產誌賀毒素的周圍神經係統表現大腸杆菌兒童溶血性尿毒症綜合征

背景

神經係統受累是滋賀毒素產生最常見的腎外並發症大腸杆菌-溶血性尿毒症綜合征(HUS)或典型的HUS。在腦磁共振檢查中，主要的神經體征包括基底節區和白質的急性病變，這些病變在輸注Eculizumab後通常可以消退。相比之下，典型的尿毒綜合征的周圍神經係統(PNS)表現非常罕見，當發生時，需要仔細處理神經係統後遺症和密集的多學科神經康複計劃。

案例展示

在這裏，我們報告兩個兒童病例，嚴重複雜的典型溶血性尿毒綜合征伴有PNS表現，需要治療和多學科密集的神經康複計劃。

在這兩例中，PNS表現後，典型的胡斯相關嚴重中樞神經損傷恢複，主要表現為明顯的雙側運動障礙和下肢低反射/反射。周圍多神經病變采用免疫抑製治療(甲潑尼鬆龍丸、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換)，隨後進行長時間強化神經康複計劃。經過8個月的康複治療，兩例患者功能均完全恢複。

結論

典型溶血性尿毒綜合征的PNS表現是一個罕見的事件，並可能導致嚴重的殘疾。及時的臨床評估是必須的，以建立一個及時的治療和康複計劃，並獲得完整的臨床和功能恢複。

溶血性尿毒症綜合征(HUS)是一種眾所周知但罕見的疾病，其特征是微血管病性溶血性貧血、血小板減少和器官損傷，通常發生在成人和兒童的腎功能障礙。“典型”形式(典型溶血性尿毒綜合征)是由誌賀樣毒素產生介導的大腸杆菌(產誌賀毒素)或(較不常見的)產誌賀毒素痢疾杆菌1型和鏈球菌引起的肺炎［1］．溶血性尿毒綜合征的所有其他原因傳統上被稱為“非典型”(aHUS)，其主要病例是由於補體替代通路的調節失調和過度激活[2，3.，4]，繼發於基因突變或獲得性自身抗體(很少)中和補體係統的某些成分(例如抗因子H抗體)[5］．很少有臨床情況，如自身免疫疾病、移植、癌症、傳染病、懷孕或使用某些細胞毒性藥物，與溶血性尿毒綜合征的繼發性形式有關[6］．在典型的溶血性尿毒綜合征中，血性腹瀉之後會釋放誌賀樣毒素Entero-Hemorrhagic大腸杆菌．後者可引起全身性內皮損傷和血栓性微血管病(TMA)，導致典型的三聯症(貧血、低血小板計數和急性腎損傷)的發生。在累及中樞神經係統(CNS)的嚴重TMA中，典型的huss相關發病率和死亡率顯著增加[7］．神經並發症是典型溶血性尿毒綜合征最常見的腎外表現，約占患者的20-25%。由於這些嚴重形式，患者在疾病急性期後出現最壞結果或嚴重長期殘疾的風險增加[8，9，10，11］．而典型溶血性尿毒綜合征的周圍神經係統(PNS)表現非常罕見，報道的病例有限[12］．目前，補體係統失調在非典型溶血性尿毒綜合征中的關鍵作用眾所周知，而越來越多的證據表明，補體係統失調也參與了典型溶血性尿毒綜合征的發病機製[13]，從而支持“標示外”使用抗c5轉化酶單克隆抗體(Eculizumab)治療更嚴重的本病(主要涉及神經係統)[14，15，16，17］．在這篇報道中，我們描述了兩例年輕女性患者(9歲和2歲)，他們發展成嚴重的典型溶血性尿毒綜合征並發嚴重的中樞神經係統損傷，成功地使用Eculizumab治療。他們相繼受到嚴重致殘性周圍神經受累的影響，出院時需要進行密集的多學科神經康複計劃。

案例1

一名先前健康的9歲女童因帶血腹瀉和貧血被送往兒科感染性疾病科(PIDU)。根據血瀉的地區指南[18]，對大腸杆菌進行了糞便研究大腸杆菌基因毒素“貼消”的O111 (運算單元)檢測。第3天，由於腎功能測試(血清肌酐0,94 mg/dL，氮血症67 mg/dL)和血小板(PLT)計數(130 × 10)迅速下降^3./μL)， LDH升高(830 U/l)，轉入兒科腎內科。一般情況較差，由於膿毒性休克的發生，實驗室參數進一步惡化(血清肌酐2.74 mg/dL;氮血症125 mg / dL;WBC 31.2 × 10^3./μL;中性粒細胞67.5%;PLT 24 × 10^3./μL;LDH 1763 U / l;CRP 141 mg / dL)。第5天，出現嚴重的中樞神經係統受累，並突然出現全身性感覺異常、下肢刺痛、眼睛會聚和短暫但頻繁的失神發作(持續時間< 1分鍾)。盡管腦部計算機斷層掃描(bCT)呈陰性，並使用苯二氮卓類和苯巴比妥治療，但在第6天，總體情況進一步惡化，出現昏迷狀態(格拉斯哥昏迷評分或GCS 8/15)，立即轉移到兒科重症監護室(PICU)並開始機械通氣。

腦電圖(EEG)顯示額區彌漫性慢波活動伴三角波振蕩，而腦磁共振(bMR)顯示彌漫性缺血性病變主要在基底核，但也在腦幹(腦橋、延髓)。由於嚴重的神經係統受累，患者在第6天和一周後(第13天)接受了超適應症治療Eculizumab (300 mg靜脈注射)。此外，盡管大量靜脈輸液過度水合和大量利尿治療，她仍出現無尿，腎功能檢查進一步惡化(血清肌酐3.3 mg/dL)。基於這些原因，在第7天開始采用靜脈-靜脈血液透析濾過(HDF)的腎髒替代治療(RRT)，並每天重複，直到第20天。氨氯地平和雷米普利治療可改善血壓控製。總體情況迅速改善，因此在第7天患者被拔管並返回我們的腎髒科。隨後，患者出現明顯的視力障礙，有乳頭邊緣模糊的跡象，右眼沿顳上弓出血，左眼顳側有棉花樣滲出物。這些結果與雙側視網膜血管阻塞相符。

逐漸地，隨著實驗室參數的正常化，一般情況和利尿有所改善(第25天:血清肌酐0.89 mg/dL;氮血症49 mg / dL;WBC 7.53 × 10^3./μL;中性粒細胞50.1%;PLT 330 × 10^3./μL;LDH 304 U / l;CRP 5 mg/dL)，因此停止RRT。利尿引起的低鉀血症用靜脈補鉀治療直到恢複正常。

進一步的bMR顯示基底核和腦幹水平的缺血缺氧區完全消退。腦電圖和視力障礙均歸一化。第28天，患者出現進行性的雙側下肢劇烈疼痛，伴有明顯的乏力和無法保持直立，進一步進行神經係統評估。脊髓磁共振和腦脊液分析均正常。然而，周圍神經的神經電圖(ENoG)顯示腓神經運動神經三個部位的複合運動動作電位(CMAP)振幅較低，雙側腓腸感覺神經的感覺動作電位(SAP)降低，因此診斷為炎症性多神經病變(圖。1a - b)。因此，甲基強的鬆龍脈衝(10 mg/kg × 3天)和免疫球蛋白(400 mg/kg/天，持續4天)聯合治療，隨後進行運動康複訓練計劃，兒童下肢疼痛和乏力有輕微和漸進的改善。45天後，患者被轉移到神經康複中心進行進一步的強化治療。該病例的主要臨床和治療信息以圖中時間軸的形式報告。2．

案例2

1例2歲健康女童因腹瀉帶血入院。實驗室分析顯示中性粒細胞增多(WBC 13,83 × 10)^3./μL，中性粒細胞67%)，其他指標正常(血紅蛋白或hgb13,2 g/dl, PLT 386 × 10^3./μL，血清肌酐0,29 mg/dl, CRP 4,8 mg/L)。糞便檢查顯示腸出血大腸杆菌(STEC O111)與verocytotoxinStx2而且運算單元．盡管靜脈注射過量水合和大量利尿治療，她仍出現溶血性尿毒綜合征伴貧血、血小板減少症的臨床症狀(38 × 10^3./μL)，腎功能損害(血清肌酐2.28 mg/dl)，一般情況惡化，依次為少尿。基於這些原因，HDF的腎髒替代治療(RRT)開始了。在第一次HDF治療期間，患者表現為心血管不穩定，並出現神經體征(斜視和麵部刻板印象)。突然停止RRT進行大腦CT掃描，結果正常，然後，因為代謝性酸中毒惡化(pH值7.18,HCO3⁻11.8 mmol/L, BE−15)，患兒轉移至PICU。入院時，患者顯示昏迷狀態(GCS 8/15)，需要開始機械通氣。神經係統評估顯示正常的瞳孔反射，無頸部僵硬，而腦電圖顯示彌漫性慢波活動，伴有低電壓的theta-delta振蕩。

第3天，由於嚴重的高鉀血症對藥物治療(靜脈注射葡萄糖酸鈣、靜脈注射碳酸氫鈉、靜脈注射胰島素、直腸聚苯乙烯磺酸鈉)產生了危及生命的心動過緩，並進行了心肺複蘇。緊急連續靜脈-靜脈高強度df持續3天，然後停止，改為間歇性高強度df，直到第14天。多器官衰竭合並橫紋肌溶解的臨床和實驗室體征的出現需要在第6、8和10天進行3次CytoSorb®血液吸附治療(Cytosorbents公司，Monmouth Junction, NJ, USA) [19，20.］．

第4天行腦MRI, T2、FLAIR序列顯示彌漫性均勻信號高強度，DWi序列顯示明顯信號受限，t1加權序列顯示均勻低強度，定位於雙小腦半球後外側皮層深區。這些發現與嚴重的缺氧後損傷一致，因此患者在第4天和第11天接受了兩劑Eculizumab (300 mg靜脈注射)。

患者在PICU中停留了14天，並接受了最好的支持性治療，包括靜脈注射抗生素治療膿毒症(培養陽性支氣管衝洗)美國Marcescens）.

一般情況逐步改善，實驗室參數在18天內接近正常值。第27天，進一步的bMR成像顯示小腦水平的缺血缺氧區明顯改善，腦電圖監測證實了正常的電活動。

拔管後，神經係統檢查顯示明顯的雙側運動障礙，下肢反射/反射減弱，大腿過伸，而上肢出現有意震顫，反射正常。此外，孩子還表現出頭部體位性震顫。

患者於第16天回到我們的腎髒科。入院時利尿充足，腎功能恢複(血清肌酐1.06 mg/dL)。利尿引起的低鉀血症給予靜脈補鉀治療，直到恢複正常，同時用氨氯地平和雷米普利改善血壓控製。

由於持續嚴重的雙側運動障礙伴有下肢反射/反射減弱和雙上肢故意震顫，ENoG的深度神經係統重新評估顯示嚴重的軸索損傷伴有下肢運動和感覺脫髓鞘，主要在右側。周圍多神經病變采用治療性血漿交換(TPE)治療(7次)，但由於下肢無力持續存在和雙側骨腱反射缺失，功能恢複不理想。因此，在第35天，患者出院並被轉移到神經康複中心進行強化治療。該病例的主要臨床和治療信息以圖中時間軸的形式報告。3.．

Neuro-rehabilitation程序

在開始治療前，兩例患者的神經係統檢查和物理功能評估均顯示無法行走和對稱性張力減退，下肢弱於上肢，呈蛙狀臥位，四肢深部肌腱反射減弱。雙側無巴賓斯基征。患者1表現為下肢遠端輕度萎縮和脊柱側凸，而患者2臨床表現更為嚴重，雙側踝關節攣縮。兩名患者的神經心理狀況均在正常範圍內。

患者1視誘發電位顯示右側枕區P100振幅降低，P100潛伏期增加，左側枕區未見特異性異常。後者在患者2中是正常的，相反，患者出現右眼視網膜營養不良和暗縮和光縮全視野ERG，其特征是振幅降低，特別是在暗縮情況下;左眼正常。

在這些病例中，開始了物理治療和職業治療，包括特定的治療活動;在第一階段，當自主運動受到損害時，開始被動運動療法，以改善局部血液循環，避免關節僵硬、肌腱收縮和肌肉攣縮，這是由於長期靜止不動造成的。

在自願活動事件出現後，積極的運動療法逐步引入，通過溫和的次最大和有氧功能鍛煉，在充分的監測下進行，根據患者的需要進行暫停，並有分級協助[21］．

在患者2中，踝足矯形器(AFOs)也被用於減少攣縮，並改善步態的站立和擺動階段。

此外，神經康複項目還包括提高協調性和平衡性的鍛煉。我們的患者接受了這種特殊和強化的物理治療方案，2個月後，他們的肌肉力量和運動功能得到了逐步改善。

我們采用了兒童功能獨立性量表(WeeFIM) [22]以評估神經康複的結果，發現兩名患者在運動量表方麵發生了顯著變化(表1）.

兩例患者神經學檢查均顯示自主下床能力恢複，體位變化有所改善，但行走仍不穩定，基底較寬，雙腳外翻，平衡輕度不穩定。此外，兩名患兒均完全堅持醫院神經康複計劃，無明顯不良事件發生，出院後繼續家庭康複。在進一步的8個月的家庭康複後，兩名患者重新評估功能完全恢複的證據。

遺傳篩查

兩例患者均明顯受到stc -溶血性尿毒綜合征的影響大腸杆菌O111感染。然而，由於非常嚴重的神經損傷，通過下一代測序(NGS)對CFH、CD46、CFI、CFB、C3、THBD、DGKE、C5、CFHR1-5、MMACHC和ADAMTS13的所有外顯子和側翼區域進行遺傳篩選，如其他地方所述[23，24]，但沒有發現致病變異。此外，他們都沒有出現C5基因的遺傳變異，這與Eculizumab的低應答有關[25］．

神經係統受累是典型溶血性尿毒綜合征最常見的腎外表現，約占17-34% [7］．這一並發症顯著惡化患者的生存，並可能導致嚴重的永久性殘疾，因為典型的huss誘導AKI後需要慢性血液透析和/或腎移植的終末期腎病僅占3% [26，27，28］．

典型的hus介導的中樞神經係統損傷可能表現從輕微到嚴重，並可能危及生命，從眼部障礙(斜視、眼球震顫、視覺障礙/黑蒙)，到交流技能的改變，再到中樞神經係統障礙(肌肉張力低/高血壓障礙、神經營養係統障礙、意識改變、癲癇發作直至昏迷)[7］．

在神經係統評估技術中，腦MR實際上是分析典型溶血性尿毒綜合征腦損傷位置和程度的金標準方法，主要但不限於基底核，其模式為早期彌散加權T1序列。然而，鑒於臨床神經體征的廣譜性，不同水平的中樞神經係統病變也有報道[29］．根據MR結果和病變位置，主要的致病機製似乎是血栓性微血管病發病後的缺血性損傷，補體係統受損傷的證據越來越多[9］．盡管缺乏對照臨床試驗，但所有這些研究結果都強有力地表明，早期使用Eculizumab和抗c5轉化酶單克隆抗體在停止和潛在逆轉tma介導的嚴重神經損害以及腎髒水平上具有關鍵作用。越來越多的證據支持Eculizumab治療典型溶血性尿毒綜合征患者嚴重神經受累的有效性和安全性[30.，31］．事實上，即使在我們的病例中，典型溶血性尿毒綜合征發作後的中樞神經係統損傷也被早期的埃庫利珠單抗有效逆轉。

盡管有幾篇文章描述了典型尿毒綜合征中影響中樞神經係統的廣泛臨床和影像學征象，但很少有關於周圍神經受累的報道。在一份報告中，作者描述了一例兒童患者的嚴重stc -溶血性尿毒綜合征，遲來並發致殘性周圍神經病變，如我們的兩個病例[12］．

血液病患者經常出現神經係統急症，例如血栓性微血管病患者，其累及中樞和周圍神經係統[32］．在少數情況下，當可進行神經活檢時，可發現神經外血管血栓合並炎症，從而證明血栓性微血管病可累及周圍神經，導致主要發病率[33］．在這篇報道中，我們描述了兩例典型溶血性尿毒綜合征後嚴重的中樞神經係統受損傷的病例，並強調了及時的神經康複方案以及充分的支持性護理的有效性。典型溶血性尿毒綜合征累及周圍神經的致病機製尚不清楚。在實驗模型中，周圍神經中維洛毒素受體的證據強烈表明，產誌賀毒素大腸杆菌感染可能具有直接的神經病變效應[34］．然而，在我們的兩個病例中，由於缺乏神經活檢，我們無法對典型的胡斯相關周圍神經病變的發病機製得出明確的結論。有趣的是，在這兩例病例中，中樞神經係統損傷消退後，PNS較晚才發生累及，似乎表明營養不良現象可能影響周圍神經，可能是由於典型的胡斯相關營養物質(即益生菌或維生素)的缺乏[35]，在其他臨床情況下可能導致周圍神經病變[36，37］．一般來說，我們可以認為周圍神經是一個複雜的係統，神經內穩態是通過緊密連接形成的神經內微血管嚴格調節的，這些微血管控製著離子、溶質、水、營養物質、高分子和白細胞在血流和神經內之間的流入和流出;因此，不敢推測stec相關的血流紊亂(即白細胞增多、電解質改變、毒素轉運)可能會影響血神經屏障的完整性和功能，從而導致周圍神經係統或多或少嚴重的衰退[38］．

正確的診斷評估可以幫助我們區分幾種類型的肌肉疾病，盡管臨床事件的時間序列表明溶血性尿毒綜合征和PNS表現之間密切相關[39］．此外，涉及PNS的小兒神經肌肉疾病主要是由遺傳病因引起的，因此在我們的病例中，它們很容易被排除在急性疾病中[40］．

盡管單克隆抗體免疫療法可能引起周圍神經病變的副作用，而且很少引起免疫軸索獲得性神經病[41]，這種並發症似乎不太可能在輸注Eculizumab後發生，到目前為止沒有病例報道。此外，在本文報道的第二個病例中，嚴重的周圍神經病變可能是免疫介導的，因此建議用血漿交換(PE)挽救治療。與康複治療不同的是，這種方法沒有獲得任何好處，並在6次療程後被停止。對TPE的無反應進一步排除了我們病例中免疫介導的周圍神經損傷的假設。

總之，典型溶血性尿毒綜合征期間周圍神經受累是一種非常罕見的，但可能嚴重失效的事件。盡管我們隻描述了兩例典型溶血性尿毒綜合征感染後嚴重的中樞神經係統累及的病例，但早期治療這種並發症，及時進行神經康複，加上充分的支持性護理，對於防止永久性和不可逆的損傷至關重要，並可能顯著改善這些兒童患者的臨床結局。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

AFO:

踝足矯形器

摘要:

非典型溶血性尿毒症綜合征

是:

基地過剩

CFE:

腦脊液檢查

提出:

複合運動動作電位

中樞神經係統:

中樞神經係統

心肺複蘇:

心肺複蘇術

c反應蛋白:

c反應蛋白

CT:

計算機斷層攝影

腦電圖:

腦電描記法

腸出血性大腸杆菌:

Entero-Hemorragic大腸杆菌

肌電圖:

肌電描記術

ENoG:

Electroneurography

ERG:

Electroretinography

魚類:

功能獨立性測量

gc:

Glascow昏迷評分

HCO³⁻：

碳酸氫鹽離子

HDF:

Hemodialfiltration

血紅蛋白:

血紅蛋白

溶血性尿毒綜合征:

溶血性尿毒症綜合征

四:

Intra-venous(治療)

LDH:

乳酸脫氫酶

先生:

核磁共振

中性粒細胞:

中性粒細胞

PICU:

兒科加護病房

PLT:

血小板(計數)

pn:

周圍神經係統

RRT:

腎髒替代治療

SAP:

感覺動作電位

可控矽:

血清肌酐

STEC:

類誌賀產毒大腸杆菌

TMA,

血栓性微血管並發症

山丘:

血漿置換治療

白細胞:

白細胞(計數)

作者感謝護士協調員Mariella Ragone夫人以及巴裏(意大利)“Giovanni XXIII”兒科醫院兒科腎髒科的Antonio Ranieri醫生和Vito Bellino醫生的寶貴合作。

目前的工作由福賈大學授予Giuseppe Stefano Netti的2019年大學研究項目(PRA 2019)資助。

作者指出

1. Luisa Santangelo和Giuseppe Stefano Netti對這項工作做出了同樣的貢獻。

2. Elena Ranieri和Mario Giordano都是資深調查人員。

作者和聯係

1. 意大利巴裏“Giovanni XXIII”兒科醫院的兒科腎髒和透析科

   Luisa Santangelo, Diletta Domenica Torres, Giovanni Piscopo, Vincenza Carbone和Mario Giordano

2. 福賈大學臨床病理部和分子醫學中心醫學和外科科學係，意大利福賈71122

   Giuseppe Stefano Netti, Federica Spadaccino和Elena Ranieri

3. 科學研究所(i.r.c.s.e)美狄亞”-發育年齡和年輕人嚴重殘疾機構(發育神經學和神經康複)，布林迪西，意大利

   Luciana Losito和Antonio Trabacca

4. 意大利巴裏" Giovanni XXIII "兒科醫院重症監護室

   Leonardo Milella & Maria Luigia Lasorella

5. 意大利巴裏" Giovanni XXIII "兒科醫院小兒神經內科

   Pasquale Conti & Delio Gagliardi

6. 意大利巴裏" Aldo Moro "大學衛生係生物醫學科學和人類腫瘤學係

   瑪麗亞Chironna

7. 意大利貝加莫Mario Negri Ricerche Farmacologiche IRCCS罕見病臨床研究中心“Aldo e Cele Daccò”

   埃琳娜Bresin

貢獻

Luisa Santangelo構思並設計了這項研究，分析了數據並起草了手稿;Giuseppe Stefano Netti分析了數據，解釋了結果並準備了數據;Diletta D. Torres, Giovanni Piscopo, Vincenza Carbone, Luciana Losito, Leonardo Milella, Maria Luigia Lasorella, Pasquale Conti和Delio Gagliardi收集臨床數據並幫助解釋結果;Maria Chironna, Federica Spadaccino, Elena Bresin和Antonio Trabacca幫助起草了手稿;Elena Ranieri和Mario Giordano對手稿進行了編輯和修改，並批準了最終版本的手稿。作者們閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到朱塞佩•斯特凡諾Netti．

倫理批準和同意參與

本研究以注冊資料為基礎進行回顧性研究。所有程序都是按照1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案執行的。已獲得巴裏(意大利)" Policlinico財團"大學醫院機構審查委員會的倫理批準(Prot. 1624/2018)。

同意出版

作者聲明他們同意以目前的形式出版這篇手稿。

所有未成年人的法定監護人都簽署了一份書麵知情同意書，以便在前往醫院時收集他們的臨床數據，並公布本條所載的任何可能可識別的圖像或數據。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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再版和權限