預防反複呼吸道感染

反複呼吸道感染(RRIs)是兒童的一種常見臨床疾病，事實上，大約25%的1歲以下兒童和6%的6歲以下兒童患有反複呼吸道感染。在大多數病例中，感染的臨床表現較輕，發病頻率隨著時間的推移逐漸降低，到12歲時完全消失。然而，非傳染性疾病嚴重降低了兒童和家庭的生活質量，並導致巨大的醫療和社會成本。

盡管這一情況很重要，但目前在文獻中對RRIs一詞沒有一致的定義，特別是關於要考慮的感染發作的頻率和類型。這份共識性文件的目的是提出一個更新的定義，並提供建議，旨在指導醫生在複雜的RRIs診斷、管理和預防過程中。

反複呼吸道感染(RRIs)是兒童時期一種非常常見的臨床疾病，具有重要的社會和經濟影響。據估計，約25%的1歲以下兒童和6%的6歲以下兒童患有呼吸道感染，這使其成為幼兒就醫的最常見原因之一[1，2，3.］．

盡管這是一種良性疾病，很可能在12歲前逐漸好轉，但它會嚴重幹擾兒童的健康，並增加大量的醫療和社會成本。在RRIs範圍內，複發的具體定義尚未在文獻中取得共識;相反，某些特定呼吸道疾病的複發是明確的。其中包括傳染性鼻炎[4]，即每年發作超過5次即為複發;或每6個月複發3次或每12個月複發4次的急性中耳炎[5］．

過去，為評估兒童呼吸道感染而提出的臨床評分是基於感染發作的類型、持續時間、兒科就診、治療和是否離開社區[1];6個月內得分超過30分的為RRIs。此外，最近引入了一個考慮呼吸道感染與年齡相關的不同趨勢的定義:要被定義為RRIs, 3歲以下的受試者每年需要8次或以上感染，3歲以上的兒童每年需要6次或以上感染[6］．

為了指導醫生管理和預防患有RRIs的兒童，在對現有國際科學文獻進行分析的基礎上，采用GRADE方法(建議分級評估、發展和評估)製定了一份社會共識文件，其中包括RRIs的最新定義、實用的診斷算法和關於使用可能措施預防兒童RRIs的建議。就個別感染發作的治療而言，專家小組建議按照針對每種呼吸道疾病(如扁桃體炎、鼻炎、中耳炎等)公布的國家和國際指南管理每一種感染。

有關文件的全文載於SIP網站(https://sip.it/2020/10/30/la-prevenzione-delle-infezioni-respiratorie-ricorrenti/)和其他科學學會的網站。

為了起草這一社會間共識，相關學科的科學學會確定了一個由兒科、肺氣學、過敏症學、免疫學、腫瘤血液學、兒科傳染病學、耳鼻喉科、藥理學、微生物學、兒科放射學、地區公共衛生、護理科學、研究方法和流行病學方麵的專家小組:意大利兒科學會(SIP)、意大利兒科醫師聯合會(FIMP)、意大利兒科呼吸疾病學會(SIMRI)、意大利兒科傳染病學會(SITIP)、意大利預防和社會兒科學會(SIPPS)、意大利兒科過敏和免疫學學會(SIAIP)、意大利兒科耳鼻咽喉學會(SIOP)、意大利兒科血液學和腫瘤學協會(AIEOP)、意大利兒科初級護理學會(SICuPP)、意大利耳鼻咽喉頭頸外科學會(SIO e ChCF)、意大利微生物學會(SIM)、意大利化療學會(SIC)和意大利兒科護理學會。這項研究是在Pubmed和Embase上進行的，包括2009年1月1日至2019年12月31日期間以英語和意大利語發表的各種兒童臨床研究。對於每個問題，搜索策略所使用的關鍵詞都是由一個小組委員會的成員確定的。采用的研究策略如下:((反複出現的[所有字段]和(“呼吸道感染”[填充術語]或(“呼吸道”[所有字段]和“呼吸道”[所有字段]和“感染”[所有字段])或“呼吸道感染”[所有字段])或(反複出現的[所有字段]和(“呼吸道感染”[填充術語]或(“呼吸道”[所有字段]和“感染”[所有字段])或“呼吸道感染”[所有字段])或“呼吸道感染”[所有字段]字段]OR(“respiratory”[所有字段]AND“infections”[所有字段])OR“respiratory infections”[所有字段])AND(“child”[Mesh Terms] OR“child”[所有字段]OR“children”[所有字段])。附加文件中列出了搜索字符串1．本綜述中納入的每一項研究均采用GRADE方法對方法和內容進行評估。係統綜述的質量評估使用AMSTAR 2工具進行。

RRIs的麵板定義

為了提出一個新的定義，初步評估了文獻中發現的研究的異質性;包括所有報道兒科RRIs定義的研究(即觀察性研究、隨機對照試驗、原始研究、綜述和薈萃分析、流行病學研究)。研究策略允許初步識別4445項研究。通過2個數據提取器對標題和摘要進行獨立評價後，對213篇全文進行評價。其中，80項研究符合納入標準，並為新定義的目的進行了評估(附加文件1)．然後考慮通過研究在文獻中確定的所有定義，並使用德爾菲方法製定、共享和接受新定義(表2)1)．多學科專家小組擬定了表中報告的建議2．

兒童RRIs的實用管理及臨床算法

RRIs的診斷基本上是排除其他慢性疾病的診斷，如遺傳病理、囊性纖維化、先天性免疫缺陷、畸形、呼吸病理等。個人和家族史以及仔細客觀的檢查必須指導兒科醫生決定是否有機會對患有RRIs的兒童進行深入調查和進行哪種檢查。該小組還起草了基於臨床和記憶圖像和實用算法推薦的第一、第二和第三級調查(圖2)。1)．對於有嚴重和非典型感染陽性病史的兒童，也由機會性病原體介導，特別是在出生後的頭幾個月發病，懷疑原發性免疫缺陷病(PID)是很重要的，有必要對患者進行仔細的免疫檢查。Jeffrey Modell基金會(JMF)根據臨床表現(主要是傳染性疾病)和某些情況下的家族史，定義了兒童和成人懷疑原發性免疫缺陷(PID)的警告信號[7，8］．對於生長減慢、慢性腹瀉或其他提示全身性疾病或與特定器官有關的疾病的症狀和體征，應給予同等重視。根據是否是上呼吸道複發感染和下呼吸道複發感染，診斷途徑不同。在特定地區複發感染的情況下，將有必要進行專家調查途徑。在複發性多體呼吸道感染的情況下，一旦危險因素被評估並消除，就有必要進行第一級檢查，並在適當的情況下進行第二級檢查。在某些嚴重感染的情況下，如嚴重複發性肺炎或嚴重中耳炎，可在第一級檢查的同時進行第二級檢查，始終考慮到風險-效益比[9］．

RRIs預防(GRADE部分)

合成分子

生物反應調節劑(BRMs)是一種可以通過多種機製調節機體免疫反應的物質，其中之一是對toll樣受體(TLRs)的激動劑作用，TLRs是跨膜受體，在機體防禦中起關鍵作用，特別是在先天免疫中。例如，對某些brm報道的一種機製是像TLR激動劑一樣起作用，特別是在細菌感染中TLR-2和TLR-4，有助於增強對微生物感染的反應。其他可能的機製包括調節白細胞介素的產生和刺激適應性細胞反應[10］．可用於預防RRIs的合成分子主要是異丙氨酸、左旋咪唑和匹多莫德[11］．所分析的研究隻涉及一種合成分子，匹多莫德。

匹多莫德的特點是線性藥代動力學，與給藥類型和劑量無關，半衰期約為4小時。該分子在胃腸道中被迅速吸收，生物利用度為45%，並通過腎髒原封不動地排出。每天一次或兩次的劑量為400毫克，在飽腹時口服，沒有觀察到與患者年齡相關的動力學差異[12，13］．

與對照組相比，接種流感疫苗的唐氏綜合征兒童給予匹多莫德90天可誘導更高的特異性IgG的產生和更高的IgG1/lgG3亞類的比例[10］．

在因社區獲得性肺炎住院的兒童中進行的一項研究表明，與單獨使用抗生素治療相比，匹多莫德聯合抗生素治療降低了複發感染的潛在風險老年病並增加IL-12和TNF-α的產生，隨著時間的推移影響延長[14］．

在第一項初步研究中，Baraldi等人評估了13名患有RRIs的兒童的代謝組學特征，並將其與15名健康受試者進行了比較，發現在1502個檢查變量中，有138個變量存在差異。用匹多莫德治療3個月導致代謝組學譜中103個改變變量的再平衡，其中35個變量的持續存在，表達了微生物群的功能，可能需要更長的時間才能恢複正常[15］．隨後，這些作者在55名RRIs患兒中進行了第二次代謝組學和臨床研究，證實了在接受匹多莫德治療的受試者中，先前研究中觀察到的代謝組學變化[16］．

從匹多莫德的文獻綜述中選取了7項研究，包括5項低質量隨機臨床試驗(rct)，采用GRADE方法評估[16，17，18，19，20.]， 1項係統綜述和1項AMSTAR II評估的meta分析[21，22]，質素較低及中等。

Licari等人對100名有RRIs陽性病史的3 - 10歲兒童進行了無盲隨機對照試驗。其中45名兒童以400毫克/天的劑量接受匹多莫德治療，持續60天，與對照組44名未接受治療的兒童進行比較。與對照組相比，接受匹多莫德的兒童在治療60天後和治療結束後2個月的隨訪中，急性呼吸道感染的數量均有統計學意義上的顯著減少。在治療結束和隨訪2個月後，幹預組的藥物使用率也顯著降低[17］．

同樣的作者還觀察到RRIs的醫療次數在統計學上有顯著差異，與對照組相比，服用匹多莫德的兒童的醫療次數更低，隨訪期間每個兒童的數值為1.3 vs 2.2 (p< 0.01) [17］．這也得到了Esposito等人的評論的支持。[21］．此外，據報道，在治療的第二個月，接受匹多莫德治療的兒童比對照組的日托出勤率高(79%比56%，p< 0.01)。在2個月的隨訪中也證實了這種統計學上的顯著差異，幹預組的出勤率為94%，對照組為71% (p< 0.05) [17］．

Das等人招募了63名年齡在2-10歲之間、有呼吸道感染史的兒童。其中43例患者接受吡多莫德(除其他急性事件療法外)治療，劑量為400 mg，每天兩次，持續15天，然後再接受吡多莫德，劑量為400 mg，每天一次，持續45天。這一幹預組與對照組的20名兒童進行了比較，後者服用安慰劑。隨訪6個月結束時，新增急性呼吸道感染事件0.09起+用匹多莫德治療的患者報告0.29 vs 2.90+安慰劑組為0.64 (p= 0.001) [20.］．

2研究之間的主要區別,兩者都是低質量的,是Licari等人的研究不包括孩子持續的急性發作和pidotimod管理每天400毫克的劑量幹預組60天,而達斯等人還包括持續的呼吸道感染患兒,開始治療的幹預組pidotimod 400毫克的劑量連續15天每天兩次,然後繼續400毫克每天45天。

在Santamaria等人的盲法隨機試驗中，55名有呼吸道感染史的兒童被分為4組。第一組患者每天服用吡多莫德400毫克，雙歧杆菌(BlongumBb536, 3 × 109 cfu;對象的M-63, 1 × 109 105 cfu;B breve M-16 V, 1 × 109 106 CFU)，第二組為吡多莫德400 mg / d +安慰劑，第三組為安慰劑+雙歧杆菌，第四組僅為安慰劑。治療為每月10天，持續4個月。在治療期間和接下來的2個月裏，作者沒有觀察到呼吸道感染數量的顯著減少，但與安慰劑組相比，僅接受匹多莫德或與雙歧杆菌聯合治療的兒童有更多的無症狀天數(69天vs 44天)。p= 0.003和65 vs 44，p= 0.02)，出現鼻炎症狀的天數比例顯著降低(17% vs 37%，p= 0.005, 15% vs 37%，p= 0.004)。代謝組學分析表明，使用匹多莫德(單獨或聯合雙歧杆菌)治療的兒童，相對於使用安慰劑治療的兒童，具有與類固醇激素、馬尿酸和色氨酸途徑相關的化合物的生化特征。在單獨接受雙歧杆菌治療的兒童和對照組兒童之間，沒有發現代謝特征的顯著差異[16］．

在Niu等人的中等質量薈萃分析中，納入了截至2018年2月發表的29項rct，共有4344名14歲以下兒童被診斷為RRIs。接受匹多莫德治療的兒童與接受安慰劑或常規治療的對照組進行比較。從29個rct中24個將RRIs發作次數作為研究結果的數據來看，作者觀察到吡多莫德治療組的新RRIs發作明顯少於對照組[RR(相對風險)1.59,CI 95% 1.45-1.74;我²= 51%,p< 0.00001)。關於匹多莫德在減少RRIs患兒發燒和咳嗽持續時間方麵的療效，Niu等人的工作從10個rct中獲得數據，顯示匹多莫德治療組與對照組之間有統計學差異[MD (平均差):−1.59天，95% CI -2.53，−0.5,I²= 99%,p= 0.0009)。這一點在發燒持續時間方麵也得到了證實;分析了13項rct，作者發現，與對照組相比，使用匹多莫德治療的兒童發燒天數顯著減少(MD:−1.68天，CI 95%-2.12，−1.24,I²= 99%,p< 0.00001) [22］．在同一薈萃分析中，采用6項隨機對照試驗的數據顯示，與僅接受標準療法的對照組相比，接受匹多莫德治療的兒童抗生素的使用顯著減少(RR 0.41;95% ci 0.32-0.1;我²= 40%,p< 0.00001) [22］．

在Esposito等人的係統綜述中，分析了1997年至2017年關於對兒童呼吸係統不同疾病具有免疫調節作用的分子的出版物。特別是考慮到匹多莫德在RRIs中的作用，作者選擇了15篇研究分子作用的論文和9篇評估臨床結果的rct．數據表明，匹多莫德可以減少有呼吸道感染史兒童的感染發生率、感染症狀的持續時間和嚴重程度、抗生素的使用、看醫生的次數和損失的在校天數[21］．

最後，關於匹多莫德在增加RRIs患兒無病天數方麵的療效，Santamaria等人的隨機對照試驗報告，與安慰劑組患兒相比，接受匹多莫德相關或與雙歧杆菌相關的患兒無病天數增加(65天vs 44天;p= 0.02, 69天vs 44天p分別= 0.03)。與安慰劑組和雙歧杆菌組相比，無顯著差異[16］．

Namazova-Baranov等人在一項質量極低的非盲隨機對照試驗中，將78名RRIs兒童以400 mg/d劑量吡多莫德治療30天，與79名阿莫西林-克拉維酸治療的對照組兒童進行了比較;研究報告稱，與對照組相比，匹多莫德治療組的RRIs數量顯著減少[18］．

Walavalkar等人進行的低質量研究顯示，2個研究組(阿莫西林-克拉維酸和吡多莫德vs阿莫西林-克拉維酸和安慰劑)的RRIs數量具有統計學意義。在治療的前15天，阿莫西林-克拉維酸和皮多莫德組的RRIs發生率為8.9%，而阿莫西林-克拉維酸和安慰劑對照組的RRIs發生率為66% (p< 0.05)。在接下來的30天維持治療中，作者再次報告了RRIs數量的統計學差異，吡多莫德治療組的RRIs值為1.9%，而安慰劑治療對照組的RRIs值為18.2% (p< 0.05)。盡管如此，在隨後6個月的隨訪中，兩個研究組的RRIs數量沒有統計學上的顯著差異[19］．

目前在意大利銷售的產品的數據表表明從3歲以上開始使用這種分子[23]和記錄在案的免疫缺陷患者。對於高ige綜合征患者、特應性過敏者或有過敏反應史的患者，應謹慎使用本製劑[24］．

兩種可能的、同樣推薦的劑量分別是:

• −400毫克/天，秋季2個月;

• −400毫克× 1-2 /天，每月10天，從10月至4月。

匹多莫德的安全性良好;除一例疑似Henoch-Schönlein紫癜外，在人體研究中未報告嚴重不良事件[25］．然而，到目前為止還沒有報道與自身免疫性疾病的其他聯係[26］．

總之，盡管目前可用的rct數量有限，且大多數質量較低，涉及兒童數量有限，結果被認為是異質性的，並且在持續時間和劑量方麵使用了不同的治療方案，但在大多數情況下，數據表明匹多莫德在預防RRIs方麵有效;這可以作為未來研究設計的監測儀。因此，目前可用的證據不允許建議常規使用合成分子預防RRIs，但在某些情況下，兒科醫生可以建議使用匹多莫德，始終考慮成本效益比。

益生菌，益生元，共生菌，後生物製劑

“腸道菌群的生物調節劑”(27]是益生菌、益生元、共生菌和後生物製劑

某些益生菌(活的微生物，如果攝入足夠量，對宿主的健康有益)的作用表現為病原菌和病原菌的生長、上皮屏障功能的鞏固，尤其是免疫調節活性的增強[28］．特定外用益生菌菌株(細菌療法)口服(唾液鏈球菌K12的,唾液乳杆菌PS7)或進入咽和鼻腔(唾液鏈球菌24 smb,鏈球菌oralis89a)最近已被采用，以優化相關微生物群(犀牛咽部、中耳)的組成，防止上呼吸道疾病複發。我們身體不同部位的不同微生物群落(腸道、口咽、鼻腔、肺部、皮膚、泌尿生殖係統微生物群)能夠與免疫係統“交流”，並通過代謝物和細胞因子(相聲) [29］．

ISAPP(國際益生菌和益生元科學協會)最近發布的2018年共識聲明認為，益生元是“可對健康產生有益影響的本地微生物選擇性使用的基質”[30.］．

由於益生菌對存在於粘膜中的細菌群的競爭作用和免疫調節作用，益生菌已被測試為預防和治療各種兒科人群的呼吸道感染的工具:從預防上呼吸道感染的嬰兒和參加日托中心的兒童[31]以預防患有囊性纖維化等慢性肺部疾病的兒童突然發作[32］．

2015年，一項Cochrane係統綜述顯示，與安慰劑相比，益生菌在減少呼吸道感染發作次數和平均持續時間以及抗生素使用方麵具有一定的療效(盡管基於低質量的證據)[31］．然而，Hao等人的綜述研究了這些幹預措施對兒童、成人和老年人的療效，但沒有區分單個菌株的療效和目標年齡。Rautava等人對患有RRIs的兒童進行的研究表明，益生菌在發作頻率、至少3次RRIs發作、[OR(優勢比)0.39,CI 95% 0.11-1.36]或抗生素應用[RR(相對風險)0.71,CI 95% 0.37-1.37]方麵沒有任何益處[33］．

目前還沒有兒科臨床試驗測試益生菌和益生元的使用，並將降低RRIs的頻率或嚴重程度作為主要結果。

在文獻係統綜述結束時，隻有4篇論文符合納入/排除標準，其中2篇為rct, 2篇采用GRADE方法評估的觀察性研究;其中3項是關於益生菌的，1項是關於共生菌的。目前尚無關於益生元和後益生元(對宿主具有生物活性的益生菌微生物的細菌產物或代謝衍生物)的研究。

Santamaria等人的低質量隨機對照試驗測試了匹多莫德單獨或聯合雙歧杆菌混合物在減少學齡前兒童(3至6歲)RRIs發作方麵的療效。在一項亞組分析中，比較了每月前10天服用雙歧杆菌混合物連續4個月的療效。與安慰劑相比，在上呼吸道或下呼吸道感染的數量或無病天數方麵沒有顯示出差異[16］．

含。的混合物鼻腔給藥唾液鏈球菌24 smb和鏈球菌oralis與前一年相比，89a與RRIs數量減少相關(2.75 vs 5.98例/年，p= 0.0001)、學校天數(2.80 vs 4.50天/月，p = 0.0001)和工作日損失天數(1.48 vs 2.33天/月，p = 0.0001) [34］．

在一項極低質量的臨床試驗中，聯合用藥的療效乳杆菌GG, LC705雙歧杆菌諭令99，丙酸菌屬freudenreichii研究了口服JS 24個月，降低10個月至6歲兒童AOM的發病率和複發率(主要結局);> 4次RRIs發作的患者減少(OR 0.56, CI 95% 0.31-0.99，p= 0.046)和> 6例(OR 0.59, CI 95% 0.34-1.03, p = ns) [35］．

使用共生製劑(益生元和益生菌的組合)預防RRIs的證據質量非常低，僅限於一項觀察性研究(n= 167名兒童)顯示了Sinerga的功效，Sinerga是一種含有棕櫚酰乙醇酰胺、牛初乳、苯乙胺和克魯維菌fmb0399的營養產品，通過下調肥大細胞以及各種免疫和生長因子的直接和間接作用，減少氣道感染發作的頻率和抗生素的處方[36］．

綜上所述，關於益生菌在預防RRIs中的作用，目前支持使用雙歧杆菌或乳酸菌製劑的證據僅限於單一的研究，這些研究沒有顯示出顯著的療效，而支持使用唾液鏈球菌24 smb和鏈球菌oralis89a配方目前僅限於一項低質量的研究。因此，目前可用的證據不允許建議常規使用益生菌來預防RRIs。

裂解物和細菌提取物

細菌提取物通常可分為第一代提取物，其中含有完整的殺滅細菌或其裂解物，第二代提取物中含有更多的免疫原性細菌成分(如核糖體或蛋白聚糖)[37］．

就其作用而言，認為細菌提取物可以激活先天免疫和適應性免疫機製。

在選擇過程結束時，納入了19篇文章，其中5篇論文(1篇薈萃分析和4篇係統綜述)使用AMSTAR 2工具評估，3篇隨機對照試驗和1篇回顧性研究使用GRADE方法評估，9篇敘述性綜述和1篇前瞻性觀察研究。

在納入的研究中，隻有一項關於利博慕酰基療效的研究[38];這項研究顯示了積極的數據，質量中等。然而，這些數據不足以推薦使用它。

隻有一項研究，低質量的元分析[39]，也包括多價機械細菌裂解液(PMBL)，盡管它提供了令人鼓舞的數據，但不足以推薦使用它。

關於D53，隻有德爾-裏奧-納瓦羅等人在2013年的綜述中發表的數據，參考了更早的研究(1995年至1885年發表)，看起來很有希望。然而，沒有發現1995年後的研究，該產品目前沒有在意大利銷售，因此不建議使用。

至於OM-85，發現了幾個低質量到中等質量的研究，都是由同一個研究小組完成的[40，41，42]，以及4項低(n= 2)，高(n= 1)，及適度(n質量;質量[21，43，44，45，其中包含一些積極的數據。

在2014年進行的極低質量單盲隨機對照試驗中，Esposito等人考慮了68名3至5歲的兒童接種流感疫苗，並將33名接受OM-85治療的兒童與35名未接受治療的兒童進行了比較，OM-85劑量為3.5 mg /天，每月10天，持續3個月。作者報告稱，對照組的氣道感染發生率高於治療組，具有統計學意義;特別是，至少有一次上呼吸道感染的受試者比例為88.6% vs 60.6%，而至少有一次下呼吸道感染(急性支氣管炎、喘息和肺炎)的受試者比例為42.9% vs 15.2% (p分別< 0.05)。治療組與未治療組患兒的抗生素平均療程數(分別為0.49±1.06 vs. 1.76±0.63)和平均學日損失數(3.16±2.10 vs. 6.55±2.34)也有統計學意義上的減少[40］．

2019年，同一研究小組進行了進一步的中等質量回顧性研究，包括400名3至6歲的RRIs兒童，其中200名兒童接受OM-85治療，劑量為3.5 mg /天，每月10天，連續2年，與200名臨床特征相似但未接受治療的對照組兒童進行對比。作者報告，對照組的氣道感染發生率高於治療組，具有統計學意義。在未接受治療的兒童中，約三分之二診斷出呼吸道感染的新發作，而在接受OM-85治療的兒童中，僅約三分之一診斷出呼吸道感染的新發作，RRIs新發作的風險降低了約50%。考慮到呼吸道感染總數、上氣道和下氣道感染數以及伴有喘息的病例數，得到了類似的結果。特別是在治療的第一年，至少有一次呼吸道感染發作的兒童比例在接受治療的兒童中為36%，而對照組為64% (p< 0.05)。在治療的第二年觀察到相似的值(33% vs 60%;p< 0.05)。11名兒童(5.5%)在治療的第一年報告了OM-85的輕微和短暫不良事件(5例腹瀉，3例嘔吐，2例發燒，1例虛弱)，第二年報告了9例(4.5%)(4例腹瀉，2例嘔吐，2例頭痛，1例虛弱)。．該研究還報告稱，對照組中接受抗生素治療的兒童比例明顯高於OM-85治療組- (p< 0.05)，在研究的第一年和第二年都是如此[41］．

2019年，該研究小組發表了一項隨機IV期、安慰劑對照、雙盲、單中心、中等質量的研究。在這項研究中，OM-85的療效在288名1至6歲的兒童中進行了評估，他們有RRIs病史(123名兒童接受OM-85 3.5 mg /天，每月10天，持續3個月，41名兒童接受OM-85 3.5 mg /天，每月10天，持續6個月，對照組124名兒童接受安慰劑，每月10天，持續6個月)。在入組當天，第一組35.8%的兒童、第二組34.6%的兒童和第三組36.5%的兒童接種了三價滅活疫苗(Fluarix)。OM-85治療3個月的兒童呼吸道感染數量和至少有一次氣道感染發作的兒童數量明顯低於安慰劑組(33% vs 65%;p< 0.0001)。這些差異在上氣道感染如鼻炎、咽炎和急性中耳炎(p< 0.0001和p= 0.006)。與對照組相比，OM-85治療組的抗生素用量也顯著減少(25% vs 50.5%;p= 0.0002)。作者還顯示了統計上顯著的減少(p(5.10±1.33 vs 4.49±1.10)，差異有統計學意義(p= 0.004)接受治療兒童的父母比未接受治療兒童的父母損失的平均工作日數減少(2.58±0.73 vs 1.76±0.76)[42］．

Schaad的研究被AMSTAR 2評為質量較差，從1986年到2003年，有RRIs病史的兒童被監測了6個月，比較了om -85治療和未治療的兒童。作者報告，與對照組(58.2%)相比，接受治療的患者RRIs的發生率(32%)具有統計學上的顯著差異[43］．

在隨後的高質量回顧中[44]，包括1984年至2003年發表的9項研究，共有852名兒童患有RRIs，比較om -85治療組兒童(437名)和安慰劑治療組兒童(415名)，觀察到治療組兒童與對照組相比，急性呼吸道感染數量有統計學意義上的減少[MD (平均差) -1.20;Ci 95% -1.75， - 0.66;p< 0.0001)。

2018年發表了對54項研究(4851名兒童)的第三次也是最近的一次係統綜述，被判定為中等質量。作者從44項隨機對照試驗中獲得數據，報告OM-85治療與呼吸道感染頻率降低之間存在統計學意義上的相關性(MD -2.33;95% ci -2.75，−1.90;P< 0.00001)。此外，從15個rct中提取數據，與對照組相比，OM-85治療組的發燒天數有統計學意義上的減少(MD−2.91天;95% ci -3.75， - 2.07;p< 0.00001)，咳嗽天數減少(MD−5.26天;Ci 95%-6.41，−4.12;P< 0.00001)和抗生素治療天數的減少(MD−4.10天;Ci 95%-4.52，−3.67;p< 0.00001) [45］．

Esposito等人的低質量係統綜述報告稱，與安慰劑和益生菌治療相比，OM-85可降低有呼吸道感染史兒童的發病率、患病率和/或感染持續時間[21］．

OM-85的安全性數據是令人放心的，盡管該藥物的技術數據表禁止在以下情況下使用:對活性物質或任何配片過敏，1歲以下兒童，自身免疫性疾病或急性腸道感染。此外，建議在OM-85治療結束和開始接種疫苗之間間隔4周[46］．

在意大利銷售的超過5億單位的OM-85成人和兒童處方產品的數據表中，報告了一例兒童中毒性壞死性表皮鬆解病例。考慮到可能有其他原因導致該不良事件(例如:肺炎支原體感染)。在某些情況下，在易感患者服用含有細菌提取物的藥物後，觀察到哮喘發作;在這種情況下，OM-85是禁忌症[46］．

一般來說，觀察到的不良事件的頻率估計與產品的高暴露相比是極低的。

2018年，AIFA發布了一份關於使用細菌裂解液的安全性和有效性數據和聲明的文件(https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/bacterial-lysate-medicines-article-31-referral-notification_en.pdf)．該文件的作者被要求歐盟對使用細菌裂解物的適應症采取立場。2019年6月27日，EMA建議使用含有細菌裂解物的藥物僅用於預防呼吸道感染(RRIs)，肺炎除外。EMA的建議是根據一項審查得出的結論，即缺乏可靠的數據表明這些藥物對治療呼吸道感染或預防肺炎有效，不應用於這些目的。在審查中，EMA人用藥品委員會(CHMP)研究了臨床試驗的結果、副作用的數據以及傳染病專家小組的建議。雖然數據有限，但該綜述發現了一些證據，證明這些產品在預防呼吸道感染方麵的有效性，並且安全性與這類產品的預期相符。因此，CHMP建議使用這些藥物預防呼吸道感染，但製藥公司必須在2026年之前通過新的臨床研究提供額外的安全性和有效性數據。

總之，盡管大多數病例的數據表明OM-85在預防RRIs方麵有效，但隻有2項低到中等質量的rct在有限數量的兒童中進行，並且僅由一個研究小組進行。因此，目前現有的證據不允許我們推薦常規使用OM-85預防RRIs，但可以在選定的兒童人群中推薦使用，特別是在每年RRIs數量較高的兒童中，始終考慮成本效益比。

維生素和微量元素

維生素是屬於微量營養素範疇的多功能化合物。它們執行對酶的完成和人體健康至關重要的生物活動。其中一些可以調節免疫係統的功能。

微量元素在人體內的含量非常少，但在新陳代謝和免疫係統的正常運作中起著重要作用。缺乏狀態下感染風險的增加導致了一種假設，即膳食補充微量元素可以改善免疫反應[47］．鋅、銅和鐵是參與免疫反應發展的微量元素。

在選擇過程結束時，納入了20篇全文，其中包括5篇rct [48，49，50，51，52]和8項觀察性研究[53，54，55，56，57，58，59，60使用GRADE方法評估的低質量或極低質量文獻]，使用AMSTAR 2工具評估的7篇係統綜述，其中4篇質量高[61，62，63，64]， 1中等質素[65]，及2份品質極低[66，67］．

關於微量元素在預防RRIs中的功效，我們有一些低質量的幹預研究，包括3個隨機對照試驗[49，50，52]， 1項觀察研究[60]， 1係統綜述[62]及1項元分析[68］．目前文獻中可用的研究缺乏可重複性，方法不精確，人口規模低，所研究的人口和所獲得的結果具有異質性，因此不可能推薦使用微量元素預防RRIs。針對血清維生素D/維生素A/維生素E水平降低與兒童RRIs風險增加之間可能存在的關係的結果，納入了7項方法學質量非常低且結果非常異質的觀察性研究[53，54，55，56，58，59，69］．結果不同:3項研究[54，56，59]受試者采用RRIs, 1項研究[55]選擇患有AOM的受試者，1項研究[53]，最後，Shokrollahi的研究評估了患有下呼吸道感染的受試者。Cayir, Ingham, Zhang和Science的研究顯示患有RRIs的兒童血清維生素D水平顯著降低，而Aydin和Shokrollah的研究顯示血清維生素D水平沒有顯著差異，RRIs兒童和對照組的維生素D水平都很低。目前文獻中沒有研究表明低水平的維生素A和E會導致兒童呼吸道感染的易感，因此不建議使用它們來預防呼吸道感染。

選擇的兩項幹預研究涉及維生素D在預防RRIs方麵的療效，1隨機對照研究[48]和1項觀察性研究[57]的低質量，其特征是不同的結果和研究人群的顯著異質性，結果不均勻。維生素D在預防RRIs方麵的作用也已成為係統綜述和薈萃分析的主題，其中5項被認為符合條件[63，64，65，66，67］．使用AMSTAR 2工具進行評估發現其中2個質量非常低[66，67]， 2高質量的[63，64]及1 .品質適中[65］．其中三項包括對成人的研究[64，66，67];1項研究隻納入了在5歲以下兒童中進行的研究，並考慮了補充維生素D在預防包括胃腸道感染在內的一般感染方麵的作用[63］．其中大部分亦包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病或流感患者[64，65，66，67］．最近的薈萃分析納入了25項隨機對照試驗[64]，其中隻有10個研究對象是兒童或青少年，結果還包括哮喘惡化或流感預防．作者得出結論，維生素D預防感染的療效[調整優勢比(AOR) 0.88, CI 95% 0.81-0.96，異質性p< 0.001]僅在每日或每周給藥時可檢測到效果，但不能一次性給藥。此外，在維生素D值< 25 nmol/l的受試者中，影響更大。

Yakoob等人的高質量薈萃分析顯示，維生素D在預防肺炎方麵沒有益處[63］．另一項中等質量元分析的作者[65結論是沒有證據證明日常使用維生素D可以預防RRIs;然而，研究人員強調了對哮喘兒童的潛在益處。有限的證據表明補充維生素D對預防複發性急性中耳炎有一定的益處[70］．

評估為低、中、高質量的綜述顯示了不同的結果，研究人群不同質。因此，除非存在維生素D不足或低維生素D水平的高風險，否則不可能推薦常規使用維生素D預防RRIs。

正如2015年發表的《意大利兒童期維生素D共識》所報道的那樣，現有的流行病學研究表明，在意大利，維生素D缺乏症的患病率很高(超過50%)。新生兒的維生素D狀況受種族、出生季節和母親懷孕期間維生素D狀況的影響;兒童和青少年的維生素D狀況受日照、季節性、種族和體重指數的影響。建議所有出生一年內的嬰兒補充維生素D，與喂養類型無關。根據維生素D缺乏的危險因素，補充維生素D的方案和持續時間應因材施教。非白種人，皮膚色素沉著，日光照射減少和/或經常使用防曬霜，國際收養，肥胖，飲食不足(即純素飲食)，慢性腎病，肝衰竭和/或膽汁瀦積，吸收不良綜合征(即囊性纖維化，炎症性腸病，診斷時的乳糜瀉等)和慢性治療(抗驚厥藥，全身糖皮質激素，抗逆轉錄病毒療法，全身性抗真菌藥物)是1至18歲之間維生素D缺乏的最重要的危險因素。在存在維生素D缺乏風險因素的情況下，建議根據共識中報告的劑量補充維生素D [71］．

目前文獻中關於補充維生素C預防RRIs的研究，一項隨機對照試驗[51]非常低的質量和高方法學質量的係統回顧[61]，由於研究人群的異質性和數量較少，以及所使用的治療方法的多樣性，因此不允許建議將其常規用於預防這些事件。作者得出結論，定期補充維生素C並不能降低普通人群的普通感冒發病率。雖然定期補充可以減少發作的持續時間和嚴重程度，但在少數進行的治療試驗中，這是不可重複的。因此需要進一步的數據。

補充/替代藥物

多年來，官方藥物以外的藥物被賦予了不同的名稱:非傳統藥物、替代藥物、補充和替代藥物(CAM)，直到最近提出的術語補充和結合藥物(CIM)。

在選擇過程結束時，納入了18篇全文，包括9篇采用16項AMSTAR問卷評估的係統綜述，9篇采用GRADE方法評估的研究(4篇隨機對照研究，1篇隨機開放標簽研究，2篇非對照臨床研究，1篇隊列研究和1篇回顧性研究)。

關於順勢療法在減少RRIs發作次數方麵的有效性，2項中等質量的隨機對照試驗[72，73]和1項低質量回顧性觀察研究[74被包括在內。前兩項研究對減少發作次數沒有顯著效果;1報告了對症狀嚴重程度、食欲和活力狀態的影響。回顧性觀察性研究報告了使用順勢療法產品治療組的發作次數減少，但質量較低，這既是因為設計的觀察性質，也是因為沒有使用安慰劑治療的對照組。另一方麵，關於順勢療法在減少抗生素治療RRIs發作方麵的療效，同樣是2項中等質量的隨機對照試驗和1項極低質量的觀察性研究[75]包括在內;這些研究的結果是不同的，而且由於其數量較少，因此不可能就順勢療法在這一領域的常規使用提供建議。隻有2項研究包括[76，77]，低質量無盲隨機對照試驗，調查了順勢療法在降低呼吸道感染發作症狀強度和持續時間方麵的療效，均報告了陽性結果。

由於目前關於β葡聚糖在預防RRIs發作方麵的研究較少，因此不可能在這個意義上提出建議。

在植物治療領域，其有效性紫錐菊評估了減少RRIs發作次數的作用;隻有一項非隨機幹預研究[78]是可用的;由於它缺乏對照組，因此質量很低;由於它涉及患有中耳炎或扁桃體炎的兒童，因此概括性很低，並且在考慮的發作次數方麵不精確。科克倫係統評價[79]納入未顯示顯著療效紫錐菊預防普通感冒的製劑。此外，值得記住的是，使用時存在顯著的過敏反應風險紫錐菊12歲以下兒童不宜服用。在文獻研究的基礎上利用了草藥提取物天竺葵屬植物sidoides缺乏性和低質量，因此目前沒有證據支持使用這類產品預防呼吸道感染。關於Yupingfen(一種中藥製劑)隻有一項研究[80]，納入了一項中等質量的meta分析，而Oscillococcinum僅納入了一項Cochrane係統綜述[81]，質量也一般。因此，需要進一步的研究來提供建議。

接種疫苗

關於肺炎球菌和流感疫苗在預防呼吸道感染中的作用，目前文獻中很少有研究;專家組隻確定了2項研究，1項隨機對照研究和1項低至中等質量的觀察性研究。

在Esposito等人進行的隨機、雙盲、中等質量研究中，年齡在6個月至9歲之間的RRIs患兒分別接種了三價病毒體滅活流感疫苗(n= 64)或安慰劑(n= 63)，以評估上呼吸道和下呼吸道感染的數量。研究顯示，疫苗預防上呼吸道感染的有效率為27% (p< 0.0001)和33% (p= 0.03)在預防下氣道感染方麵。因此，流感疫苗接種似乎可以有效減少兒童的呼吸道感染。在感染顯著減少的同時，上學天數的減少也同樣顯著(有效率61%;p< 0.0001)和發熱天數(有效率23%;p= 0.02)，而對住院率的影響保持不變(1.31±1.33 vs2.35±1.59:44%;p< 0．0001) (82］．

Estrada等人在一項極低質量的回顧性觀察研究中對72例2-25歲的RRIs患者進行了PCV23疫苗接種，評估了疫苗在1、3和6個月時的療效。96%的兒童出現臨床反應，3個月後發作減少50%或發作消退[83］．

總之，考慮到這些疫苗的一般安全性和益處，專家小組認為，在兒科使用它們的一般優勢可能支持它們的管理，盡管由於可獲得的關於RRIs預防的文獻數量有限，建議的力度仍然很弱。

鼻用玻尿酸，熱水和白藜蘆醇治療

為了研究鼻療和熱療在預防RRIs中的作用，我們選擇了8篇論文，其中4篇是用AMSTAR II問卷評估的係統綜述[84，85，86，87］．前3個質量很低，而最後一個質量很高。其餘4篇為臨床研究，3篇rct [88，89，90]，以及1項中等質量的觀察性研究[91］．

透明質酸是細胞外基質中最廣泛存在的成分之一，在調節血管舒縮張力和粘液腺分泌物以及上、下氣道炎症過程中發揮作用;因此，它在粘液纖毛清除的有效性方麵發揮了重要作用，已知鼻炎和慢性鼻竇炎患者的粘液纖毛清除能力會降低[92，93］．

關於玻尿酸鼻腔治療預防RRIs的療效，納入5篇論文，2篇低質量rct [88，90]、2篇極低質量係統綜述[84，85以及2015年最新的一篇高質量的Cochrane綜述。後者評估了鹽水灌鼻的療效，確定了3個隨機試驗，共544名兒童。這些研究都比較了常規護理與鹽水衝洗或其他鼻腔噴霧劑，或其他安慰劑。大多數結果顯示鼻腔鹽水治療組與對照組無差異。然而，在兒童人群(6至10歲)中進行的最大規模的研究顯示，鼻鹽水治療組的鼻分泌物評分[MD(平均差值)-0.31,CI 95%-0.48， - 0.14]和鼻塞(MD -0.33, CI 95% -0.47， - 0.19)顯著降低。然而，在4點症狀量表上，MD - 0.33可能具有很小的臨床意義。試驗還顯示，鼻鹽水治療組減充血劑的使用顯著減少[87］．

據推測，用硫酸鈉-氯化鈉水進行的crenotherapy(熱水吸入治療)可能會調節促炎細胞因子和免疫調節和抗菌肽的表達，如腫瘤壞死因子-α(腫瘤壞死因子-α)、人β-防禦素2和鈣保護素在慢性鼻竇炎患兒鼻分泌物中的含量。此外，熱水的治療作用可能取決於它的機械清潔功能及其物理和化學成分，作用於炎症性疾病典型的鼻黏膜變化[94］．

關於crenotherapy在預防RRIs中的應用，現有2項研究，一項中等質量的隨機對照試驗[89]和質量非常低的係統評價[86];所包括的研究表明，總體而言，使用熱鹽水-硫水治療的兒童RRIs數量低於對照組兒童，鼻塞、鼻甲肥大和腺樣體肥大程度、鼻黏膜中性粒細胞和細菌(及生物膜)數量均顯著減少，睫狀粘液清除時間也有統計學意義上的改善。

白藜蘆醇(R)是一種天然的非類黃酮多酚，屬於二苯乙烯的一個亞類，已被研究其可能的免疫調節作用。目前隻有一項中等質量的開放標簽研究評估了白藜蘆醇聯合羧甲基-β-葡聚糖吸入治療預防兒童RRIs的效果。在接受治療的組中，隨著時間的推移，鼻症狀(阻塞-鼻流-打噴嚏)顯著而持續地減少，咳嗽和發燒的天數、藥物的使用以及損失的上學天數也在減少[91］．

綜上所述，雖然文獻中關於使用玻尿酸、熱水和白藜蘆醇鼻腔療法預防RRIs的研究顯示出良好的效果，但數量較少，質量較低至中等。因此，基於現有證據，專家小組認為不可能推薦使用鼻腔療法預防呼吸道感染。

危險因素的改變，抗生素預防和腺/扁桃體切除術

曆史上，RRIs發展的危險因素被分為可改變的和不可改變的。

關於可修改的因素，文獻檢查導致15篇全文納入最終評估，其中12篇使用GRADE方法評估，1篇使用AMSTAR 2工具評估。

2013年Sauni等人的高質量評審[95]，並考慮了潮濕和黴菌這兩種環境因素，並發現建築物的改善與急性病理兒科就診次數的減少有關(平均差異(MD) -0.45;Ci 95% -0.76， - 0.14)。

在可改變的危險因素中，飲食和食品汙染也起著重要作用;包括Calatayud等人的低質量研究[96]顯示，地中海飲食兒童上呼吸道感染發生率顯著降低，抗生素使用減少87%，對症治療減少57%。

Stølevik等人的極低質量觀察性研究評估了孕婦產前飲食中接觸有毒多氯聯苯(PCBs)和二惡英與兒童免疫相關疾病發展之間的關係[97］．

關於室內汙染，現有3項低質量研究，其中2項為觀察性研究[98，99]和1個橫截麵[One hundred.］．

Norbäck等。[98]得出結論，室內黴菌、水漬、窗戶結露、蟑螂及養貓狗為寵物可能是患普通感冒的危險因素，而日常清潔可能是一個保護因素(or = 0.89;Ci 95% 0.81-0.97)。

在Casas等人的研究中，作者得出結論，被動接觸漂白劑(用於家庭清潔)會增加呼吸道感染的風險，從而對學齡兒童的健康產生負麵影響。清潔時頻繁使用刺激性消毒劑可能是一個公共衛生問題[99］．

Simoni等人的研究[One hundred.]分析了CO與CO的關係₂教室裏的PM10濃度以及呼吸道症狀和疾病(喘息、夜間咳嗽和鼻炎)的頻率。

隻有一項關於室外汙染的低質量觀察研究被納入[101];研究表明，產前暴露於PM2.5會增加呼吸道感染的易感性，並可能影響兒童早期呼吸道疾病的發病率。

關於吸煙的作用，有3項質量非常低的研究，1項是觀察性研究，2項是橫斷麵研究。馬賽利亞等人的觀察性研究的主要結果是評估暴露於二手煙是否改變了腺樣體切除術兒童的免疫反應並增加了RRIs的風險;暴露在煙霧中的兒童比未暴露在煙霧中的兒童有更多的感染發作和更多的抗生素治療療程[102］．

在一項觀察性研究中[103]的64名兒童，其中70.3%暴露在煙霧中，Inci等人表明，暴露在煙霧中的兒童尿可替寧水平顯著升高(p= 0.011)，而急性呼吸道感染(p= 0.047)。

El-Hodhod的研究考慮了暴露於煙霧中的健康兒童和未暴露於煙霧中的健康兒童，前者表現出更高的急性支氣管炎、血脂異常和明顯更高的早期淋巴細胞凋亡[104］．

臨床醫生應始終解決新出現的“三手煙”問題;這一術語指的是附著在皮膚、頭發、衣服、地毯、袋子和家具上的煙草殘留物。由於嬰兒和兒童的發育行為及其不成熟的免疫係統，他們比成年人更容易受到三手煙接觸相關風險的影響。

關於日托/幼兒園的出勤率，文獻中包含了社區安置與潛在病原體的環境暴露和RRIs風險增加之間的關係的數據[105，106］．然而，該小組並沒有確定具有特定結果的研究。

總而言之，盡管一些研究支持消除某些風險因素以預防RRIs的幹預措施，如減少二手煙暴露、減少室內和室外汙染物暴露，但此類證據很少，且來自低質量或極低質量的研究，除了暴露於潮濕和黴菌之外，這些研究可獲得支持消除這一風險因素的高質量係統綜述。然而，即使是基於促進兒童整體健康的更普遍考慮，該小組也同意，除了改進洗手這一減少呼吸道感染的最佳方法之一外，還有必要在總體上勸阻兒童接觸二手煙和三手煙和汙染物。

根據目前的文獻回顧，不建議使用抗生素預防和腺/扁桃體切除術2)．

呼吸道感染是兒童常見的臨床疾病，會降低兒童和家庭的生活質量，導致巨大的醫療和社會成本。專家組期待著新的證據，以允許常規使用藥物來預防呼吸道感染，並同意有必要評估和包含環境風險因素，以支持疫苗的管理，並改進最佳做法，以減少呼吸道感染，如洗手。

不適用。

不適用。

協商一致會議的起草工作是獨立的，並由意大利米蘭Valeas公司就小組會議的組織提供無條件資助。

作者及隸屬關係

1. 意大利佛羅倫薩，佛羅倫薩大學，梅耶大學醫院，健康科學係

   Elena Chiappini, Luisa Galli, Maurizio de Martino, Sara Antonini, Barbara Bortone, Martina Ciarcià， Daniele Ciofi, Marco Antonio Motisi, Andrea Novelli, Chiara Tersigni和Giulia Trippella

2. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學轉化醫學科學係

   弗朗西斯卡·聖瑪麗亞和安德烈·洛·維奇奧

3. 帕維亞大學IRCCS聖馬特奧基金會兒科係，帕維亞，意大利

   吉安·路易吉·馬賽利亞

4. 意大利米蘭，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會

   Paola Marchisio, Lorenzo Pignataro和Sara Torretta

5. 意大利羅馬，巴比諾兒科醫院學術兒科呼吸科Gesù IRCCS

   雷納托Cutrera

6. 家庭兒科醫生，意大利佛羅倫薩拉斯特拉西尼亞地方衛生局

   保羅Becherucci

7. 意大利利沃諾地方衛生局家庭兒科醫生

   保羅Biasci

8. 意大利羅馬，Bambino Gesù兒童醫院兒科外科氣道外科

   塞吉奧Bottero

9. 意大利雷焦埃米利亞，Azienda USL-IRCCS di Reggio Emilia婦產科和兒科

   瓦Caldarelli

10. 意大利巴裏大學喬瓦尼二十三世兒科醫院兒科科

    法比奧Cardinale

11. 兒童健康研究所，班比諾Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

    Guido Castelli Gattinara

12. 比薩大學兒科臨床與實驗醫學係，比薩，意大利

    Sofia D 'Elios, Diego Peroni和Irene Trambusti

13. 意大利卡塞塔國家兒童衛生保健係統的兒科初級保健

    Giuseppe Di Mauro

14. 意大利威尼斯基奧賈地方衛生局家庭兒科醫生

    Mattia多利亞

15. 羅馬大學兒科“Sapienza”，Policlinico Umberto I，羅馬，意大利

    她曾Indinnimeo

16. 羅馬大學兒科“Sapienza”係，羅馬，意大利

    弗朗西斯科·Macri

17. 生物醫學、外科和牙科科學係，Università米蘭degli Studi di Milano，米蘭，意大利

    羅伯特·Mattina

18. 意大利巴裏喬瓦尼二十三兒科醫院兒科部

    維多·萊昂納多·米涅羅

19. 意大利那不勒斯坎帕尼亞大學Luigi Vanvitelli婦女兒童和普通專科外科

    Michele Miraglia del Giudice

20. 家庭兒科醫生，地方衛生局，特倫托，意大利

    圭多Morbin

21. 公共衛生和傳染病係，意大利巴斯德學院-博洛內蒂新基金會附屬實驗室，羅馬薩皮恩紮大學，意大利羅馬

    安娜·特蕾莎·帕拉馬拉

22. 耳鼻喉科，IRCCS Bambino Gesù兒科醫院，羅馬，意大利

    Maria Laura Panatta & Emanuela Sitzia

23. 意大利維琴察Torri di Quartesolo地方衛生局家庭兒科醫生

    安吉拉Pasinato

24. 意大利佩魯賈Santa Maria della Misericordia醫院兒科腫瘤血液科

    凱蒂Perruccio

25. 意大利，維羅納，維羅納大學，兒科診所，外科科學係，牙科，婦科和兒科

    喬治•Piacentini

26. 意大利比薩大學醫院兒科、肺科和過敏症科

    馬西莫Pifferi

27. 兒科和傳染病科，班比諾Gesù兒童醫院，羅馬，意大利

    Diletta Valentini和Alberto Villani

28. 意大利錫耶納Colle Val d’elsa地方衛生局家庭兒科醫生

    桑德羅Valentini

29. 耳鼻喉科，Ospedale San Gennaro，那不勒斯，意大利

    Attilio Varricchio

30. 家庭兒科醫生，薩萊諾地方衛生單位，南馬裏維耶特裏，意大利薩萊諾

    瑪利亞·卡門·維嘉

31. Morgagni Pierantoni醫院頭頸外科，耳鼻喉科，頭頸和口腔外科，Forlì，意大利

    克勞迪奧·維克尼

32. 兒科血液學-腫瘤學，IRCCS Policlinico San Matteo，帕維亞，意大利

    馬可Zecca

貢獻

EC, FS, GLM, PM, LG, RC和AV構思了該文件，並對文章進行了關鍵修改。SA, BB, MAM, MC, SDE, GT, CT修訂文獻，提取數據。所有作者準備文件的草稿，閱讀並批準最終手稿。

相應的作者

對應到埃琳娜Chiappini．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

小組成員的利益競爭報告如下:

歐共體:Valeas Spa Italia。

Abbvie, Aboca, Chiesi, Glaxosmitkline, Omron, Ailiquide

-PM: Valeas Spa Italia, OM Pharma S.A. e DMG。

rm: Grunenthal。

fs:基耶西;AbbVie;Valeas。

其他作者宣稱他們沒有利益衝突。

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