意大利兒童呼吸道合胞病毒感染的流行病學和預防

呼吸道合胞病毒(RSV)是全球嬰兒呼吸道感染的主要原因，也是出生後一年內死亡的第二大最常見原因。這種高度傳染性的季節性病毒每年造成約300萬名5歲以下兒童住院和12萬人死亡。毛細支氣管炎是最常見的嚴重表現;然而，RSV感染與反複喘息和哮喘發展的長期風險增加有關。對於新製劑和從出生時就開始預防RSV感染的通用策略的需求尚未得到滿足。在意大利，呼吸道合腸炎病毒在11月至4月之間活躍，預防戰略必須確保所有新生兒和1歲以下嬰兒在流行季節得到保護，無論出生胎齡和出生時間與流行季節的關係如何。正在開發的方法包括在新生兒頭幾個月保護他們的產婦疫苗，提供持續5個月的即時保護的單克隆抗體，以及提供更持久保護的兒童疫苗。同時，需要改進感染監測和報告工作，以改進病例識別和更好地描述意大利半島沿線感染的季節性趨勢。兒童呼吸道病原體的鑒別診斷應采用快速診斷檢測和實驗室確認檢測。一旦有了新的製劑，利益攸關方和決策者必須開發獲取途徑，以減少感染和住院的負擔。

呼吸道合胞病毒(RSV)是導致2歲以下兒童呼吸道感染的最常見致病因子，並引起多種臨床表現，包括上呼吸道感染(URTIs)和下呼吸道感染(LRTIs) [1］．超過60%的兒童在出生後1年內感染呼吸道合胞病毒，而幾乎所有兒童在出生後2年內至少感染一次呼吸道合胞病毒[2，3.］．

在1歲以下兒童中，呼吸道合胞病毒是全球僅次於瘧疾的第二大死亡原因，是呼吸道感染中的第一大死亡原因，也是住院的第一大原因[4，5，6］．2015年，估計5歲以下兒童呼吸道合腸炎感染的全球影響約為3300萬例LRTI發作(不確定範圍:2160 - 5030萬)，320萬例住院(不確定範圍:270 - 380萬)，12萬例死亡(不確定範圍:94000 - 149000)[7］．

最近的研究和綜述證實，RSV感染住院的主要危險因素是年齡< 1歲和出生在流行季節之前或期間。在因呼吸道合胞病毒住院的兒童中，足月健康出生、無已知危險因素的兒童占85% [8，9］．其他危險因素是早產和伴隨疾病，如先天性心髒病、慢性呼吸係統疾病和免疫缺陷。增加呼吸道合胞病毒感染和相關並發症風險的其他因素包括與年長的兄弟姐妹生活在一起、出生體重過低、接觸香煙煙霧和缺乏母乳喂養[10］．

RSV是一種季節性病毒，其特征是流行病學變化，取決於地理區域和氣候。在包括意大利在內的北半球溫帶地區，病毒擴散一般發生在10月/ 11月至3月/ 4月期間，1月/ 2月是發病率高峰，這與流感病毒季節部分重疊[1，5］．在意大利，為預防和控製SARS-COV-2病毒大流行而采取的限製措施——特別是保持身體距離、使用口罩和停止親自教學活動——很可能是意大利流感監測網絡(InfluNet)係統在2020-2021年季節檢測到的RSV和其他呼吸道病原體循環減少的原因[11］．盡管還沒有RSV的具體全國數據，但倫巴第大區的每周監測報告證實了RSV的傳播減少(圖。1)[12以及羅馬一家兒科三級醫院呼吸道合胞病毒細支氣管炎住院人數減少[13］．SARS-COV-2是在2020年10月至2021年1月期間檢測的流感樣疾病(ILI)患者樣本中檢測到的唯一病毒。盡管季節性趨勢明顯，但RSV環流在典型季節性以外的時期可能增加;例如，澳大利亞的ILI監測係統顯示，在9月至12月的南方春季期間，病例數量高於預期;相反，冬季數據表明RSV環流低於預期[14，15，16］．這證實了全年監測的重要性，並表明取消大流行限製，特別是對流通和保持距離的限製，促進呼吸道合流病毒的死灰複燃，即使在季節間隔期也是如此。

RSV是副粘病毒科的一種莢膜肺炎病毒，具有三種膜蛋白，分別為小疏水蛋白(SH)、附著糖蛋白(G)和融合蛋白(F)(圖)。2)．F和G蛋白誘導保護性中和抗體反應。對F蛋白的有效和及時的免疫反應可預防感染的嚴重表現[17］．此外，F蛋白具有相當的株間保守性，是潛在疫苗和單克隆抗體(mAbs)的優良靶點[18］．蛋白G對誘導保護性抗體和調節宿主免疫很重要。RSV根據蛋白G序列分為A亞型和B亞型。A亞型似乎與更嚴重的感染有關。這兩種亞型在每年的流行季節同時流行，但通常每年有一種亞型占主導地位[18，19］．

呼吸道合胞病毒具有高度傳染性，可導致兒童頻繁再次感染——甚至在同一季節多次感染——通常通過直接或間接接觸口腔或鼻咽分泌物傳播[5］．RSV感染的症狀通常在4-6天的潛伏期後開始，出現影響上呼吸道的流感樣症狀和表現，如鼻塞、鼻漏和咳嗽。在新生兒和2歲以下兒童中，臨床表現可能演變為毛細支氣管炎，這是與嚴重呼吸道合胞病毒感染相關的最常見的臨床綜合征[1，10］．

毛細支氣管炎是一種發生在鼻炎發作後的肺部小氣道炎症，與咳嗽和呼吸困難有關;年幼的兒童也可能出現發燒、進食困難和易怒的症狀[20.］．在新生兒，特別是嬰兒中，RSV感染可能與其他臨床表現相關，如肺炎和喘息(即呼吸時發出口哨聲)[21］．

目前已知RSV的發病率超出急性發作期;出生後一年內發生的呼吸道合胞病毒感染，包括那些不需要住院治療的，與複發喘息和發展為哮喘的風險增加有關[20.，21，22］．蘇格蘭的一項對74萬多名新生兒隨訪至18歲的研究顯示，在出生後的頭2年因呼吸道合腸炎感染住院的兒童因哮喘住院的風險是對照組的3倍，而且與對照組相比，他們使用的抗哮喘藥物明顯更多[23］．目前尚不清楚這種聯係是由於呼吸道合胞病毒引起的持續肺損傷，還是由於潛在的肺部疾病使兒童更易感染呼吸道合胞病毒和發生其他呼吸係統疾病;然而，在新生兒和兒童年齡組預防呼吸道合胞病毒感染的策略的潛在優勢中，應考慮避免慢性呼吸道疾病的發生[24］．

迄今為止，尚無有效和特異性的治療RSV感染的方法，針對RSV的抗病毒藥物仍在進行初步研究。輕度呼吸道合胞病毒感染采用對症治療，而較嚴重的形式如毛細支氣管炎則需要支持性措施，如氧氣、水合作用和營養。國際和意大利指南提供了在醫院或在全國範圍內管理毛細支氣管炎的確切指征[25，26］．

由於缺乏有效的治療方法，降低RSV的發病率和死亡率必須依靠預防措施。目前唯一可用於預防RSV感染的藥物是palivizumab，這是一種針對蛋白f抗原位點的單抗。palivizumab的使用由意大利醫學機構(AIFA)的指令監管，該指令基於文獻證據和新生兒學和兒科科學協會的建議，以及palivizumab的產品特性總結[27，28，29］．因此，palivizumab是由國家衛生服務通過治療計劃報銷的，僅適用於≤35周齡早產出生的兒童，在季節性RSV流行(11月)開始時小於6個月的兒童，以及小於2歲且有主要危險因素的兒童，如支氣管肺發育不良、伴有肺動脈高血壓的先天性心髒病或青色性心髒病[28，30.］．盡管如此，意大利的一些地區可能采用更有選擇性的償還標準。由於palivizumab的半衰期短，不僅治療適應症狹窄，而且成本高，而且在流行期需要每月給藥，限製了其使用[31］．

對安全有效的RSV感染預防工具的需求推動了該領域的研究，這些工具能夠提供持久和可持續的保護。研製抗呼吸道合胞病毒的疫苗或單克隆抗體已被列入世界衛生組織(世衛組織)的優先事項之一[32］．迄今為止，包括疫苗和單克隆抗體在內的38種候選疫苗正在進行臨床試驗;其中一些預計將在未來5年內投入使用[18，33］．

未來，針對RSV的疫苗和單克隆抗體將在全球範圍內提供和獲得。同時，需要對RSV流行病學進行深入評估，以確定不同地理區域傳播的季節性，以及在不同年齡和風險群體中的傳播。必須實施或加強監測係統，以支持建立預防政策和有關的呼吸道合胞病毒免疫途徑。擁有預防傳染病的疫苗和單克隆抗體是意大利衛生部國家免疫技術谘詢小組為起草下一個國家疫苗計劃而發布的建議之一。[34，35］．

在意大利建立普遍的兒童呼吸道合腸炎病毒預防戰略需要關於感染季節性的可靠準確的流行病學數據;這些數據對於監測實施的免疫規劃的影響至關重要。意大利目前關於呼吸道合胞病毒的流行病學證據不足，因為沒有在全國範圍內持續、係統和統一地進行監測。可用的數據來自局部的、單中心的、觀察周期有限的專門研究。

世衛組織最近實施了一項全球呼吸道合胞病毒監測工作，將其納入現有的全球流感監測和應對係統。第一階段的結果證實，在現有流感監測係統的基礎上監測呼吸道合胞病毒是可行的，邊際成本增加，對流感監測沒有顯著的負麵影響[36，37］．世衛組織建議急性呼吸道感染(ARI)作為在該係統和社區監測中確定呼吸道合胞病毒感染病例的最適當定義[38］．這與為確定流感疑似病例而建議的國際流感病毒感染定義不同。為確定疑似由呼吸道合胞病毒引起的住院治療，世衛組織建議使用嚴重急性呼吸道感染(SARI)和輕呼吸道感染(LRTI)定義，其中還包括毛細支氣管炎和肺炎[38］．

從2019-2020賽季開始，意大利全國社區RSV監測已通過流感網開展，該係統已活躍多年，使用了ILI病例定義[39］．流感網絡是建立在一個由哨點全科醫生和初級保健兒科醫生組成的網絡之上的，這些醫生在他們的工作中報告疑似ILI病例，並發送生物樣本用於病原體鑒定。病毒學分析由流感網絡實驗室和代表衛生部協調監測係統的國家衛生研究所本身進行。因此，RSV監測已經啟動，但基於ILI病例定義而不是更合適的ARI定義。從2020-2021賽季開始，fluunet係統已進一步整合，包括用於監測SARS-COV-2大流行病毒的CovidNet係統。每年的活動由第42周(十月中)開始，持續至翌年第17周(四月底)[40］．然而，InfluNet關於第一季(2019-2020年)和當前季(2020-2021年)的報告沒有提供RSV流通的數據[39，40］．

表格1報告了世衛組織建議的病例定義，並在意大利用於社區和醫院的呼吸道合胞病毒監測[38，39］．

通過社區監測確定了倫巴第連續四個冬季(2014-2018年)呼吸道合胞病毒感染的季節性(圖4)。3.)．在研究期間，RSV從11月中旬傳播到4月底，在2月中旬達到峰值(中位數:第8周;範圍:6 - 10);RSV循環持續時間約為4個月(中位數:15.5周;範圍:13 - 19周)。這與之前對15個歐洲國家(不包括意大利)數據的分析結果一致[41］．

所有年齡組均檢出RSV;但在≤5歲的兒童年齡組中，ILI病例RSV陽性率最高(27.8%;51/183)(表2)[41］．

迄今為止，意大利還沒有對疑似由呼吸道合胞病毒引起的住院情況進行監測的國家係統，應該使用嚴重呼吸道合胞病毒感染和呼吸道合胞病毒感染的病例定義來實施這一係統;然而，住院監測研究對特定地理區域和時間段內的sars和LRTIs進行了監測和分析[1，42，43，44］．

托斯卡納的一項大型回顧性研究確定了1627名0-6歲兒童，他們在2014年至2019年期間因呼吸道感染住院;鼻咽拭子標本聚合酶鏈反應檢測rsv陽性624例(38.4%)。大多數孩子足月出生(471/624;75%)或妊娠34至37周的晚期早產(111/624;18%)，證實嚴重的RSV感染並不局限於中度至重度早產的嬰兒，在本研究中，這些嬰兒僅占因RSV住院患者的7%(42/624)。研究證實，呼吸道合胞病毒住院的時間分布與在意大利其他地區進行的社區監測研究中觀察到的季節性一致(即11月至4月);94%的rsv陽性兒童(584/624)在12月至3月期間住院(圖。4)[1］．

根據國際文獻和上述意大利研究證實，兒童年齡中RSV感染的主要危險因素是季節性(意大利對應於11月至4月)和年齡，特別是1歲以下，在生命的前3-6個月風險更高。在出生胎齡方麵，雖然嚴重早產是一個重要的危險因素，但晚早產和足月出生的兒童有感染的風險，從絕對值上來說，占呼吸道合胞病毒住院的最大比例。

對ARIs和SARIs的鑒別診斷分別進行快速診斷檢測和實驗室確認檢測，確定社區兒童RSV感染發生率，防止醫院擴散是很重要的[45］．在當前情況下，SARS-COV-2和RSV共循環，通過快速檢測和確認性實驗室檢測進行鑒別診斷是更準確監測兒童呼吸道病原體循環的另一種工具。

目前，意大利沒有一個網絡或國家登記處，提供對新生兒和兒童呼吸道合胞病毒感染的經濟和社會影響的精確估計。短期內設立這些機構將支持成本效益分析，為實施新疫苗或單克隆抗體的決定提供信息。最近，羅馬Bambino Gesù兒童醫院進行的一項研究評估了2017年入院的1個月至1歲兒童與毛細支氣管炎相關的住院費用。在531名接受毛細支氣管炎治療的兒童中，58%(310/531)的RSV呈陽性，證實了先前的發現，RSV是該年齡組毛細支氣管炎的主要病因。住院總費用近300萬歐元;其中近180萬歐元用於呼吸道合胞病毒住院治療。每名住院患者的平均費用明顯更高(p= 0.04)在rsv陽性病例中(5753±2042歐元)，而由其他病原體引起的病例(5395±2041歐元)，由於住院時間明顯較長(prsv陽性患者(4.98±2.18天)較其他病原體感染患者(4.22±2.16天)< 0.001;表格3.)[46］．

上述證據表明，在呼吸道合腸炎病毒流行季(意大利通常從11月至4月持續5-6個月)期間，保護所有新生兒和1歲以下兒童的重要性。然而，目前唯一被批準用於預防RSV的藥物是palivizumab，僅適用於妊娠≤35周出生的早產兒。未批準任何藥物用於足月或晚期早產兒出生的健康嬰兒，這兩種嬰兒合計占新生兒總數的95%。

當有新的單克隆抗體和預防呼吸道合胞病毒感染的疫苗時，預防政策必須考慮到病毒的季節性特征，以確保所有新生兒和1歲以下兒童，無論出生時的孕齡如何，在呼吸道合胞病毒傳播最高的整個季節性期間都得到保護。

為了有助於大幅度減少感染和住院的負擔，未來的呼吸道合胞病毒疫苗和單克隆抗體必須提供長期的保護，並可用於所有新生兒和嬰兒[19，33，47］．

目前正在測試的新方法包括為孕婦接種母體疫苗，通過胎盤轉移母體抗體來保護出生後頭幾個月的新生兒;單克隆抗體在給藥後提供長達5個月的即時保護，用於生命最初幾個月的所有新生兒和嬰兒;以及可在嬰兒出生幾個月後接種的兒童疫苗，以提供持續數年的免疫力[19，33，47］．

表中總結了目前正在研究和開發的主要方法4［5，6，17，18，19，32，33，47］．

這些策略應在這一年齡組(包括足月出生的兒童和健康早產兒童)的普遍覆蓋的背景下進行評估，從而克服當前使用帕利珠單抗的局限性。除了降低急性呼吸道合胞病毒感染的風險外，一種通用的預防方法還將降低中期和長期後果的風險，例如可能需要進一步住院和使用藥物的兒童期反複喘息和哮喘[24］．用帕利珠單抗預防新生兒RSV感染在中長期內與此類事件的發生減少相關。因此，在評估新疫苗和單抗抗體的潛在影響時，應考慮減少反複發作的喘息和哮喘發作以及相關的住院和藥物使用的可能性，這是一個重要的新方麵[17，24，48］．

有效實施呼吸道合胞病毒預防的另一個挑戰是為每種製劑建立適當的臨床路徑。這將需要確定醫療保健設施和臨床專業人員來起草建議、開處方和管理新製劑。從實際角度來看，策略必須根據出生日期進行區分，分為在RSV流行季節期間或之前出生的新生兒和在RSV流行季節以外出生的新生兒。

孕婦接種疫苗

孕產婦RSV疫苗接種戰略可遵循2017-2019年國家疫苗計劃中已建議的孕婦接種流感和百日咳疫苗的途徑，在計劃接種這些疫苗的期間進行RSV疫苗接種[49］．孕產婦疫苗接種戰略僅對預計在RSV流行季節之前出生的兒童是有效的選擇，而對前幾個月出生的兒童則不是有效的選擇。此外，疫苗的真正療效將取決於是否按照批準的適應症在妊娠期進行注射，以及妊娠是否在足月結束。保護的持續時間將由上述條件和母體抗體的持續時間決定，因此可能為2至4個月(圖1)。5)．

單克隆抗體

基於被動免疫預防和單劑量延長半衰期單抗的預防策略可持續5個月，覆蓋整個RSV季節。給藥可以在新生兒出院前探訪期間進行。其他出院前預防性幹預措施，如維生素K和抗微生物眼藥水，均已例行計劃[50］．在這種情況下，可對流行季節開始後出生的所有新生兒使用抗rsv單抗。在RSV發病季節之前出生的小於1歲的兒童將被認為有風險，可以聯係並安排接受免疫預防。在這種情況下，應評估在衛生監督訪問或在兒童疫苗日曆安排的訪問中使用單抗的可行性和適當性;兩者均為例行訪問，可安排在RSV季節開始前進行[49，51］．另一種選擇可能是在醫院門診給單抗，就像對符合palivizumab條件的早產兒所做的那樣，定期聯係他們安排每月的劑量(圖。5)．

兒科疫苗

兒科疫苗可用於所有嬰兒時期的兒童，但不能覆蓋生命最初的幾個月，因為它們不能在出生時接種。當保護缺口與RSV季節性相吻合時，嬰兒將麵臨感染和並發症的風險。因此，這一戰略應與上麵討論的兩種方法之一(即在產婦接種疫苗或使用單抗之前)一起實施。可將管理列入現有疫苗時間表[49］．保護的時間可以延長到整個兒童期，因此對於限製RSV在兒童中的傳播具有戰略意義(圖。5)．

在評估新疫苗和單克隆抗體時，不僅應考慮目前未滿足的預防所有新生兒和兒童呼吸道合胞病毒疾病的醫療需求，還應考慮與呼吸道合胞病毒感染相關的直接和間接醫療保健成本，如獲得兒科初級保健、急診科和與急性事件相關的可能住院費用。以及在中長期內可能發生的因反複發作的喘息和哮喘而導致的住院和藥物治療的任何額外直接或間接費用。

在意大利，關於呼吸道合胞病毒的流行病學數據雖然局限於少數地理區域和觀察時期，但與國際證據一致，表明小兒呼吸道合胞病毒感染對發病率有顯著影響。

為了更好地界定意大利RSV的負擔，適當的做法是實施和加強:

• 基於社區的呼吸道合胞病毒感染兒童流行病學監測，特別是2歲以下兒童，利用目前實施的流感病毒監測方案，並使用ARI病例定義而不是ILI病例定義提供報告，描述在該年齡組中發現的呼吸道合胞病毒陽性病例

• 監測2歲以下兒童因呼吸道感染住院情況，使用急性呼吸道感染和下呼吸道感染病例定義

• 對0-2歲時經曆呼吸道合胞病毒感染的受試者進行中期至長期隨訪，以評估喘息和哮喘的發作。當RSV疫苗和抗RSV單克隆抗體可用時，這些數據將為比較提供基線

與此同時，利益攸關方和決策者應建立獲取呼吸道合胞病毒預防的途徑。應采用新的和創新的預防辦法，如長效疫苗和單克隆抗體:

• 預防所有新生兒和1歲以下兒童呼吸道合胞病毒感染，不論其出生胎齡

• 在呼吸道合胞病毒流行季節(意大利11月至4月)保護所有新生兒和兒童

預防戰略應考慮現有製劑的類型和特點:

• 孕婦疫苗和單克隆抗體，可用於在出生和呼吸道合胞病毒流行季節保護新生兒

• 兒科疫苗，可在嬰兒期給所有兒童接種，以實現長期保護，從而限製呼吸道合胞病毒在兒科人群中的循環

• 在確定最合適的產品以在新生兒和兒童的第一個RSV季節實施一項普遍策略時，應考慮提供保護的持續時間和預期分娩的時間

• 產婦接種疫苗或使用單抗抗體預防以保護新生兒出生，隨後的兒童接種疫苗以實現更持久的保護和限製RSV循環之間可能的協同作用

預防呼吸道合胞病毒感染的新型有效工具的可用性使得意大利流行病學數據的收集至關重要。考慮到RSV的季節性和衛生保健係統組織，這些數據應有助於製定適當的預防策略和建立每種新病原體的臨床路徑。

最後，RSV感染對新生兒和兒童的經濟影響必須根據對衛生資源和服務的直接和間接負擔進行評估，包括對初級保健兒科醫生的就診、急診就醫、急性RSV感染導致的住院，以及後續幾年的資源使用，如喘息或哮喘發作導致的額外住院和藥物使用。這些數據以及每一種新製劑的成本和有效性可以為成本-效果分析和對呼吸道合胞病毒預防價值的更廣泛評估提供信息。

不適用。

AIFA:

意大利藥品機構

阿裏:

急性呼吸道感染

F:

融合蛋白

旅客:

附件糖蛋白

伊犁:

流感樣疾病

下呼吸道感染:

下呼吸道感染

馬伯:

單克隆抗體

RSV:

呼吸道合胞體病毒

承憲:

小的疏水性(蛋白質)

URTI:

上呼吸道感染

人:

世界衛生組織

不適用。

編輯過程得到了Editamed的支持和意大利賽諾菲巴斯德的資助。

作者和聯係

1. 意大利佛羅倫薩大學小兒科健康科學係

   奇亞拉Azzari

2. 帕多瓦大學醫院婦幼保健科，意大利帕多瓦

   Eugenio Baraldi

3. 意大利佛羅倫薩佛羅倫薩大學健康科學係

   保羅Bonanni

4. 意大利羅馬聖奧諾弗裏奧廣場4,00165，巴比諾兒科疾病科Gesù IRCCS兒童醫院

   埃琳娜Bozzola

5. 公共衛生和兒科科學係，都靈大學複雜結構新生兒科，意大利都靈

   亞曆山德拉Coscia

6. 意大利博洛尼亞大學母校醫學和外科科學係

   馬塞洛Lanari

7. 意大利比埃拉德格利陰生大學醫院兒科和新生兒科

   保羅·曼卓尼

8. 意大利羅馬ASL RM 1

   特蕾莎修女馬佐尼

9. 意大利博洛尼亞馬喬雷醫院新生兒重症監護室

   法布裏奇奧Sandri

10. 賽諾菲巴斯德，醫療事務部，意大利米蘭

    Giovanni Checcucci Lisi & Salvatore Parisi

11. 意大利維羅納市維羅納大學醫院兒科部兒科

    喬治•Piacentini

12. 意大利米蘭，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會

    法比奧·莫斯卡

13. 意大利米蘭大學臨床科學和社區衛生係

    法比奧·莫斯卡

貢獻

c.a.、e.b.、p.b.、e.b.、a.c.、m.l.、p.m.、t.m.、f.s.、g.p.、F.M.對論文的所有部分都做出了同樣的貢獻，包括對研究的設計和實施、對結果的分析和對手稿的寫作的貢獻。G.C.L.和S.P.對草案也有貢獻。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到埃琳娜Bozzola．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

所有作者都是谘詢委員會的成員和/或賽諾菲和/或艾伯維讚助的研討會和/或講座的演講者。G Checcucci Lisi和S Parisi為賽諾菲巴斯德的員工，在醫療事務部工作，可持有股份/股票期權作為薪酬方案的一部分。

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