囊性纖維化患者的高滲鹽水治療:比較研究和臨床實踐綜述

囊性纖維化(CF)是一種多係統疾病，由CF跨膜傳導調節因子(CFTR)基因突變引起。這些導致氯的分泌減少，鈉的顯著吸收，因此，水的吸收，通過上皮細胞，導致在器官如肺或胰腺中形成增厚的分泌物。這些黏性分泌物導致氣道阻塞、慢性感染和炎症，導致進行性肺損傷、支氣管擴張和最終呼吸衰竭。盡管在過去的30年裏，平均預期壽命增加了，但肺部疾病是CF患者最常見的死亡原因。基於這些原因，改善痰液清除是CF的主要治療目標，並廣泛建議和實施早期氣道清除。目前的對症溶粘治療主要以吸入脫氧脫氧酶、高滲鹽水或甘露醇為主，並結合物理治療。黏液溶解劑可破壞黏液的凝膠結構，從而降低黏液的彈性和粘度，減少肺加重的頻率，改善和穩定肺功能。然而，比較這些粘液溶解藥物的高質量研究仍然很少，患者和護理人員的個人經驗解釋了它們在全球使用的高度變異性。現就高滲鹽水治療慢性肺纖維化的研究進展作一綜述。此外，我們報告了現實世界的處方吸入粘液溶解劑在CF。

囊性纖維化(CF)是由編碼CFTR蛋白的CF跨膜傳導調節因子(CFTR)基因突變引起的一種遺傳疾病。這種蛋白質是一種離子通道，攜帶氯離子和水穿過細胞膜。它還參與調節粘液纖毛清除和先天防禦機製中其他重要通道的功能[1］．迄今為止，治療的進步已經導致預期壽命的顯著增加[2］．推薦的有益治療包括胰酶、氣道清除、粘液溶解劑、吸入性抗生素、消炎藥和CFTR調節劑[3.，4］．根據對CFTR通道的生產、運輸、功能或穩定性的影響，導致CFTR的突變被分為6類[5，6，7，8］．屬於I、II和III類的突變通常導致CFTR活動很少或沒有，導致嚴重的臨床結果，而IV、V和VI類的突變允許顯著的CFTR殘餘功能，導致較溫和的表型[5，6，7，8］．這些變化會影響分泌粘液、汗液、唾液、眼淚和消化酶的腺體。在正常情況下，粘液作為屏障，通過捕獲吸入的顆粒和病原體來保護呼吸道，從而防止感染。粘液是一種複雜的粘性分泌物，含有蛋白質、脂類、離子和水。在CF患者中，CFTR蛋白的缺陷導致氯的分泌減少，鈉的顯著吸收，因此水的顯著吸收，通過上皮細胞，導致胰腺或肺等器官的分泌物增厚。這些黏性分泌物導致氣道阻塞、慢性感染和炎症，導致進行性肺損傷、支氣管擴張和最終呼吸衰竭[9，10］．在健康人群中，粘液的主要成分是一種叫做粘蛋白的糖蛋白，但CF患者的分泌物中粘蛋白含量非常少。事實上，膿液、聚合DNA和絲狀肌動蛋白(f -肌動蛋白)來源於被困在粘液中的死亡炎症細胞和上皮細胞[11］．這具有重要的治療意義，因為作用於粘蛋白成分的物質是無效的。

目前，肺疾病仍然是慢性纖維化患者最常見的死亡原因。[1，2因此，對分泌物的積累和肺損傷的演變采取行動是最好的治療策略之一。黏液溶解劑是通過降解呼吸道分泌物中的黏液蛋白聚合物、DNA或f -肌動蛋白來降低黏液粘度的藥物。這樣可以在咳嗽時更好地清除痰液[12］．

目前的對症溶粘治療主要以吸入脫氧脫氧酶、高滲鹽水或甘露醇配合物理治療為主。

黏液溶解劑可破壞黏液的膠狀結構，從而降低黏液的彈性和粘度，減少肺加重的頻率，改善和穩定肺功能。然而，比較這些粘液溶解藥物的高質量研究仍然缺乏，患者和護理人員的個人經驗解釋了它們在全球使用的高度變異性。

本文就高滲鹽水治療慢性肺纖維化的研究進展進行綜述。此外，我們報告了現實世界中吸入性粘液溶解劑在CF中的處方。使用Medline/PubMed、Cochrane和穀歌Scholar對同行評議文獻進行了係統回顧。

普遍性

使用高滲鹽水溶液是呼吸物理治療的治療輔助武器，無論是在長期還是在呼吸加重過程中[13］．此外，它是一種低成本和容易複製的配方。Dasgupta等人早在1995年就在體外研究表明，在黏液表麵添加3%高滲鹽水可以改善其清除率，其效果甚至比Dornase alfa更顯著[14］．這種效應背後有幾種機製:

• 離子鍵斷裂，“交聯”降低，黏液粘度降低[15];

• 離子濃度的增加和黏液構象的改變導致更有效的黏液纖毛清除[16];

• 黏液層水的滲透流量增加，分泌物重新水化[16］．

• 從長遠來看，粘液纖毛功能的改善減少了氣道內的細菌負荷和慢性炎症的程度[13］．

高滲鹽水與安慰劑或其他藥物的比較研究

三個試驗檢查了使用高滲鹽水(從3%到7%，使用4周)對FEV的影響₁與服用等滲鹽水(NaCl 0.9%)的患者相比。在Eng等人的一項研究中，52例平均年齡為16.2歲、有中重度肺部疾病的CF患者服用了6%的高滲溶液2周。在此期間結束時，FEV顯著增加₁與對照組相比(15.0±16.0% vs 2.8±13%，p 0.004)。此外，患者報告了呼吸物理治療的有益效果的主觀改善和對體育鍛煉的更大耐受性[17］．相反，Amin等人對20例呼吸功能正常的兒科患者進行高滲溶液治療4周後，並沒有顯示出呼吸量參數或生活質量的顯著改善。治療對象的改善參數以肺清除率指數(LCI)表示(差異1.16點，p 0.016) [18］．在隨機對照試驗或學齡前CF患者中，肺功能結果已被證明比肺活量測量更敏感，與高分辨率計算機斷層掃描中看到的氣道變化相關，並發現顯著治療效果[19，20.，21］．

Elkins等人於2006年在一項雙盲、隨機對照試驗中評估了164名年齡為> 6歲、治療48周的患者在7%時使用高滲鹽水的效果。% (FEV)表達的肺功能參數無差異₁、FVC、FEF_{25 - 75})，而治療組在治療4至48周的絕對值有所增加(FEV1為68 ml, FVC為82 ml)。此外，在治療組中，呼吸惡化的頻率較低(平均數字0.39 vs 0.89, p 0.02)，同樣的持續時間較短(6天vs 17天)，缺課或曠工天數更少。與單獨服用高滲溶液的患者相比，同時服用Dornase alfa的患者在參數方麵沒有差異。這種療法的耐受性很好，在使用這種藥物後不久，咳嗽頻繁發生，但隨著時間的推移，咳嗽會消失。但建議預先使用沙丁胺醇[22］．

以上3項研究的綜合分析顯示，在12歲的>患者中，FEV增加₁治療4周後的平均值(MD 3.44, 95% Cl 0.67-6.21)，證據程度較低[13］．

最近，Ratjen等人評估了吸入高滲鹽水對LCI的影響_2.5在3-6歲的CF患兒中。這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，包括150名兒童，每天兩次吸入7%高滲鹽水或0.9%等滲鹽水，治療48周。

吸入高滲鹽水可改善LCI_2.5可能是CF的一種合適的早期幹預方法[23］

同樣，Stahl等人證明，在52周的治療後，與等滲溶液治療的受試者相比，預防性吸入6%高滲鹽水可顯著改善LCI(−0.6 vs−0.1，p< 0.05)。此外，體重也有改善(p < 0.05)，而呼吸加重的次數和胸部MRI評分沒有差異。該療法耐受性良好[24］．

其他研究評估了將粘液纖毛清除的改善作為一種結果，表明使用高滲鹽水比使用等滲鹽水獲益更大，同樣適用於輕度CF肺疾病兒童[16，25，26此外，最近的一項研究表明，7%高滲溶液有能力促進兒科年齡的咳痰，特別是在小於11歲的兒童中，有利於病原菌的識別[27］．另一方麵，使用濃度更高的高滲溶液(例如12%的高滲溶液)沒有明顯改善[16］．同樣，三個試驗評估了患者和父母生活質量的改善作為結果[18，22，28］．聯合分析沒有顯示高滲溶液與等滲溶液組(MD 1.62, 95% Cl−169-4.92)相比有更大的效果。

一項隨機對照試驗評估了132例慢性纖維化成人患者在呼吸加重期間使用高滲鹽水的療效[29］．7%高滲鹽水的添加並沒有縮短住院時間或距離後續發作的發生，但有助於恢複FEV₁與住院前的數值有積極影響，如呼吸困難、充血和睡眠正常化等症狀的減少。關於7%鹽水高滲在降低6歲以下兒童呼吸惡化率方麵的療效，rosen逃逸等人對158名CF患者進行了隨機對照和多中心試驗。在48周治療結束時，與對照組相比，治療組沒有從治療中獲益。同樣，在次要結局(生長期參數、呼吸症狀或氧飽和度)方麵也無差異。治療組未發現重大不良事件[28］．

玻尿酸高滲鹽水溶液

在高滲溶液中添加0.1%的玻尿酸被認為可以減少患者報告的咳嗽或鹹味感等不良事件。2010年，Buonpensiero等人對20名CF兒童(平均年齡:13歲)在7%高滲鹽水中添加透明質酸的效果進行了評估。同樣的患者不連續服用7%的高滲鹽水溶液，以評估耐受性和適口性的差異。添加透明質酸對所考慮的結果有改善作用。呼吸功能測試未發現差異[30.］．2016年，Brivio等人評估了將透明質酸添加到7%高滲溶液中減少CF患兒氣道炎症的效果，通過測量痰液中細胞因子的水平。兩組患者在28天後進行的肺測試中，咳嗽、適口性和咽刺激等症狀的發生率無顯著差異[31］．

不良事件

6個試驗報告了使用高滲溶液後出現的不良事件:然而，應該考慮到，與使用等滲溶液的患者相比，沒有一個結果具有統計學意義，總之，證據的質量非常低。然而，FEV的下降₁在使用高滲溶液或咳嗽、痰量增加等不良事件後的第一分鍾內報告[13］．

係統綜述認為，高滲鹽水與其他黏液溶解劑相比並無優勢[13，32，33］．指導方針通常不提供關於先從哪方麵著手的建議。由於這些製劑具有不同的作用機製，因此同時使用多種製劑可能會有好處[34］．因此，我們認為選擇吸入性粘液溶解劑需要仔細的臨床評估，並在考慮了所有可用的選擇後與患者及其家屬分享。高滲生理鹽水溶液可用於促進兒童期的咳痰，或在大多數情況下，特別是在疾病進展的情況下，與其他粘液溶解劑(如dornase alfa)或吸入製劑(如抗生素、支氣管擴張劑和皮質類固醇)聯合使用。針對CF患者的特異性粘液溶解劑和相關設備數量有限。CF中使用的主要方法見表1．

很少有研究比較高滲溶液與dornase alfa的有效性;Suri等人對48名兒童進行了交叉試驗，比較了對FEV的影響₁注射DNAse和7%的高滲鹽水(5毫升，每天2次)，連續使用12周。DNAse測定FEV增加幅度更大₁(16% vs 3%)，盡管經濟成本更高。兩組患者的呼吸係統惡化次數無顯著差異[35］．Ballmann等人對14名患有輕度或中度肺部疾病的兒童進行了後續研究，這些兒童服用DNAse或高滲鹽水3周，隨後有3周洗脫期。兩種藥物都能增加FEV₁: DNAse組9.3%，7%高滲溶液組7.7%。使用DNAse治療的患者更有可能表現出臨床相關的FEV增加₁(> 10%)，但與高滲溶液治療組(OR 1.00)相比無統計學差異[36］．同樣，Adde等人的FEV無變化₁兩組兒童(# 18)使用DNAse和6%高滲鹽水治療2周，發現細菌定植和症狀。兩種藥物的耐受性都很好[37］．綜合分析顯示，治療3周後，兩種治療方法之間沒有差異(證據水平很低)，但DNAse在治療3個月後有更大的效果[13，32］．高滲鹽水當然是一種更便宜的藥物，但需要比DNAse更長的給藥時間，這可能會影響治療的依從性[35，36不良事件發生率無差異，但急性支氣管痙攣仍有可能在給藥後發現高滲鹽水。

對於5歲以下的兒童，應根據個別臨床的評估考慮多納酶和高滲鹽水溶液[38］．

英國指南(NICE, 2018)推薦將多納酶作為常規治療的首選。如果臨床反應不充分，也建議單獨或與dornase alfa聯合使用高滲鹽水。

CF基金會發布的指南建議長期使用dornase alfa，以保存肺功能和減少中度至重度肺病患者的加重。根據個人評估，Dornase alfa也建議輕度或無症狀肺部疾病患者或5歲以下兒童使用[39，40］．建議從6歲開始使用慢性高滲鹽水[39］．

另一方麵，隻有一項研究發表了6%高滲溶液和甘露醇對12例CF患者的療效比較。評估的主要結果是改善粘液清除的能力，發現這兩種藥物都不夠。FEV的下降₁兩者均有報道，主要是在使用甘露醇後，但無統計學顯著差異(7.3%±2.5% vs 5.8%±1.2%)[41］．

歐洲CF協會的指南，認為dornase alfa作為黏液溶解劑可用於長期維持治療，指出在中度至重度肺損傷患者中可能使用高滲鹽水，並使用甘露醇改善肺功能和減少治療時間[38］．對於肺功能迅速下降或對其他藥物無反應的成人，也建議吸入甘露醇[41］．

迄今為止，在無症狀的CF患者或輕度疾病患者中沒有明確指征[26］．在這些情況下，重要的是讓患者和她的家人參與共同的決策過程，並確定最佳的設備，以便將其整合到真正的方案中。這種選擇取決於患者的年齡、肺部疾病的嚴重程度、治療方案中吸入藥物的數量和質量。

護理團隊的作用是與患者一起選擇適合患者臨床特點的最佳藥物，以及使用的設備。由於鹽水高滲和甘露醇可在吸入過程中或吸入後產生支氣管痙攣，建議預先使用支氣管擴張劑藥物並進行耐受試驗[39］．關於吸入粘液溶解劑與進行呼吸物理治療釋放的時間順序，目前還沒有充分的科學證據。

最近一篇關於高滲鹽水溶液的綜述表明，吸入時間對肺功能的影響很小或沒有影響[42］．然而，在氣道移除技術之前或期間吸入可以最大限度地提高患者的效果和感知滿意度。以雙日給藥的方式建立高滲鹽水溶液的長期療效;但是，如果每天隻耐受一次劑量，則根據耐受量和患者偏好，在此時間內進行吸入[42］．

迄今為止，吸入dornase alfa的最佳時機仍有爭議。似乎這種藥物需要在肺內至少30分鍾的時間才能顯示出痰粘度的變化。因此，如果在排尿前至少30分鍾，預期會有更好的結果。在一組年輕受試者的樣本上已經證明，在夜間休息前不久吸入dornase alfa或在白天晚些時候、在呼吸物理療法實施之前吸入dornase alfa沒有差異[43］．

可建議在解除呼吸物理療法之前不要立即吸入，也可讓患者自行選擇最適合其生活方式和與藥物相關的主觀療效的時間[44］．

我們建議按時間順序執行表中的各種療法2．然而，在臨床實踐中，所列出的治療方法是各種各樣的關聯，並沒有對正確的順序達成一致。例如，也可在物理治療周期結束時進行吸入性抗生素治療[39］．最後，我們建議每年對處方進行一次驗證，以優化治療，提高依從性並解決任何進展中的問題(見表3.）.

粘液溶解劑是一種綜合治療策略的一部分，有助於改善CF患者的肺功能和生活質量。

到目前為止，高滲鹽水並沒有優於其他粘液溶解劑。高滲生理鹽水加支氣管擴張劑是CF患者一種廉價、安全、有效的附加治療方法。

所有報告的數據都可用。

一個也沒有。

一個也沒有。

作者和聯係

1. 囊性纖維化區域參考中心，安娜梅耶兒童醫院兒科醫學部，意大利佛羅倫薩，Viale Gaetano Pieraccini, 24,50139

   Vito Terlizzi, Michela Francalanci和Giovanni Taccetti

2. 意大利佛羅倫薩安娜·梅耶兒童醫院康複科

   Eleonora Masi和Diletta Innocenti

貢獻

所有作者都對論文的構思和設計做出了貢獻，對其進行了嚴格的修改，批準了出版的最終版本，並同意對工作的所有方麵負責，以確保有關工作的任何部分的準確性或完整性的問題得到適當的調查和解決。VT寫了論文;我寫了表格;G. T負責設計和協調工作的起草。所有作者同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到維托特．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

一個也沒有。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。

再版和權限