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IL-23 / Th17通路IL-17A埃及免疫性血小板減少性紫癜兒童的基因多態性

beplay怎么下载安装體積47文章編號:178（2021）引用這篇文章

摘要

背景

免疫血小板減少性紫癜(ITP)是一種獲得性複雜的自身免疫性血小板減少症。未控製的細胞免疫反應是ITP患者免疫耐受喪失的關鍵誘因之一。本研究的目的是探討IL-23/Th17、IL-17A和IL-17A埃及兒童rs2275913基因多態性與ITP的關係。

方法

研究對象為來自埃及米尼亞市的60例ITP患者和50例健康對照兒童。采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-23和IL-17A水平。流式細胞儀檢測Th17細胞頻率。多用於IL-17A采用聚合酶鏈反應-限製性片段長度多態性進行分析。

結果

與對照組相比，ITP患兒血清IL-23、IL-17A水平及Th17細胞百分比顯著升高(p< 0.001)。此外，在ITP患者中，較高水平的ILs和Th17細胞百分比與血小板計數降低相關(p < 0.001)。基因型頻率分析IL-17Ars2275913多態性及其等位基因(A、G)在病例與對照組間無顯著差異。同樣，急性ITP和慢性ITP在這兩方麵也沒有顯著差異IL-17Ars2275913多態性患病率及IL-23、IL-17A + Th17細胞水平百分比。在患者和對照組中，A等位基因的頻率分別為85%和86%。

結論

IL-23、IL-17A和Th17細胞水平升高可能參與ITP的發病機製IL-17A多態性rs2275913在埃及ITP兒童中並不普遍。

背景

免疫血小板減少性紫癜(ITP)是兒童一種常見的獲得性自身免疫性血小板減少性綜合征。其特征是免疫球蛋白(Ig) G自身抗體與血小板糖蛋白(gp)結合，主要是GPIIb/IIIa和GPIb/IX [1］．interp的發病率約為每年每10萬名兒童12人，嚴重病例的相關死亡率約為每年1-3% [2，3.］．

ITP免疫耐受機製的崩潰主要是由於其細胞免疫反應的失調[4］．ITP患者有血小板自反應性B細胞，但也涉及T細胞免疫異常和細胞因子失衡[5］．這樣，過度刺激細胞毒性t淋巴細胞誘導自體血小板破壞[6］．同時，巨核細胞凋亡的增加減少了CD8介導的血小板生成+T細胞與ITP有關[7］．外周免疫耐受喪失的另一個機製是抑製功能缺陷或CD4特定亞群數量減少+調節性T細胞(Treg) [7］．此外，未控製的t輔助性t細胞(Th)在ITP的發病過程中發揮關鍵作用[7，8］．

Th17細胞被認為是自身免疫條件的啟動子，因為它們產生許多含有IL-17A的促炎細胞因子，從而誘導組織損傷[9］．IL-17A是由IL-17A- f六種細胞因子組成的細胞因子家族中的一員。IL-17A使用IL-17受體A (IL-17RA)-IL-17RC異質二聚體發出信號[10］．IL-17RA在造血細胞上高水平表達[11］．這導致了人們對使用IL-17A作為血液病治療靶點的興趣[12］．Th17/Treg向Th17細胞的失衡已被證明在外周免疫反應中發揮重要作用[13，14］．IL-23對Th17的維持和擴張至關重要[15］．在IL-23/Th17的作用下釋放IL-17A主要靶向間充質細胞和髓樣細胞。可通過粒細胞集落刺激因子(G-CSF)和趨化作用(CXC)促進多種促炎或造血細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶的產生，並影響中性粒細胞的擴大，從而加重ITP的免疫紊亂特征[16］．

既往研究表明IL-23/Th17通路和表達增高IL-17A以及IL-17A基因多態性與多種自身免疫性疾病有關[17]，例如原發性膽汁性肝硬化[18]、炎症性腸病[19，20.，類風濕性關節炎[21，22，23]和潰瘍性結腸炎[21，24］．然而，Th17和IL-23在ITP發病機製中的作用僅在有限的研究中報道[25，26］．此外，IL-17A及其基因變異在ITP兒童中的意義仍不確定，特別是當涉及到不同/地區的人群，如埃及兒童[27］．

在目前的研究中，我們估計了原發性ITP兒童中Th17細胞的頻率，以及血清中IL-23和IL-17A的水平。最重要的是，我們比較了急性和慢性ITP兒童的測量結果。之間的聯係IL-17Ars2275913基因多態性和ITP易感性，其慢性和嚴重程度也進行了評估。

方法

受試者和臨床數據收集

目前的研究是在埃及米尼亞婦幼大學醫院兒科血液科進行的病例對照研究。共納入110例兒童，其中60例為原發性ITP, 50例年齡和性別與明顯健康的兒童作為對照組。在獲得米尼亞大學醫學院倫理委員會的批準後，兒童的父母或監護人簽署了一份書麵知情同意書。

患者根據有無瘀傷和/或瘀點或粘膜出血，血小板計數< 100 × 10進行診斷9骨髓吸出物巨核細胞計數增加或正常[28］．患有活動性感染、脾腫大、淋巴結腫大和其他可能導致血小板減少的潛在疾病的兒童被排除在研究之外。我們還排除了6個月以下的嬰兒。

ITP患者接受的治療方案根據2019年美國血液學學會指南的免疫血小板減少症[28］．對患者進行隨訪，以檢測疾病持續或慢性病程的緩解或進展。根據從發病到發病的持續時間，ITP分為三種形式:急性< 3個月，持續3 - 12個月，慢性> 12個月。ITP嚴重程度按血小板計數分為極重=血小板計數< 10 × 109/ L;重度=血小板數10 ~ 30 × 109/ L;中度=血小板數30-50 × 109輕度=血小板計數> 50 × 109/ L。［28］

所有入組兒童均接受詳細的病史記錄、臨床檢查及常規調查。同時，對所有受試者進行實驗室檢查，包括使用美國Sysmex自動細胞計數器進行全血細胞計數。同時進行外周血利什曼染色塗片和骨髓抽吸塗片檢查。我們的血液學單元方案建議對所有疑似ITP患者進行骨髓抽吸，以排除白血病、骨髓增生異常綜合征或再生障礙性貧血，特別是因為我們的一些ITP患者除了血小板減少外還伴有貧血。此外，由於靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)的成本昂貴，我們使用類固醇作為一線治療[29］．

實驗室調查

采用人IL-23酶聯免疫吸附試驗(ELISA) Kit (abcam，英國)和人IL-17A ELISA Kit (Quantikine, Bio-Techne Ltd)定量測定血清IL-23和IL-17A水平;分別。檢測協議是根據製造商的說明執行的。il水平以pg/mL表示。

流式細胞儀(BD Biosciences, USA)檢測Th17細胞的頻率。CD3+CD4+IL-17陽性細胞被識別為Th17細胞。用PE/ cy7標記的單克隆抗cd4和apc標記的單克隆抗cd3抗體(BD Biosciences, USA)對肝素化全血進行表麵染色。然後，用FACS裂解緩衝液(BD Biosciences, USA)裂解紅細胞。然後用磷酸鹽緩衝生理鹽水(PBS, pH 7.2, 0.15 M)清洗細胞，用美國ABD血清科技公司Leucoperm的固定緩衝液固定，然後用PBS再次洗滌2次。隨後用滲透緩衝液(Leucoperm, ABD serum tech, USA)對細胞進行滲透，並用植氰菊酯(PE)標記的抗IL-17A單克隆抗體進行染色。隨後流式細胞術分析CD3+淋巴細胞門(30.］．

IL-17A采用聚合酶鏈反應-限製性片段長度多態性(PCR-RFLP)技術檢測rs2275913多態性基因分型。采用德國Qiagen公司QIAamp DNA血液Mini Kit從全血中提取DNA。使用了以下引物:前進5 ' -TCT CCA TCT CCA TCA CCT ttg -3 '和反向5 ' -GTC CAA ATC AGC AAG AGC ATC-3 '。PCR產物用XagI(新英格蘭生物實驗室，英格蘭)和d用瓊脂糖凝膠(2%)電泳分離消化的擴增子[27］．

統計分析

采用IBM SPSS 20.0統計軟件包軟件對數據進行分析。采用Shapiro-Wilk或Kolmogorov-Smirnov檢驗檢驗數據的正態性。除分類數據的數量和百分比外，數據用平均值±標準差(SD)、定量參數測量的範圍的最小值和最大值或定量非參數測量的中值和範圍表示。參數數據采用Student t檢驗，非參數數據采用Mann-Whitney檢驗。對於兩個以上獨立組之間的比較，采用方差分析(ANOVA)對參數數據進行比較。類別變量比較采用卡方檢驗或Fisher確切檢驗。采用Pearson相關分析法分析各參數間的相關性。r = 0-0.24為弱相關係數，r = 0.25-0.49為中等相關係數，r = 0.5-0.74為中等相關係數，r = 0.75-1為強相關係數。一個p-value小於0.05被認為是顯著的。

結果

研究組的人口學和實驗室數據

該研究包括60名ITP兒童(男/女，38/22;年齡1-12歲)，參加我們的兒科血液科和50名健康對照(男性/女性，24/26;年齡範圍1-14歲)。ITP患者血小板計數為9 × 109/ l - 67×109/L，中位血小板計數22 × 109初診時/L。所有患者和健康對照組的人口學和實驗室數據見表1。與健康對照組相比，ITP患者的血小板計數和血紅蛋白濃度顯著降低，平均血小板體積(MPV)、Th17細胞百分比以及血清IL-23和IL-17A水平均較高（表格1)．Th17、IL-23和IL-17A在慢性ITP患者中與急性ITP患者相比無統計學差異（表格2）．

表1患者和對照組的人口學和實驗室數據
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表2急慢性ITP患者實驗室資料
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入選ITP兒童的症狀及治療方案

50%的患者之前有病毒感染，80%有紫癜或瘀斑形式的皮膚出血。36.7%的患者出現單牙齦出血或鼻出血。顱內出血發生在2例慢性ITP患者(3.3%)，他們有非常嚴重的血小板減少。

ITP患者按照美國血液學學會2019指南推薦治療[28］．在本研究中，52名兒童(86.7%)接受了類固醇治療，10名患者(16.7%)接受了IVIG治療，8名慢性ITP兒童(13.3%)接受了硫唑嘌呤(Immuran)治療。我們對18例(30%)慢性ITP患兒加用埃爾曲巴格(Revolade)。4例慢性患者行脾切除術(6.7%)。

ITP組IL-23、IL-17A、Th17細胞與血小板計數的相關性

表格3.顯示ITP病例中IL-23水平與IL-17A水平及Th17細胞百分比呈顯著正相關。同樣，IL-17A與患者組Th17細胞百分比呈正相關(p< 0.001)（表格3.）．然而，ITP患者的血小板計數與IL-23和IL-17A均呈負相關（表格3.）．數字1顯示ITP患者組Th17細胞百分比與血小板計數負相關(r =−0.431 &p< 0.001)。

表3 IL-23、IL-17A、Th17和血小板計數
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圖1
圖1

ITP患者Th17細胞百分比與血小板計數的相關性患者組Th17細胞百分比與血小板計數呈顯著負相關(r =−0.431 &p< 0.001)。*p-value < 0.05 =顯著

全尺寸圖像

表格4顯示了基因型和等位基因頻率IL-17AITP案例中的rs2275913多態性．在ITP患者中，基因型頻率為IL-17Ars2275913多態性分別為AA(76.7%)、AG(16.7%)和GG(6.6%)。而基因型頻率IL-17A對照組中rs2275913多態性分別為AA(72%)和AG(28%)。三種方法的頻率之間沒有統計學上的顯著差異IL-17AITP患者rs2275913基因型與對照組比較。此外,雖然IL-17Ars2275913 GG基因型僅在病例中發現，患者與正常對照組基因型頻率差異無統計學意義。等位基因A的頻率IL-17A病例組Rs2275913為85%，對照組為86%。同樣，病例組中等位基因G的頻率為15%，對照組為14%。

表4基因型頻率IL-17A患者和對照組的基因
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表格5顯示ITP三個亞組間的基因型和等位基因分布。根據ITP的病程分為急性ITP、持續性ITP和慢性ITP。當這些亞組相互比較時，沒有發現統計學上的顯著差異。此外，我們還調查了IL-17Ars2275913基因型與ITP的一些臨床特征。基因型的頻率與性別、年齡和ITP嚴重程度無顯著相關性（表格6）．

表5 ITP轉歸與IL-17A基因型
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表6血小板減少的年齡、性別、程度與血小板減少的關係IL-17A基因型
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討論

我們的研究包括110名兒童:60名ITP兒童和50名健康對照組。與健康對照組相比，ITP患者的血小板計數和血紅蛋白協調在統計學上顯著降低，這與El Husseiny等人的結果一致。2018 [31］．他們發現，與對照組相比，病例組的血小板計數和血紅蛋白水平在統計上顯著降低。ITP患者血紅蛋白濃度降低可能是由於營養缺鐵性貧血和/或因頻繁出血發作而導致的失血。

此外，我們的研究結果顯示，與對照組相比，ITP兒童的MPV顯著增加，這與Baig 2015年的研究數據相似[32他們發現ITP患者的MPV顯著增加，並建議使用血小板指數作為診斷工具來區分ITP和急性白血病。

t細胞在ITP發病中起重要作用[33］．Th17細胞產生IL-17，是T輔助細胞的一個子集。Th17細胞在t細胞介導的疾病中發揮重要作用，因此可能在ITP中發揮作用[34］．作為一種經典的自身免疫性疾病，ITP也有報道具有異常的Th17譜[35］．

在本研究中，與健康對照組相比，ITP患者中檢測到更高的Th17細胞百分比。這與Rocha等人的觀點一致。2013 [36]，他們報告活動期ITP患者的Th17細胞明顯高於健康對照組。同樣，張等人2009年的研究[37]表明，與健康對照組相比，慢性ITP兒童的循環Th17細胞水平增加。此外，我們檢測到ITP兒童血清IL-23水平高於對照組．這與Ye等人的結果是一致的。2015 [25他還發現，與健康對照組相比，原發性ITP患者的IL-23水平升高。他們認為IL-23/Th17通路可能通過增強Th17反應參與ITP的發病機製。

Th17細胞及其特征IL-17A細胞因子被認為是各種自身免疫性疾病的啟動因子[9］．這導致人們對使用它們作為這些疾病的治療靶點產生了興趣[12］．的表達IL-17AIL-23刺激可導致Th17分化和T係淋巴細胞中IL-17家族細胞因子的主動釋放，從而上調基因的表達[38］．

在我們的研究中，ITP兒童的IL-17A水平高於對照組。這與El Husseiny等人2018年的研究結果一致[31］．他們報告了IL-17的高表達，並解釋了這是通過使用免疫抑製劑或其受體上調對其活性有抵抗力的Treg細胞的影響。相比之下，Hunag等人。2015 [39]發現IL-17水平在慢性ITP和正常對照之間無關。不同的人群和患者群體可以解釋這種矛盾。

此外，我們的研究結果顯示，在ITP患者中IL-23水平與IL-17A水平和Th17細胞百分比顯著正相關，血清IL-17A水平與患者Th17細胞百分比也顯著正相關。這種正相關可能表明IL-17的產生受IL-23的影響。相反，ITP患者IL-23、Th17細胞百分比及IL-17A與血小板計數呈負相關。這與El Husseiny等人的觀點一致。2018 [31葉等人。2015 [25)的研究。他們發現ITP患者IL-23水平與IL-17水平和Th17細胞百分比呈正相關，而與血小板計數呈負相關。他們認為血小板計數反映了疾病的發展及其嚴重程度;IL-23水平可作為評價疾病狀態的潛在指標。相比之下，El Husseiny等人。2018 [31]發現ITP病例中血小板計數和IL-17水平之間沒有統計學上的相關性。

在ITP患者中，基因型頻率IL-17Ars2275913多態性為AA型(76.7%)、AG型(16.7%)和GG型(6.6%)IL-17Ars2275913多態性分別為AA(72%)和AG(28%)。三種方法的頻率差異無統計學意義IL-17AITP患者的基因型和等位基因分布與對照組比較IL-17AGG基因型僅在病例中發現。這與Liu等人的研究相一致。2016 [40］．

等位基因A的頻率IL-17A基因頻率在病例組為85%，在對照組為86%，而G等位基因頻率在病例組為15%，在對照組為14%，病例與對照組比較差異無統計學意義。同樣，Aziz等人。2018 [27的基因型頻率(GG、AG、AA)進行統計分析IL-17Ars2275913多態性及其等位基因(A、G)與對照組比較，兩組間無明顯差異。Aziz等人，2018年研究[27在埃及兒童身上進行。ITP病例與對照組比較，A等位基因頻率分別為71.3和75.5%;分別。在埃及人群中進行了其他關於A等位基因頻率的研究IL-17A埃及人群rs2275913多態性。這些研究的目標患者是係統性紅斑狼瘡患者[41]、急性髓係白血病[42和白癜風[43］．類似於我們的研究和Aziz等人，2018年的研究[27]，其報告頻率在研究中健康對照組為65%，在白癜風患者中為53.8%。相比之下，A等位基因的頻率IL-17A在係統性紅斑狼瘡研究中，Rs2275913基因在健康對照組中占較小比例(29%)，這與IL-17ASNP公共數據庫中報告的rs2275913多態性等位基因頻率(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs2275913#frequency_tab)．總之，這些發現表明，北非人可能有不同的IL-17Ars2275913多態性特征，尤以埃及人為主。因此，額外收集埃及人口數據庫IL-17Ars2275913 SNP是必要的。

首先，我們調查了IL-17ARs2275913多態性與臨床治療反應。類固醇治療是一線治療策略，因此我們的大部分入組患者(86.7%)接受了類固醇治療。兩組治療結果差異無統計學意義。關於ITP患者隨訪期間的病程和預後，我們評估了ITP三個亞組(急性、持續性和慢性ITP)的基因型和等位基因分布。兩者之間的比較在統計學上差異不大。IL-17A AA基因型與早期恢複的關係比與疾病持續病程的關係更密切(84.6%比66.7%)，AG基因型與疾病持續病程的關係更密切(33.3%比15.4%)。我們的結果與Aziz等人的一致。2018 [27］．他們發現IL-17A rs2275913 GG基因型與早期恢複相關(p= 0.04)。此外，我們還研究了IL-17A基因型與急性ITP臨床特征的相關性。基因型頻率與性別、年齡和疾病嚴重程度無顯著相關性。同樣，阿齊茲等人。2018 [27的關係IL-17Ars2275913基因型與急性ITP臨床特征相關。他們發現基因型頻率與性別、年齡、疾病嚴重程度或治療後的轉歸無顯著關聯，但GG基因型僅在男性中表達，與嚴重血小板減少症相關(100%)。

就我們所知，我們的研究是少數關注埃及ITP兒童中IL-23/Th17 + IL-17A及其rs2275913多態性的研究之一。然而，這項研究是在從一家醫院招募的相對較少的ITP兒童中進行的。在IL-17細胞因子家族中，隻有IL-17ARs2275913多態性被報道為最常見的，因此在本研究中對其進行了分析IL-17ITP患者的基因多態性。因此，未來對多中心更大樣本量埃及人群的研究仍有必要。這些研究應側重於IL-23/Th17和IL-17，以及與IL-17家族相關的不同基因多態性，並在有效治療前後進行評估。

結論

ITP患者Th17細胞比例高於健康對照組，IL-23、IL-17A水平升高，IL-23水平與IL-17A水平顯著正相關，Th17細胞比例與血小板計數顯著負相關，提示IL-23可能參與了ITP的發病機製。然而，這需要進一步全麵的機理研究。這些發現也為使用抗il -23藥物或靶向IL-17軸治療ITP的可能性提供了新的見解，這需要通過動物模型或體外試驗來證實。此外，在目前的研究中沒有顯示出顯著的相關性IL-17Ars2275913多態性和埃及兒童ITP的風險，這反過來需要前瞻性研究。

數據和材料的可用性

在這項研究中產生或分析的關鍵數據包括在這篇發表的文章中。

縮寫

國際旅遊業夥伴關係:

免疫性血小板減少性紫癜

IL-17A:

interleukin-17A

IL-23:

interleukin-23

Th17:

輔助T 17

醫生:

血小板糖蛋白

CD8 4 3:

分化聚類8,4,3

Treg:

調節性T細胞

IL-17R:

IL-17受體

g - csf:

粒細胞集落刺激因子

科學家:

趨化性

丙種球蛋白:

靜脈注射免疫球蛋白

ELISA:

酶聯免疫吸附試驗

PCR-RFLP:

聚合酶鏈反應-限製性片段長度多態性

SD:

標準偏差

方差分析:

方差分析

商務:

平均血小板體積

SNP:

單核苷酸多態性

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    文章穀歌學者

下載參考

確認

作者對所有參與本研究的受試者表示感謝。

資金

沒有獲得財政或機構部門資金。

作者信息

作者和聯係

  1. 埃及米尼亞米尼亞大學醫學院兒科米尼亞婦幼大學醫院

    Ahlam m·伊斯梅爾

  2. 埃及米尼亞米尼亞大學醫學院臨床和化學病理科

    Aliaa M. Higazi & Naglaa M. Farag

  3. 埃及亞曆山大亞曆山大大學醫學院醫學生物化學係

    哈難m . Nomeir

作者
  1. Ahlam m·伊斯梅爾
    看來作者出版物

    您也可以在中搜索這個作者PubMed穀歌學者

  2. Aliaa m . Higazi
    看來作者出版物

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  3. 哈難m . Nomeir
    看來作者出版物

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  4. Naglaa m .法拉克
    看來作者出版物

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貢獻

Ahlam M. Ismail:招募患者，收集數據，設計和指導研究。Aliaa M. Higazi:對數據進行分析，並進行實驗室調查和統計分析。Hanan M. noomeir:在實驗室調查中做出貢獻。Naglaa M. Farag:在實驗室調查中做出貢獻，並設計和指導研究。所有作者都參與撰寫文章，閱讀並批準最終稿件。

相應的作者

對應到Ahlam m·伊斯梅爾．

道德聲明

倫理批準和同意參與

這項研究得到了米尼亞大學醫學院當地倫理委員會的批準。兒童的父母或監護人簽署了一份書麵知情同意書。

同意出版

參與者為發表該研究提供了知情同意。作者同意在意大利兒科雜誌上發表這項研究。beplay怎么下载安装

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益衝突。任何與本文主題直接或間接相關的方沒有或將不會從該方獲得任何經濟或非經濟利益。

額外的信息

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伊斯梅爾，上午，希加茲，上午，諾米爾，H.M.et al。IL-23 / Th17通路IL-17A埃及免疫性血小板減少性紫癜兒童的基因多態性。斜體字J Pediatr47178(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01131-3

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關鍵字

  • IL-23
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ISSN: 1824 - 7288

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