最小值< 1mg /L

患者人口統計和數據收集

在研究期間，確定並納入22例可評估患者。表格1列出患者的基線特征和慶大黴素的測量。半數以上為男性，平均年齡約3歲(34.88±31.9個月)。平均給藥劑量為2.75±0.33 mg/kg，中位給藥間隔為8 h。平均峰穀濃度分別為5.45±1.08和0.58±0.28 mg/L(圖1)。1)．

群體藥代動力學模型

具有附加殘差和一級消除的雙室靜脈輸液模型最好地描述了該患者群體中的數據。基礎模型的診斷圖與殘差隨時間變化的最小趨勢擬合良好。基礎型號的PK參數見(表2)．在建立基礎模型後，研究了協變量對PK參數的影響。這包括連續的協變量，如體重、年齡和血清肌酐，以及分類的協變量，如性別。在模型中加入體重對間隙和分布體積的影響，通過降低目標函數值(OFV) -2LL 61分和AIC 57分，以及降低間隙和分布體積在受試者之間的變異性，改善了整個模型。最終模型的參數估計和受試者之間的可變性顯示在(表2)．基礎模型和最終模型的診斷圖如圖所示。2)．在最終模型中，間隙估計為4.64升/小時。/70 kg，用公式描述最好:6 × (重量(公斤)/ 70)^0.71．中央室的平均容積為15.87 L/70 kg，用公式描述為:15.87 × (重量(公斤)/ 70)^0.93．

模型評價

bootstrap證明，最終模型是充分的，顯示非常相似的最終參數估計與最終模型估計;最終的模型估計值在95%的自舉置信區間內，它似乎對我們樣本人群中的某個特定主題不敏感(見表3.)．為確定最終模型的預測能力，對第5、50條進行目測預測檢驗^，和第95個百分位數在模擬分位數和觀察分位數之間顯示了合理的視覺一致性(圖1)。3.)．

蒙特卡羅模擬與目標實現概率

對4組虛擬患者進行蒙特卡羅模擬，以估計C的> 90% PTA_馬克斯/MIC為10或更高，在不同MIC值下使用各種每日一次給藥方案時槽值< 1mg /L(圖1)。4)．在MIC為0.5 mg/L時，所有劑量均能達到治療目標。在MIC為1 mg/L時，新生兒僅在4 mg/kg或更高劑量時達到治療目標值，而3 mg/kg劑量則達到了嬰兒、幼兒和兒童的治療目標值。在MIC為2 mg/L時，新生兒至少需要6-7 mg/kg的劑量。而對於幼兒和兒童來說，劑量分別為5和4毫克/公斤就足夠了。在不同劑量下的預測濃度模擬如圖所示。5)．表格4總結了不同年齡段兒童慶大黴素的推薦劑量。

盡管抗生素種類繁多，但隻有少數被批準用於兒科人群，其中就包括慶大黴素。由於其廣譜的覆蓋範圍，它經常在獲得培養和敏感性結果之前進行經驗使用。它也被用作對抗易感生物的決定性療法。然而，考慮到腎毒性的安全問題，包括慶大黴素在內的氨基糖苷類藥物的劑量是基於體重，並通過監測。以前的研究檢查了慶大黴素PK，並提供了特定年齡組的劑量建議或廣泛年齡組的一般建議。此外，快速達到目標峰值和峰值濃度可以確保更好的結果。因此，本研究旨在推導出慶大黴素的人群藥代動力學模型，並利用該模型在一係列mic低於慶大黴素對革蘭氏陰性菌敏感斷點的不同兒童年齡組中確定最佳和安全的給藥方案。

采用一級消元雙室模型描述慶大黴素在患者人群中的藥代動力學，該模型具有較高的精度和可靠性，可用於模擬。這與最近一項綜述的研究一致，該綜述包括截至2017年的33項關於兒科慶大黴素人群PK的研究，發現該人群慶大黴素PK主要受年齡、體型和腎功能的影響[13］．此外，慶大黴素的PK還可能受到其他因素的影響，如同時用藥、體溫、危重症等。

大多數慶大黴素在兒科的人群PK研究集中在新生兒，隻有幾項研究包括了與我們人群年齡相仿的兒科患者[5，11，14，15］．最近，Wang等人將細胞外重量的生理成熟納入模型，估計間隙和分布中心容積的值為4.6升/小時。和18l。這與我們最終估計的4.6升/小時非常相似。和15 L，盡管使用體重作為顯著的協變量。De cock等人也將體重作為間隙和中心分布容積的重要協變量[14］．然而，腫瘤兒童患者表現出腎髒清除率增加，最終估計清除率更高(5.77升/小時/70公斤)，以及中心分布容積(21.6升/70公斤)[15］．Lopez等人的研究包括了估計清除率較低(2升/小時)的危重患者。/70 k)和較大的中心容積(0.35 L/kg，約25 L/70 kg) [11］．事實上，慶大黴素的PK可以被其他因素改變，如同時服用藥物、體溫和危重疾病。在新生兒和兒科給藥和調整慶大黴素劑量時，應考慮所有這些因素以及治療藥物監測。

在最近的一項研究中，107名1個月至12歲的患者使用單室模型描述慶大黴素PK，蒙特卡羅模擬表明，當慶大黴素MIC≤0.5 mg/L時，5-6 mg/kg/天的劑量足以治療革蘭氏陰性杆菌引起的感染[4］．當慶大黴素MIC為1 mg/L時，需增加7 ~ 8 mg/kg/d的劑量。兩種劑量都應該達到C_馬克斯穩態時> 8的/MIC。當MICs高於2 mg/L時，慶大黴素不推薦使用，因為PTA較低，10 mg/kg/天的劑量PTA僅為52%。本研究的劑量建議適用於本文所述的所有年齡組。然而，不同之處在於基於MIC的建議分層，而在我們的研究中，除了MIC，建議還基於不同的兒童年齡組進行分層。此外，我們研究中的蒙特卡洛模擬結果表明，比以前報告中指出的劑量更低的劑量可能就足夠了。我們的研究發現，當慶大黴素對生物體的MIC為1 mg/L或更低時，當穀濃度保持在1 mg/L的腎毒性閾值以下時，PTA值至少達到90%，這可能是在我們的人群導出模型中正常腎功能的結果。與我們的發現一致的是，最近的一個模型預測了慶大黴素C的靶點給藥_馬克斯每日一次給藥方案下10 mg/L的劑量表明，從出生(4 mg/kg)到18歲(2.7 mg/kg)，給藥需求下降[5］．Lopez等人提出了類似的劑量建議，盡管包括危重患者[11］．

在癌症患者中，一項PK研究表明，與5歲以上兒童相比，5歲或5歲以下兒童的血清峰值濃度持續較低，每日一次劑量高達7 mg/kg [16］．這可能是他們更高的清除率估計的結果。因此，應考慮在這一患者人群中使用高於此處建議的劑量，並仔細監測劑量槽以確保安全。

兒童藥代動力學受年齡影響。分布量和GFR在幼兒期最高，然後隨著兒童成長到青春期，減少到接近成人值[3.］．我們的研究也表明了這一點，年輕患者每公斤需要的劑量比老年患者更高。

我們的研究受到幾個因素的限製。雖然兒科人群的腎功能通常是通過測量尿肌酐來評估的，但該研究的回顧性性質以及在電子病曆中缺乏記錄這方麵的信息，使得很難獲得這類數據。此外，我們也受到缺乏新生兒胎後年齡信息的限製，記錄顯示所有一個月大的患者孕後年齡為4周。

總之，對所有年齡組的兒童來說，每天一次劑量是一個合理的選擇。然而，較年輕的兒科患者需要比較大的兒童更高的體重調整日劑量，這可能會因清除率降低而複雜化。

在當前研究過程中生成和/或分析的數據集可根據合理要求從相應作者處獲得。

“不適用”。

“不適用”。

作者和隸屬關係

1. 沙特阿拉伯吉達22254-2265，阿卜杜拉蘇萊曼路7027號，阿卜杜勒阿齊茲國王大學藥學院藥學實踐係

   Ragia H. Ghoneim, abar K. Thabit & Manar O. Lashkar

2. 沙特阿拉伯吉達阿卜杜勒阿齊茲國王大學醫學院藥理學係

   艾哈邁德·s·阿裏

3. 埃及阿蘇特阿蘇特大學藥學院藥劑學學係

   艾哈邁德·s·阿裏

貢獻

RG對實驗數據進行處理、分析並撰寫稿件。AT對結果的分析、數據的解釋和稿件的撰寫做出了貢獻。ML對數據的解釋和手稿的撰寫做出了貢獻。AA為研究的設計和監督、結果的分析以及稿件的撰寫做出了貢獻。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到Ragia H. Ghoneim．

倫理批準和同意參與

“不適用”。

發表同意書

“不適用”。

相互競爭的利益

RG、AT、ML和AA聲明他們沒有利益衝突。

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