兒童SARS-CoV-2感染的原因及其在感染傳播中的作用:一項病例對照研究

背景

兒童接觸SARS-CoV-2感染的地點及其在傳播感染方麵的作用仍不完全清楚。本文旨在驗證兒童感染SARS-CoV-2最常見的原因及其在感染的二次傳播中的作用。

方法

對所有SARS-CoV-2陽性兒童進行了病例對照研究(n= 81)和同等數量的年齡和性別匹配的對照組，他們被轉診到羅馬S. Camillo-Forlanini兒科步入中心。分析2020年10月16日至12月19日對18歲以下兒童進行的所有SARS-CoV-2鼻咽拭子檢測結果。

結果

對照組的學校接觸比對照組更頻繁(OR 0.49;95% CI: 0.3-0.9)，而病例中家庭接觸者較高(OR 5.09;95%置信區間:2.2—-12.0)。在病例和對照組中，學校接觸的頻率明顯較低，而相反，與小學或初中/高中兒童相比，幼兒園兒童的家庭接觸似乎更頻繁。多因素logistic回歸結果顯示，與家庭接觸者相比，有學校接觸者或有流感症狀的兒童SARS-CoV-2陽性的概率明顯較低。結果顯示，家庭接觸者繼發發病率為30.6%。

結論

在我們的研究人群中，SARS-CoV-2感染最常見的兩個原因是學校和家庭接觸。與學校有接觸的兒童的陽性風險比與家庭有接觸的兒童低5倍。

目前尚不清楚兒童在哪裏接觸到SARS-CoV-2感染，以及他們在傳播感染方麵的貢獻。在大多數COVID-19病例中，感染是在家中獲得的[1，2]。然而，SARS-CoV-2感染在其他地點(如學校)的傳播方式仍不確定，主要報告在大流行第一階段的研究中，當時學校大部分關閉[3.］．所有年齡的兒童都可能被感染，從而傳播病毒。與成人相比，幼兒對感染的易感性似乎較低，個體的易感性隨著年齡的增長而增加[4，5］．一些研究表明，小於10歲的兒童在感染的傳播中所起的作用可能相對較小[6，7］．然而，目前尚不清楚兒童是否能夠像成年人一樣傳播SARS-CoV-2， [8]而現有的大部分信息來自對有症狀兒童的研究:通常文獻表明，兒童似乎沒有特別的傳染性[9］．

2019年12月，中國武漢首次報告了SARS-CoV-2疫情[10］．2020年2月20日，1號患者在意大利確診。3月4日，各級學校關閉，3月11日實施封鎖措施，以遏製新冠肺炎疫情的傳播[11］．由於在夏季采取了預防措施，意大利的COVID-19感染率有所下降。學校於2020年9月14日至24日重新開學[12］．9月底，病例數再次增加(第二波)，在2020年12月達到峰值。自那時以來，病例一直在緩慢減少，直到2020年3月，病例在2020年5月進一步小幅增加，達到峰值，隨後急劇下降，最後大幅減少，這要感謝疫苗的實施和新的夏季的到來[13］．最後，在這最後的日子裏，更廣泛的變種的出現再次增加了感染的數量。在其他國家也觀察到類似的情況[14］．

盡管已批準並建議在12-15歲青少年中使用輝瑞-生物科技公司的COVID-19疫苗[15]，在意大利隻有少數兒童接種了疫苗，科學文獻和社交媒體上仍在討論接種疫苗的可行性和人群的不確定性[16，17，18］．

所有這些原因可能會導致病毒在未來幾個月內傳播，特別是在秋季，孩子們將返回學校，人們將呆在室內，因此認識到兒童感染SARS Cov-2的原因及其在傳播感染中的作用是有用的。

本研究的主要目的是確定在第二波大流行期間SARS-CoV-2感染最常見的原因，以及兒童在感染的二次傳播中所起的作用。次要目的包括驗證有症狀兒童的症狀類型和頻率，以及在家中遵守預防措施的情況，以限製SARS-CoV-2在3個不同年齡組(幼兒園、小學和初高中)兒童中的傳播。

分析了2020年10月16日至12月19日在S. Camillo-Forlanini兒科門診中心(SCPWC)對18歲以下兒童和青少年進行的所有SARS-CoV-2鼻咽拭子(NS)采樣的結果。根據意大利中部拉齊奧地區意大利衛生局的資料[19]，對所有疑似感染SARS-CoV-2的兒童進行抗原快速檢測(Ag RDT)，並在適當的情況下(Ag RDT陽性，截止指數(COI) < 10 UI)，進行SARS-CoV-2核酸擴增(NAAT)。當Ag RDT陽性(COI > 10)或經SARS-CoV-2 NAAT陽性結果確認Ag RDT < 10 UI時，兒童被診斷為SARS-CoV-2陽性[20.］．SARS-CoV-2抗原檢測陰性或抗原檢測< 10 UI且NAAT檢測結果陰性的兒童被歸為陰性。所有被診斷為SARS-CoV-2感染陽性的兒童以及同等數量的年齡和性別匹配的對照組納入了這項病例-對照研究。選擇第一個年齡和性別匹配的連續陰性兒童作為對照。

通過電話聯係和采訪父母使用標準化問卷(圖。1在補充內容)。意大利的教育體係分為4個層次:幼兒園(0-5歲)、小學(6-10歲)、初中(11-13歲)和高中(14-18歲)。在我們的研究期間，幼兒園、小學和初/初中都開放，而高中隻開放到10月26日，那時遠程教學啟動[3.］．我們將兒童分為3個年齡組:幼兒園(0-5歲)，小學(6-10歲)，初高中(11-18歲)。四名訓練有素的麵試官通過電話進行結構化問卷調查。

T檢驗用於比較被測人群中陽性和陰性兒童的年齡。x平方檢驗或Fisher精確檢驗用於比較組間數據。在比較三個年齡組時，還報告了趨勢的卡方。與對照組相比，使用單變量logistic回歸計算NS每種原因的陽性結果的奇比(OR)和95%置信區間(95% CI)。

采用具有穩健誤差的多變量logistic回歸評估接受NS檢查的原因對SARS-CoV-2陽性概率的影響。考慮到多種原因僅在陽性兒童中報告，因此有些事件是完全確定的(準完全分離)，所以多變量邏輯回歸隻適用於報告單一原因的病例和對照組。將原因作為虛擬變量，將家庭成員的陽性作為參考值。計算調整後的奇比(aOR)及其95% CI。采用以下方法進行敏感性分析:1)以配對數據(年齡和性別)為調整變量的多變量logistic回歸，2)以聚類(對)為多變量logistic回歸，3)條件logistic回歸(n= 132)(表1補充內容)。並計算了二次發作率及其確切的Clopper - Pearson 95% CI。所有分析均使用Stata 16.1軟件p< 0.05為差異有統計學意義。

在研究期間，2837名兒童被轉到SCPWC，其中52%為男性，平均年齡8.7歲(SD 4.3歲)。其中96名(3.4%)兒童被診斷為SARS-CoV-2陽性。陽性和陰性兒童在性別和年齡上無顯著差異(表1)．所有電話問卷在NS測試後的2個月內進行。一些家長無法聯係到或拒絕接受采訪，因此將陽性病例減少到81/96(84.3%)。因此，我們將162名兒童(81名SARS-CoV-2陽性，81名對照)作為我們的研究人群，其中54.3%為男性，46人上幼兒園，62人上小學，54人上初高中。(表2在補充內容)。

關於研究的第一個目標，在整個研究人群中，將NS轉到SCPWC的主要原因是70名(43%)兒童的學校接觸，37名(23%)兒童的SARS-CoV-2陽性家庭成員的存在，36名(22%)兒童的流感症狀，21名(13%)兒童的SARS-CoV-2陽性受試者在學校或家中的不同地點接觸過，14名(9%)兒童的家庭成員曾與SARS-CoV-2陽性受試者有過接觸。在兩個研究組內繼續對第一個目標的調查，在報告學校接觸的病例中，報告的接觸者更多是一名SARS-CoV-2陽性兒童(n= 33)而不是老師(n= 23)。對照組(51.9%)的學校接觸頻率高於病例(23.6%)(P= 0.02)，而與陽性受試者的家庭接觸或與陽性受試者的接觸在病例中比對照組更頻繁(35.8% vs 9.9%) (P= 0.001)(表2)．

在三個年齡組中，被轉診到SCPWC進行NS的原因存在顯著差異，幼兒園兒童(23.9%)與小學兒童(51.6%)和初高中兒童(50%)相比，學校接觸較少(p= 0.008)。在校期間與陽性病毒兒童有過接觸的概率隨年齡增長顯著增加，幼兒園為6.5%，小學為22.6%，高中/中學為29.6% (p= 0.005)。家庭接觸，幼兒園兒童(37.0%)比小學(19.4%)和初高中兒童(14.8%)更頻繁(p= 0.02)。在36名有症狀的兒童中，隻有5名報告了某種其他類型的接觸(3名在學校，1名在其他地方，1名在家庭內)(表3.)．

15例(18.5%)病例報告多於一個原因，其中14例報告2個原因，1例報告3個原因(p< 0.001)。采用具有魯棒性誤差的多變量邏輯回歸評估報告一種原因的兒童的Sars-CoV-2陽性的概率(n= 147;66例對照組81例。1)．由於家庭中與陽性受試者接觸或與陽性受試者接觸而接受檢測的兒童與在其他地方與陽性受試者接觸而接受檢測的兒童呈陽性的概率沒有差異。在有學校接觸的兒童中呈陽性的概率明顯較低(OR = 0.19;95%可信區間:0.07-0.50)或在沒有任何已知接觸者的情況下出現流感症狀(or = 0.17;95%置信區間:0.06—-0.52)。經性別和年齡等級調整的邏輯回歸和條件邏輯回歸均得到了相似的結果1在補充內容)。

為了評估兒童在感染傳播中的可能作用，我們分析了在學校感染的陽性兒童的家庭成員數量，這些兒童隨後對SARS-CoV-2呈陽性。在70名兒童中，有28名兒童在學校接觸後感染新冠病毒，導致88名高危家庭成員。其中，16名家庭成員的數據被排除在外，因為他們的NS缺失，或在孩子的NS之前進行了檢查，或因為他們與孩子的接觸不同而宣布呈陽性。在考慮的72名家庭成員中共發現22例繼發性病例，繼發性發作率為30.6% (95% CI: 20.2-42.5)。幼兒園、小學和初中/高中兒童的年齡特異性發病率相似(分別為33.3% vs 23.1% vs 35.3%)(圖2)。2)．

在我們的研究人群中，所有有症狀的兒童都表現為輕微的疾病形式，他們中沒有人需要住院。在SN期間，15例(18.5%)陽性病例和21例(25.9%)對照組出現至少一種症狀(p= 0.25)。大多數症狀，包括發燒和咳嗽，在病例和對照組之間的頻率沒有差異，而胃腸道症狀和鼻炎在對照組中明顯比陽性病例更頻繁。然而，在接受NS治療的14天內，幾乎一半的SARS-CoV-2陽性兒童(46/81;56.8%)出現或繼續出現至少一種症狀(發燒、咳嗽、鼻炎、頭痛、嗅覺喪失、胃腸症狀、乏力)，其頻率明顯高於對照組(2/81;2.5%,p< 0.001)(表3.在補充內容)。

80%(4/5)有症狀的兒童將病毒傳播給家庭成員，而無症狀兒童(18/67)的這一比例為26.7%(18/67)。P= 0.028)。有症狀兒童發作率為36.6%(15/41)，無症狀兒童發作率為22.6% (7/31)(P= 0.201)。

在陽性兒童的家庭中，對SARS-CoV-2傳播預防措施的堅持程度較低。隻有63%的家庭成員采取了預防措施，幼兒園兒童的家長采取的預防措施明顯較少，特別是考慮到兒童(8.7% vs 38.7%，小學和初高中分別為66.7%)和家長(56% vs 35%，小學和66,7%，初高中為7%)使用口罩(圖4)。3.)．

根據世界衛生組織[1在美國，對SARS-CoV-2檢測呈陽性的兒童更頻繁地在家裏感染，而隻有很少的疫情在學校報告。然而，這些證據大部分來自學校關閉和其他封鎖措施實施期間進行的研究[8］．我們的研究是在意大利第二波Covid-19期間進行的。我們的結果顯示，與有家庭接觸的兒童相比，與學校有接觸的兒童感染的概率更低。學校開學前和意大利第二波疫情之前在教室實施的程序可能是原因之一[21，22]，正如一項於9月21日至12月4日期間在羅馬兩所學校進行的意大利研究所表明的那樣[23］．這證實了家庭接觸是新冠病毒感染的主要原因。35.8%的新冠病毒陽性受試者報告與家庭內陽性病例接觸過，14.8%的新冠病毒陽性受試者報告與家庭內陽性病例接觸過，34.6%的新冠病毒陽性患者報告與學校接觸過。

兒童在SARS-CoV-2傳播中的作用尚不清楚。根據世衛組織的數據，與青少年和成人相比，幼兒(如幼兒園和小學兒童)似乎較少參與SARS-CoV-2的傳播[1］．據報告，在從兒童傳播到家庭內其他家庭成員的感染方麵，各研究之間存在高度異質性。幾項研究報告了少數以兒童為主要病例的家庭聚集病例[24，25，26］．在希臘又進行了兩項研究[27和韓國[28]還報告說，兒童很少是該感染二次傳播的原因。然而，在韓國進行的另一項研究報告，11.8%的家庭接觸者出現陽性病例[29]，最近在美國進行的一項研究得出結論，這種感染在家庭內傳播很常見，甚至是兒童。該研究報告繼發感染率為53%，繼發發作率為53% (95% CI: 31-74%)，指示病例年齡< 12歲[30.］．在我們的人群中，由於學校接觸而結果為陽性的兒童有很高的家庭成員隨後結果為陽性的比例，因此導致繼發性發作率為30.6% (95% CI 20.2-42.5)。此外，雖然3個年齡組的感染率相似，但有症狀的兒童感染率較高，特別是在症狀出現後的頭幾天內。即使這可以用兒童在症狀出現後立即出現呼吸道病毒載量峰值來解釋[31]觀察結果甚至可能來自其他因素(兒童數量少、對預防措施的堅持程度不同等)。

在德國進行的三項研究[32),澳大利亞(33和法國[34]報告在學校或幼兒園傳播SARS-CoV-2感染的情況[35似乎相對不常見，盡管一些研究沒有考慮無症狀病例[36］．在第二波疫情開始時(2020年9月至10月)開展的兩項意大利研究顯示，學生中SARS-CoV-2感染的傳播率較低。首先，在意大利北部36所學校的41個班級中，SARS-CoV-2的傳播顯示出3.2%的總體二次發作率，在初中和高中達到6.6% [37］．第二項研究顯示，意大利屬地學校共發生1350例SARS-CoV-2感染病例，涉及1050名學生，涉及65104所(1.8%)意大利學校中的1212所[38］．在美國進行的一項研究表明，將學校出勤率減少到每周僅2天，並結合嚴格的預防措施，可顯著限製SARS-CoV-2在學校內的二次傳播[39］．我們的研究是在第二波疫情的高峰時期(2020年10月至12月)進行的，盡管學校接觸是最常見的NW原因，但報告有學校接觸的兒童的陽性概率比報告有家庭接觸的兒童低近5倍(OR 0.19;95%置信區間:0.07—-0.50)。(無花果。1)．

以色列一家大型保健組織最近進行的一項回顧性數據庫隊列研究顯示，1032名兒童中有602名(58.3%)被父母感染，122名(11.8%)在學校感染[40]，隻有6例(5%)在家庭中發生繼發性病例。作者的結論是，兒童不太可能成為家庭內感染的媒介。然而，這項研究隻包括了相對較短的時間，因為學校在低感染率時期重新開學。最後，在第二波疫情期間的夏季和學時(2020年7月1日至10月31日)，西班牙進行的一項多中心前瞻性研究顯示，7.7%(80/1040)的兒科病例為指標病例，二次發作率為59%。夏季(7.1%)與學齡期(8.3%)的兒童指數病例僅有輕微的無顯著性差異[41］．

在我們的研究中，在第二波SARS-CoV-2感染期間，28名在學校感染的兒童發生了22例繼發病例，繼發發病率為30.6%。針對家庭感染傳播或不同變種SARS-CoV-2的預防措施實施的差異可以解釋不同的結果。

世衛組織建議采取一係列措施來限製感染的傳播，其中特別注重個人措施，包括經常采取手衛生措施、保持社交距離、呼吸禮儀、如果出現症狀或在護理有症狀的病例時使用口罩和防護用品[42］．不同出版物的結果顯示，在不同的研究中，在家庭以外堅持這些預防措施的百分比各不相同，從67%到72%不等[43到86-90% [44］．這種差異可能是由若幹因素造成的，包括經濟和教育水平的差異[45］．很少有研究調查有症狀的兒童在家中遵守預防措施的情況。在考慮十項建議的隔離措施時，樓建偉表示，遵守這些措施、保持1.5米距離、保持適當的手衛生、在家戴口罩、遵守適當的咳嗽禮儀的家庭比例非常低(每項措施均< 30%)[46］．Yun等人的一項研究表明，當有症狀兒童在場的照料者報告使用口罩並采取手衛生措施時，其感染風險較低，15名有輕微Covid-19症狀兒童的照料者中沒有陽性病例[47］．我們的研究表明，盡管Covid-19大流行持續了1年，並隨後通過所有媒體不斷傳播有關有效預防措施的信息，但許多此類措施在家中的遵守率仍然很低，特別是在有症狀的學齡前兒童。

本研究存在一定的局限性，主要是由於其回顧性設計。特別是，可以假設與症狀和其他數據有關的信息存在一定程度的回憶偏差。然而，棉簽和訪談之間的時間通常很短，被訪談的父母非常積極地回答，因為他們覺得管理問卷的原因與他們非常相關。

第一次風波之後，圍繞開學問題展開了爭論。由於有關兒童損害的報道，如學習延遲、心理健康問題增加、虐待兒童現象增加等，以及其消極的經濟影響，利與弊之間的平衡似乎傾向於關閉學校[48，49，50］．世衛組織表示，當社區傳播較低並采取適當緩解措施時，兒童和學校不太可能是SARS-CoV-2傳播的主要驅動因素[1］．在最近的一份出版物中，門羅要求學校重新開放，並報告說孩子們並不是超級傳播者[51］．然而，當社區傳播率較高時，感染的可能性似乎顯著增加。根據Klimek-Tulwin等人和Wang等人的研究，在大流行的第一波期間，推遲關閉學校與隨後幾天的感染率上升有顯著關聯[52，53］．

此外，在第二波中，Ferretti等人報道，與同一地區的普通人口相比，中學生的發病率幾乎翻了一番[54］．然而，鑒於其他研究顯示了相反的結果，這個話題仍然存在爭議，正如最近一篇關於這個話題的綜述所報道的[55］．在第二波浪潮中進行的一項西班牙多中心研究使作者得出這樣的結論:即使學校開學，孩子們對家庭集群的貢獻也不大。41］．意大利最近在第二波疫情期間進行的一項研究也得出了類似的結論，該研究沒有顯示學校的開放與普通人群中傳播率(RT)指數的上升之間存在任何關係[56］．

總之，我們的研究表明，在第二波大流行期間，學校接觸是進行西北旅行最常見的原因。然而，與家庭接觸相比，學校接觸後SARS-CoV-2陽性的風險較低，因此兩種情況對兒童中SARS-CoV-2感染的傳播有相似的影響(35,8 vs 34,6%)。

任何年齡組的兒童都可能將感染傳播給家中的家庭成員，而在幼兒園的兒童中，這可能是由於在家中對預防措施的堅持程度較低。需要采取更多的舉措，以提高人們對家中兒童的顯著傳染性的認識，從而提高人們對加入家中預防措施的必要性的認識，以激勵父母和家庭成員堅持執行這些措施，特別是在知道兒童曾接觸過陽性病例時。

在當前研究中所使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

SARS-CoV-2:

嚴重急性呼吸係統綜合症冠狀病毒

COVID-19:

2019年冠狀病毒病

SCPWC:

S. Camillo-Forlanini兒科免預約中心

NS:

鼻咽拭子

Ag RDT:

抗原快速檢測試驗

COI:

切斷指數

NAAT:

核酸擴增試驗

或者:

優勢比

置信區間:

置信區間

人:

世界衛生組織

作者要感謝這項研究的參與者。他們還感謝了參與這項研究的S. Camillo-Forlanini兒科步入式中心的總經理、全體醫療和護理人員。

本研究的所有作者均未獲得任何酬金、補助金或其他形式的報酬。

作者和聯係

1. 聖卡米洛-福拉尼尼醫院兒科手術部，意大利羅馬，00151

   毛羅·Calvani

2. 羅馬,意大利

   毛羅·Calvani

3. 羅馬薩皮恩紮大學產婦、嬰兒和泌尿科學係，00161，意大利羅馬

   Giulia Cantiello, Maria Cavani, Paola Silvestri和Nicola Vanacore

4. 國家疾病預防和健康促進中心，國家衛生研究所，00161，意大利羅馬

   愛莉Lacorte

5. 聖卡米洛-福拉尼尼醫院微生物和病毒學實驗室，00151，意大利羅馬

   布魯諾馬裏亞尼和加布裏埃拉帕裏西

6. L 'altrastatistica srl，谘詢與培訓，生物統計辦公室，羅馬，意大利

   瓦倫提娜帕內塔

7. 薩皮恩紮大學醫學和心理學院NESMOS係，意大利羅馬聖安德裏亞醫院c/o

   帕斯誇裏帕裏

8. 兒童神經學，薩皮恩紮大學醫學和心理學院NESMOS係，意大利羅馬聖安德裏亞醫院

   Federica Roccabella

貢獻

作者貢獻:“概念化，MC;方法論，MC, NV, PP, VP;軟件,MC,副總裁;副總裁形式分析;調查，GC, MC, FR, PS;數據整理，GC, MC, FR, PS, VP, GP, BM;撰寫-原創稿準備，MC, VP;編劇和編輯，MC, VP, NV, PP;所有作者都對手稿進行了大量修改，並批準了最終版本。

相應的作者

對應到毛羅·Calvani．

倫理批準和同意參與

這項研究得到了拉齊奧委員會(Prot。n . 43, 2021)。

同意出版

由患者父母獲取。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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