口服40%葡萄糖凝膠治療近期高危嬰兒無症狀低血糖，減少重症監護需要，促進母乳喂養

背景

新生兒低血糖是一種常見的疾病，特別是在高危嬰兒中，它可能與不良的長期神經預後有關。提出了幾種治療措施，從實施母乳喂養到靜脈注射葡萄糖。口服葡萄糖凝膠按摩到嬰兒的臉頰內側是最近的治療無症狀低血糖的選擇，之後鼓勵口服喂養。這種方法似乎減少了新生兒重症監護病房(NICU)的入院率，因此有利於產婦的聯係和出院時母乳喂養的成功。

方法

在我們的病房，我們前瞻性地比較了一組近期新生兒(Gr2，n= 308)有低血糖風險，采用一種創新的治療方案，添加40%口服葡萄糖凝膠(Destrogel, Orsana®，Italy)，通過按摩曆史匹配新生兒的牙齦和臉頰(Gr1，n= 389)采用舊方案治療，作為對照組。主要結局為NICU入院和靜脈給糖;而完全母乳喂養出院是次要結果。

結果

在Gr1中，39/389(10%)的嬰兒出現無症狀低血糖，19/39轉移到NICU, 14/39需要靜脈注射葡萄糖治療。在Gr2中，30/308例根據新方案處理的無症狀低血糖的嬰兒中，3/30轉至NICU靜脈輸注葡萄糖。平均住院時間分別為6.43(±6.36)天和3.73±1.53天(p< 0.001)。出院時，7.7%的Gr1組嬰兒和30%的Gr2組嬰兒采用純母乳喂養(p= 0.02)。考慮到Gr1和Gr2，轉至NICU的患者數為19例(48.7%)比3例(10%)(p= 0.001)，需要靜脈輸注葡萄糖的嬰兒為14(35.9%)比3 (10%)(p分別為= 0.01)。

結論

在我們的早產兒中，在方案中引入40%的口服葡萄糖凝膠，有助於無症狀低血糖的安全管理，同時實現母乳喂養。

低血糖是新生兒中最常見的代謝障礙，在健康足月嬰兒中發生率為5-15%，在有危險因素的嬰兒中發生率高達50% [1］．在懷孕期間，胎兒從胎盤循環中接受葡萄糖，但在出生時，這種供應突然停止，新生兒需要獨立生產能量。在生命的最初2小時內，血糖達到最低水平，然後在生命的4至6小時之間穩定下來[2］．

新生兒低血糖，特別是長期低血糖，可能與腦損傷和神經發育不良有關，包括認知障礙、傳感器殘疾、腦癱、癲癇和發育遲緩[3.，4］．盡管如此，關於新生兒低血糖的定義以及低血糖值、新生兒症狀和長期後遺症之間的相關性仍存在不確定性[5，6］．此外，即使是測量工具的不準確性也會使數據的解釋複雜化[7］．兒科內分泌學會和美國兒科學會最新的兩項國際指南並不能幫助澄清新生兒低血糖的正確值[8，9］．

治療方案根據單個病例、症狀的發生和血糖水平的不同而有所不同。第一個幹預措施是早期和頻繁的口服喂養，重點是母乳喂養，如果沒有人奶，可以提供嬰兒配方奶粉補充。如果這種方法失敗，仍然低血糖的嬰兒通常被轉移到新生兒重症監護室(NICU)或特殊護理托兒所，並靜脈注射葡萄糖。新生兒重症監護室住院導致母親和新生兒身體分離，對母子關係造成負麵影響，並推遲母乳喂養的建立。最近，頰部給藥葡萄糖凝膠顯示出在減少母嬰分離時間和增加出院時母乳喂養可能性方麵的積極作用[10］．直接應用於口腔粘膜，葡萄糖可通過舌靜脈和頸內靜脈迅速進入體循環，即使一定劑量的葡萄糖也可能被胃腸道吞食和吸收[11］．

基於這些原因，2019年底，我們決定在我們的新生兒病房實施一項處理高危新生兒低血糖的方案，包括一種商業化的40%口服葡萄糖凝膠(Destrogel, Orsana®，Italy)。在此之後，我們比較了重症監護需要(NICU住院和靜脈注射葡萄糖)和出院時母乳喂養成功對使用40%口服葡萄糖凝膠治療無症狀低血糖的近期高危嬰兒和曆史組的影響。

2019年5月至2019年10月期間登記的V. Buzzi兒童醫院(ast - fbf - acco，意大利米蘭)在出生後24小時內按特定方案管理的有低血糖風險的近期新生兒回顧性組(Gr1)與2019年11月開始在同一機構按新方案管理的前瞻性組(Gr2)進行了比較。

第2組(Gr2)的新生兒在2019年11月至2020年4月間登記，新方案引入了40%口服葡萄糖凝膠(Destrogel, Orsana®，Italy)的使用，通過按摩牙齦和臉頰之間。

對於兩組，以下標準被認為是低血糖的危險因素:輕度早產(>胎齡35周GA)，產後出生(>胎齡41 + 6周GA)，低出生體重(LBW;< 10°百分位)，孕齡大(LGA， > 90°百分位)，宮內生長受限(IUGR)，出生體重低於2500 g或超過4000 g，產婦糖尿病，新生兒短暫性輕度呼吸窘迫，胎兒窘迫緊急剖宮產，產婦子癇和高血壓，羊水胎糞染色，胎兒成胎膜發育不良，紅細胞增多症，亞低溫，出生時代謝性酸中毒，妊娠期間使用β受體阻滯劑的產婦藥物治療，β-擬交感神經藥物或口服降糖藥，先天性綜合征和雙胞胎新生兒出生體重不一致超過10%。

我們排除了35周前出生的嬰兒和有症狀性低血糖的新生兒。

該研究得到了我們當地IRB(機構審查委員會)的批準，並獲得了家長的同意。起草了一個包含所有新生兒特征的完整數據庫。

在兩組研究中，嬰兒出生時就促進了皮膚接觸，出生後一個小時內的第一頓飯得到了保證(如果可能的話，母乳喂養，否則擠人奶或配方奶)，第一頓飯後30分鍾開始血糖監測。根據危險因素的不同，監測時間也不同(如果新生兒有SGA、IUGR、出生體重< 2500 g、早產，則為24小時;12 h如果LGA新生兒或產婦糖尿病，產婦子癇前期/子癇或高血壓，在妊娠期間使用藥物，如-受體阻滯劑，口服降糖藥，產婦分娩時輸注葡萄糖)。

兩種方案的主要區別在於，舊方案首次發現血糖< 25mg /dl時，經NICU血氣分析證實，給予新生兒輸液，而新方案始終給予口服葡萄糖凝膠。然而，在兩種方案中，連續兩次發現血糖< 25 mg/dl是靜脈葡萄糖治療的絕對指征。

組1(回顧)

在第一次血糖檢查時，如果血糖值< 25mg /dl，則直接送入NICU;如果血糖值介於25 - 36mg /dl之間，則喂養新生兒(母乳、擠人奶或配方奶)，血糖進一步低於36mg /dl後，將新生兒送入NICU。NICU進行血氣分析:如果血糖< 25毫克/分升，則靜脈注射葡萄糖;如果血糖在25毫克/分升到36毫克/分升之間，則開始灌胃擠人奶或人造奶(見圖。1）.

組2(潛在)

0 - 4h的壽命

首先控製血糖:血糖低於40mg /dl時，給予40%葡萄糖凝膠200 mg/kg口服，隨後母乳喂養、擠人奶或人工奶。

第二次血糖檢查:如果血糖在25 mg/dl到40 mg/dl之間，可以重複口服葡萄糖凝膠;如果血糖低於25 mg/dl，則轉入新生兒重症監護室開始靜脈輸注葡萄糖。

4-24小時壽命

當出生4 h後第一次血糖低於45 mg/dl時，給予口服葡萄糖凝膠，隨後進行母乳喂養、擠人奶或人工奶。如果血糖水平在35毫克/分升到45毫克/分升之間，葡萄糖凝膠最多可給藥6次。相反，如果從第二次檢查開始血糖低於35毫克/分升，新生兒被帶到NICU進行靜脈注射葡萄糖(見圖。2）.

該研究的主要結果是比較NICU就醫率和靜脈葡萄糖治療需求。次要結局為出院時純母乳喂養率(定義為出院前最後一次喂奶的新生兒)和住院時間。

統計分析:連續變量采用t-Student檢驗，分類變量如轉入NICU、需要靜脈治療、出院時純母乳喂養率χ²測試使用。的值具有統計學意義p< 0.05。采用SPSS軟件進行數據分析。

兩組新生兒基線特征見表1．

兩組研究中發生低血糖的危險因素相似2］．

Gr1組患兒中39/389(10%)患兒出現無症狀低血糖。其中19/39(48.7%)轉至NICU, 14/39(35.9%)需要靜脈葡萄糖治療。5/19因低血糖而轉入NICU的嬰兒，血氣分析未證實< 25 mg/dl，采用擠人奶或人工奶灌胃處理。平均住院時間為6.43(±6.36)天，共248天。出院時，3例(7.7%)無症狀低血糖嬰兒采用純母乳喂養，1/3在住院期間接受補充喂養。

在Gr2組嬰兒中:37/308(12%)的嬰兒出現無症狀低血糖。7名嬰兒因方案偏差(未使用口服葡萄糖凝膠)被排除在研究之外。3/30(10%)轉NICU，全部靜脈輸注葡萄糖。平均住院時間為3.73(±1.53)天，共133例。出院時9/30(30%)的新生兒是純母乳喂養出院的。

Gr2組患兒NICU入院次數和葡萄糖治療次數均明顯低於Gr 1組。此外，Gr2組的住院時間明顯短於第一組，純母乳喂養的嬰兒數量在第二組比第一組多(p分別< 0.001和0,02)，如表所示3.．

新生兒低血糖仍然是一個挑戰，由於其定義和考慮幹預的閾值的不確定性[12］．對於無症狀高危新生兒，治療的重點是使其血糖水平正常化，並預防短期和長期嚴重的神經後遺症。次要但相關的目標是減少母親和新生兒之間的身體分離，從而加強聯係和母乳喂養的成功。在低血糖治療方案中引入40%口服葡萄糖凝膠，目的是控製新生兒無症狀低血糖，直到喂養確定，減少葡萄糖靜脈治療和NICU住院的需要，促進母乳喂養和產婦聯係。

我們分析了兩組有低血糖風險的新生兒的數據，他們分別使用(Gr2，前瞻性研究組)和不使用(Gr1，回顧性對照組)40%口服葡萄糖凝膠。

在過去的幾十年裏，其他健康嬰兒的新生兒低血糖發生率為5-15% [1，13];根據我們的經驗，這一數據是受尊重的，因為我們發現在曆史組(Gr1)中發病率為10%(39/389)，在新方案(Gr2)管理的隊列中發病率為12%(37/308)。

Gr2降低了NICU住院的需要，靜脈治療和較短的住院時間。此外，與曆史組的嬰兒相比，該組嬰兒在出院時的純母乳喂養率更高(Gr1)。

我們發現低血糖導致NICU入院的發生率有顯著差異:在曆史隊列(Gr1)患者中48.7%(19/39)，而在接受40%口服葡萄糖凝膠治療的隊列(Gr2)患者中10%(3/30)。這一發現與文獻報道的數據相似。拉瓦特等人[14]證明采用口服葡萄糖凝膠治療低血糖可使住院率從42%降至26% (p< 0.01)。Scheans等人也發現了類似的發現。[15]，他證明在使用葡萄糖凝膠的第一年，因低血糖而在NICU住院的人數減少了73%。在澳大利亞進行的另外兩項研究[16]及美國[17]，作者發現治療低血糖的NICU入院率分別降低了15%和7.7%。拉瓦特等人[14格雷戈裏等人證實靜脈治療減少了15.5%。[18]表明，在臨床實踐中引入口服葡萄糖凝膠後，從8.6下降到5.6%，最後，甚至是Makker等人的回顧性研究[19]強調了口服治療對NICU入院率和葡萄糖靜脈給藥次數的顯著影響。同樣，在我們的研究中，使用40%口服葡萄糖凝膠的新生兒隊列中，需要靜脈治療的患者比例從35.9%顯著降低到10%。相反，最近的兩項研究並沒有證明葡萄糖凝膠對降低NICU入院率的有效性。在前一項研究[20.]，作者發現從2.5到1.5%無顯著下降;他們試圖解釋這一結果，認為該研究是在一所愛嬰醫院進行的，在采用葡萄糖凝膠治療低血糖之前，該醫院的NICU入院率就已經很低。Ponnapakkam等人[21]解釋了他們有爭議的結果，指出盡管使用葡萄糖凝膠的依從性很高，但皮膚對皮膚的護理和早期喂養是預防新生兒低血糖的更舒適的保健措施。

2016年Cochrane評論[10]顯示口服葡萄糖凝膠治療組和安慰劑組在靜脈治療需求方麵無顯著差異，但作者強調，由於數據收集不準確，分析結果存在偏見和偏差，這兩項納入的研究質量較低。

我們的數據顯示，Gr2組使用葡萄糖口服凝膠治療的無症狀低血糖新生兒的住院時間也明顯短於Gr1組。當然，考慮到需要NICU住院的患者數量減少和靜脈治療的需求減少，這一結果必須進行評估。以同樣的方式，Rawat等人。14和Stewart等人。[22]，住院時間由7.3±4.3天顯著縮短至3.1±1.1天，由5.8天顯著縮短至3.8天。相反，Makker等人。19]發現葡萄糖口服凝膠治療和靜脈注射治療的新生兒住院時間沒有差異。Makker等人[19]都意識到該研究的局限性:與曆史治療組和未來未對照組的比較，以及給藥的葡萄糖劑量(4劑)，這與其他研究建議的劑量(6劑)不同。

雖然在我們的研究中，我們沒有直接進行成本分析，但我們觀察了類似研究的結果，但我們可以假設，基於文獻[23]， NICU住院發生率較低，靜脈治療較少，住院時間較短，使得口服葡萄糖凝膠是治療新生兒無症狀低血糖的一種成本較低的選擇。

出院時純母乳喂養率是我們研究中評估的最後一個次要結果。許多數據來自文獻[24，25]強調了早期開始母乳喂養和出生後立即進行皮膚對皮膚護理的關鍵作用。這是增加和促進產婦聯係和母乳喂養以及在住院期間和出院時成功實現純母乳喂養的關鍵一步。我們的研究結果顯示，Gr2純母乳喂養的新生兒比例顯著增加:30%(9/30)，而Gr1為7.7%(3/39)。不分離母-子二元體的可能性歸因於使用口服葡萄糖凝膠，在產科病房很容易管理。如前所述，其他幾項文獻研究證實了我們的結果，特別是口服葡萄糖凝膠處理的新生兒純母乳喂養率顯著增加[10，14，19］．另一方麵，兩項研究[20.，21]使用口服葡萄糖凝膠的純母乳喂養在統計上沒有顯著增加，這可能與正在進行的愛嬰做法有關[20.]，以及醫護人員組織方麵的困難[21］．

為了避免這些可能的偏差，所有致力於新方案應用的人員，包括我們病房的醫生、護士和住院醫生，對口服葡萄糖凝膠高危嬰兒的管理進行了多次準確的培訓。因此，工作人員對口服葡萄糖凝膠的處理很好，新生兒的耐受性很好，家長也很讚賞。此外，口服葡萄糖凝膠即使長期服用也是安全的，文獻數據表明[26］．

此外，在我們的研究中，當在新生兒期使用補充劑時，並沒有出現文獻報道的母乳喂養建立和持續時間的延遲，因此口服葡萄糖凝膠可能產生不良影響[27，28］．然而，我們的數據顯示，口服葡萄糖凝膠處理的新生兒純母乳喂養率較高。

我們的研究有幾個局限性:該研究隻是前瞻性組和回顧性組之間的比較，采用兩種不同的方案管理無症狀低血糖;組間存在一些不同質性(見表)1）;COVID - 19大流行迫使我們中斷了Gr2的招聘(由於醫院工作人員較少)，這一群體的人數較少;最後，我們沒有評估出院後的母乳喂養率。這最後的數據可能是有趣的，以確認葡萄糖凝膠在低血糖嬰兒住院期間改善母乳喂養的相關作用。

未來的大型隨機對照試驗需要進一步深入了解40%口服葡萄糖凝膠治療新生兒症狀性低血糖的治療方法，並提供有關神經結局的數據。一旦葡萄糖凝膠治療無症狀新生兒低血糖的有效性得到證實，研究這種療法在每個不同的低血糖風險因素中的作用，評估短期和長期的結果也將是有趣的。

在意大利米蘭的布齊兒童醫院。

NICU:

新生兒加護病房

四:

靜脈注射

達到:

對於孕齡來說很大

IUGR:

子宮內生長受限

遺傳算法:

孕齡

SGA:

對於孕齡來說太小了

將軍:

適合孕齡

激光焊:

低出生體重

不適用。

這項研究沒有從公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何具體的資助。該APC將由Orsana公司無條件撥款。

作者和聯係

1. NICU, V.布吉兒童醫院兒科，意大利米蘭，薩科ast - fbf - sacco

   Fabio Meneghin, Irene Daniele, Petrina Bastrenta, Francesca Castoldi, Francesco Cavigioli和Gianluca Lista

2. 意大利米蘭，米蘭大學布吉兒童醫院兒科

   Martina Manzalini, Miriam Acunzo和Gian Vincenzo Zuccotti

貢獻

《概念化》，Irene Daniele, Francesca Castoldi, Francesco Cavigioli和Gianluca Lista;數據策劃，Martina Manzalini;形式分析，Petrina Bastrenta;調查，Martina Manzalini和Miriam Acunzo;方法論，Martina Manzalini, Miriam Acunzo和Gianluca Lista;資源,米裏亞姆Acunzo;監製，Gianvincenzo Zuccotti和Gianluca Lista;Irene Daniele, Francesca Castoldi和Gianluca Lista;寫作——原稿，Fabio Meneghin;寫作-評論和編輯，Francesca Castoldi和Gianluca Lista。 All the authors read and approved the final manuscript

相應的作者

對應到Fabio Meneghin．

倫理批準和同意參與

該研究得到了我們當地IRB的批準，並獲得了家長的同意。

同意出版

患者入組前收集;數據可在意大利米蘭V. Buzzi兒童醫院獲得。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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