暴露於碳氫化合物空氣汙染與兒童特應性皮炎發病率的關係

背景

越來越多的證據表明，空氣汙染可能是兒童特應性皮炎(AD)發生和惡化的重要環境危險因素。

方法

我們從台灣國民健康保險(NHI)研究資料庫收集資料，並將資料與台灣空氣質量監測資料庫連結。2000年1月1日- 2012年12月31日;從數據庫中選取年齡在18歲以下的兒童，並進行縱向隨訪，直到診斷出AD、退出NHI或2012年12月31日。數據缺失的兒童或在本研究登記前被診斷患有AD的兒童被排除在外。我們測量了AD的發病率和危險比(HRs)，並按空氣汙染物濃度的四分位數(Q1-Q4)對其進行分層。通過調整年齡、性別、月收入和城市化水平，應用多變量Cox比例風險模型。

結果

與Q1四分位汙染物濃度相比，AD的調整HR隨著總烴(THCs)、非甲烷烴(NMHCs)和甲烷(CH₄)分別由1.65(95%可信區間[CI]: 1.47-1.84)至10.6(95%可信區間:5.85-7.07)、1.14(95%可信區間:1.06-1.24)至2.47(95%可信區間:2.29-2.66)和1.70(95%可信區間:1.52-1.89)至11.9(95%可信區間:10.8-13.1)。暴露於高水平THCs, NMHCs和CH的患者₄兒童AD的發病率更高

結論

目前的研究表明，暴露於高濃度四氫大麻酚、NMHCs和CH₄與兒童AD風險的增加有關

特應性皮炎(AD)是一種常見的慢性複發性炎症性皮膚病，伴隨強烈瘙癢和反複濕疹性病變[1］．Hanifin-Rajka主要診斷標準包括瘙癢、典型形態、慢性或慢性複發性皮炎，以及個人或家族的特異反應史在台灣被最常用來診斷AD [2］．在一個被稱為“特應性行軍”的過程中，食物過敏和AD通常是其他後續過敏性疾病的早期跡象[3.，4］．高達80%的AD患兒最終在童年後期發展為過敏性鼻炎或哮喘[5］．AD最常發生在兒童早期。全世界約有15-30%的兒童和10%的成人受到影響[6，7］．在大約80%的病例中，兒童AD沒有持續超過8歲，在不到5%的病例中，它持續到成年。特別是，AD的長期持續(超過10年)與疾病的嚴重程度相關[8］．AD明顯影響患者的生活質量，並有經濟影響。瘙癢和抓撓是影響兒童AD生活質量的兩大主要症狀。這些症狀影響睡眠質量，因此需要一種治療方案，影響參加體育活動的能力，並導致社交尷尬[9］．2006年，美國皮膚病學會(American Academy of Dermatology)發布了一份關於AD對經濟影響的最全麵的當代研究報告，報告顯示AD每年的總負擔為42.28億美元。在美國所有皮膚病中，阿爾茨海默病的總治療費用排名第五，給社會帶來了巨大的財政負擔[10］．因此，識別和控製易感人群的危險因素對於成功治療和預防兒童AD至關重要。

在過去30年裏，AD在全世界的流行率顯著增加，特別是在工業化國家[6］．雖然遺傳和環境因素都與AD的病因有關，但最近AD患病率的增加主要是由於環境因素[11］．越來越多的證據顯示，空氣汙染可能是兒童阿爾茨海默症發展及惡化的重要環境風險因素[12，13，14，15］．各種空氣汙染物，如微粒物質(PM);氧化氮化合物(NO_x）;環境煙草煙霧;由PM、NO、NO等汙染物造成的交通相關空氣汙染(TRAP)₂,所以_2，有限公司有限公司₂阿,_3.；和揮發性有機化合物(VOCs)被認為是AD發生或惡化的危險因素[11］．皮膚屏障功能障礙被認為是AD發展的最初步驟。皮膚屏障在免疫監視和內穩態以及防止刺激物和過敏原滲透方麵起著關鍵作用[6，16，17］．空氣汙染物可誘發皮膚氧化應激，導致皮膚屏障功能障礙或免疫調節障礙[18，19］．陷阱,尤其是阿_3.，已被觀察到改變常駐皮膚菌群，導致易患金黃色葡萄球菌殖民(18］．其他塵埃微粒和柴油廢氣微粒也被證明對人體皮膚有毒性作用[19］．空氣汙染物在阿爾茨海默病中的作用機製有待進一步研究。

盡管若幹研究支持兒童AD的發展或加重是由空氣汙染物引起的，但與哮喘等呼吸道疾病相比，目前關於空氣汙染對皮膚方麵的證據仍然相對缺乏[20.］．此外，以往的研究存在局限性，如研究設計和評估不準確，以及肥胖、遺傳和共病等混雜變量的存在。例如，一些研究考慮了ETS、VOCs和NO等物質的混合物_x，代表對人類健康的綜合影響。在一些橫斷麵研究中，由於AD的診斷沒有得到醫生的確認，而隻是基於患者或其父母的報告，因此可能存在分類錯誤，因此也觀察到了選擇偏差[11］．

在目前的研究中，我們專注於碳氫化合物和兒童AD發展之間的關係。總烴(THCs)是由非甲烷烴(NMHCs)和甲烷(CH₄)，占全球能源消耗的85%左右工業化和城市化。目前尚不清楚在碳氫化合物，特別是CH燃燒過程中釋放的空氣汙染物₄影響人體最大的器官，皮膚。因此，我們在台灣進行了這項全國性的回顧性研究，使用真實的數據來評估暴露於這些空氣汙染物對兒童患AD風險的影響。

數據源

我們使用兒童檔案進行回顧性隊列研究，兒童檔案是一個代表性數據庫，包括從2000年台灣國民健康保險(NHI)研究數據庫(NHIRD)受益人登記中隨機選取的一半兒童的數據。民防中心成立於1995年，覆蓋台灣超過99%的人口[21］．它包含所有醫療記錄，包括去身份識別的人口統計信息，如性別、出生日期、受益人職業和居住地，以及臨床信息，如基於《國際疾病分類，第9修訂本，臨床修訂》的診斷代碼[ICD-9-CM] [22];健康管理;和治療。由於所有的研究數據都是匿名和加密的，以保護個人隱私，這項研究放棄了同意的要求。該研究獲得了中國醫科大學醫院研究所審查委員會(crrc -103-048)的批準，研究程序符合《赫爾辛基宣言》的原則。

研究人群、感興趣結果、終點和混雜因素

2000年1月1日- 2012年12月31日;我們的數據來自18歲以下的兒童。數據缺失或在本研究登記前被診斷患有AD的候選人被排除在外。台灣醫生對AD的診斷依賴於Hanifin和Rajka診斷標準和美國皮膚病學會共識標準中列出的臨床特征[1，2］．台灣皮膚病學會委員會製定的AD診斷指南(2015年和2020年)也是基於上述診斷標準[1］．AD具有慢性和複發性特征。因此，AD(感興趣的結果)被定義為由任何診斷領域的皮膚科醫生或兒科醫生在住院或門診索賠過程中至少三份ICD-9-CM編碼691(特應性皮炎及相關疾病)或691.8(其他特應性皮炎及相關疾病)記錄。從基線到診斷AD、退出NHI或2012年12月31日隨訪所有參與者。AD患者的平均隨訪時間為6.50年(標準差[SD]: 3.39年)。混雜因素包括年齡、性別、城市化水平和月收入。城市化水平的定義以人口密度為基礎，分為四個等級。城市化水平的定義根據國家衛生研究院的一份報告[21］．以人口密度(人口/公裏)為基礎，將參保對象登記的城區和鄉鎮分為七個城市化水平²)．第1級和第7級分別指城市化程度最高和最低的地區。然而，由於很少有患者被納入5、6和7級;這三個等級與第四級相結合。月收入也分為四組:< 14,400新台幣;14400 - 18300元;18301 - 21000元;新台幣21,000元以上。

曝光測量

台灣空氣質素監測網由台灣環境保護署於1993年設立[23，24］．它由遍布全島的74個監測站組成。監測站完全自動化，每天記錄THCs、NMHCs和CH的讀數₄使用紫外熒光。從所有監測站提取空氣汙染數據，每天取平均值。這些空氣汙染物的數據庫來自於經濟技術開發區發布的台灣省空氣質量監測數據庫(TAQMD)。我們根據候選者的居住地和空氣質量監測站的位置，將NHIRD和TAQMD數據聯係起來。根據診所和治療急性鼻咽炎(普通感冒)的醫院的位置(ICD-9-CM代碼460)定義居民區。由於急性鼻咽炎是一種常見的健康問題，患者往往去當地的診所或其他醫療機構，最近他們的住所。每天的平均空氣汙染物濃度是用每天累積的空氣汙染物濃度除以從參加本研究到終點的時間來計算的。根據四分位將空氣汙染物濃度分為四組:Q1、Q2、Q3和Q4。THC濃度分為Q1 (< 2.29 ppm)、Q2 (2.29 - 2.40 ppm)、Q3 (2.40-2.60 ppm)和Q4 (> 2.60 ppm)。NMHC濃度分為Q1 (< 0.27 ppm)、Q2 (0.27 - 0.35 ppm)、Q3 (0.35-0.51 ppm)和Q4 (> 0.51 ppm)。 CH₄濃度分為Q1 (< 2.01 ppm)、Q2 (2.01 - 2.06 ppm)、Q3 (2.06-2.11 ppm)和Q4 (> 2.11 ppm)。

統計分析

我們研究中的人口統計數據包括年齡、性別、月收入、居住城市化水平和每日平均暴露於空氣汙染物。采用卡方檢驗分析了各大氣汙染物日平均濃度在四分位數和城市化程度上的分布差異。我們用人-年作為估計發病率的分母。在4種不同空氣汙染物濃度水平下計算AD發病率(每1000人年)。采用Cox比例風險回歸模型估算了空氣汙染物濃度與Q1濃度相比，Q2-Q4水平AD的風險比(HRs)和95%置信區間(ci)。多變量模型根據年齡、性別、月收入和城市化水平進行了調整。我們還使用Kaplan-Meier方法來估計隨訪期間AD的累積發生率。采用log-rank檢驗分析了大氣汙染物濃度水平之間的差異。所有數據分析均采用SAS 9.3 (SAS Institute Inc.， Cary, NC, USA)和SPSS 15.1 (SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)進行。顯著性水平設為p所有統計學檢驗均< 0.05。

在246,844名兒童隊列(2001年1月1日至2012年12月31日)中，共有7304名兒童(2.96%)被診斷患有AD。患者的人口學數據見表1．平均年齡6.50歲(SD: 3.39歲)。男孩和女孩的比例相似(51.6% vs. 48.4%)。大多數參與者來自月收入最低的家庭(83.4%)和居住在城市化程度最高的地區(33.2%)。

我們收集了THC、NMHC和CH條件下參與者的數據₄根據台灣空氣質素監測站的位置，測量空氣暴露程度。每種空氣汙染物的濃度按四分位數分類，從Q1(最低濃度)到Q4(最高濃度)。表2，3.而且4顯示了暴露於四種水平THC、NMHC和CH的兒童的基線特征₄濃度。THC、NMHC和CH含量最高的兒童₄暴露濃度居住在城市化程度較高的地區。

表格5隨著THC、NMHC和CH的增加，AD的發病率從0.69增加到6.45 / 1000人年，從1.72增加到4.37 / 1000人年，從0.73增加到7.74 / 1000人年₄分別暴露濃度。在多變量Cox比例危險回歸中，AD的調整HR隨著THC、NMHC和CH的增加而增加₄暴露濃度分別從1.65 (95% CI: 1.47-1.84)至10.6 (95% CI: 5.85-7.07)、1.14 (95% CI: 1.06-1.24)至2.47 (95% CI: 2.29-2.66)和1.70 (95% CI: 1.52-1.89)至11.9 (95% CI: 10.8-13.1)與Q1四分位數(1.00)的相應暴露濃度進行比較(見表5)．

數字1顯示了在每個四分位數(Q1、Q2、Q3和Q4)中按汙染物濃度分離的累積發病率的Kaplan-Meier曲線。在12年的隨訪中，生活在THCs、NMHCs和CH四分位濃度較低地區的兒童AD累積發病率較低₄比那些生活在四分位數濃度更高地區的人。

在本研究中，我們發現台灣兒童暴露於高濃度THCs、NMHCs和CH₄在不考慮年齡、性別、月收入和城市化水平等潛在混雜因素的情況下，患AD的風險增加。我們的隊列研究還揭示了空氣汙染和AD之間明顯的劑量反應關係。本研究在幾個方麵有其獨特之處。我們評估了兒童檔案中的真實數據。兒童比成人更容易受到空氣汙染的影響，因為他們的肺和免疫係統仍在發育，他們的呼吸速度比成人快，呼吸道的滲透性更強[25］．在我們的研究中，AD的診斷是由一名醫生確認的，最大限度地減少了選擇偏差的可能性。我們的研究可能是研究AD和CH之間關係的首批研究之一₄這是一種活躍的溫室氣體，以確定單一成分對皮膚的影響。

台灣位於東亞，是世界上汙染最嚴重的地區。目前，由於人口和工業發展以及交通需求的快速增長，中國麵臨著嚴重的空氣汙染，特別是在主要城市地區。盡管在發達國家和發展中國家，患有AD的兒童人數持續增加，但在台灣，AD的患病率似乎在近幾十年急劇增長[26］．根據2000年至2007年的台灣國家研究，AD的8年總體患病率約為6.7% [27］．由於隨著城市化和工業化的加快，AD病例數量迅速增長，環境因素，特別是空氣汙染物的作用越來越受到關注。在過去的10年裏，許多研究表明，TRAP和空氣汙染物如PM、VOCs和ETS與AD的發展和惡化有關。多個綜合研究已經在兒童年齡組進行了大數據集。法國的一項研究招募了4907名在當前住址居住了3年或更長時間的兒童，終生AD與3年平均PM濃度顯著相關₁₀,沒有₂,沒有_x， CO(調整後的優勢比[ORs]:分別為1.13、1.23、1.06和1.08)[28］．在慕尼黑一項包括2860名4歲兒童的前瞻性出生隊列研究中，NO₂暴露量(每6.4毫克/米^3.)與醫生診斷的AD和父母報告的AD症狀相關(ORs分別為1.18和1.11)[29］．2011-2012年在上海進行的一項橫斷麵研究招募了3358名學齡前兒童，在妊娠期和終生暴露於SO混合物的增加之間觀察到正相關₂,沒有₂下午,₁₀兒童AD (or分別為1.78和1.87)[30.］．美國國家兒童健康調查的91642名兒童中，中度至重度濕疹與一氧化氮水平升高有關_3.和點_2.5(ORs分別為1.249及1.070)[31］．少數研究還顯示，產前暴露於VOCs和ETS可能誘發th2顯性免疫狀態或在出生後發展為AD [32，33，34］．在本研究中，我們觀察到隨著THCs(從1.65到10.6)、NMHCs(從1.14到2.47)和CH暴露濃度的增加，AD的調整hr增加₄(從1.70到11.9)。

快速工業化加上城市化，由於對能源的需求不斷增加，導致了全球廢物的累積生產。碳氫化合物是由氫和碳組成的有機化合物，通過化石燃料燃燒和汽油蒸發形成了全球大部分能源生產的基礎。NMHCs和CH₄由四氫大麻酚組成地球上的大部分碳氫化合物都是由石油中的有機物分解而自然產生的，是由人類活動產生的。NMHCs，通常被稱為VOCs，是苯及其衍生物等不穩定物質的形式。

大量的動物和流行病學研究已經報道了VOCs對皮膚屏障功能的負麵影響。韓國的一項前瞻性研究顯示，室外苯和總VOC濃度每增加1 ppb, AD症狀就分別增加27.38和25.86% [14］．Kim等人觀察到，在健康受試者和AD患者中，暴露於空氣中的甲醛會導致經皮失水和角質層pH值增加[15］．在大鼠AD模型中，Han等人表明甲醛暴露加重了瘙癢和皮膚炎症。這些結果提示，甲醛可穿透AD大鼠損傷的皮膚屏障，增強Th1反應和血清IgE水平[35］．在之前的幾項研究中，某些VOCs和多環芳烴被認為可以激活配體激活的轉錄因子AhR，導致炎症和瘙癢介質的下遊激活，如青蒿素[36，37］．直接接觸CH對健康的不利影響₄甲烷是一種無毒的溫室氣體，除了高濃度導致窒息外，幾乎沒有報道過。本研究首次提出CH₄暴露會增加AD發展的風險。快速的工業化和城市化促進了慢性疾病的增加₄生產。隨著城市化進程的加快，大城市的人口密度也在增加。人口密集地區加劇了傳染性疾病的傳播。新發傳染病可能加重AD引起的皮膚炎症[38］．這一假設需要進一步的研究來證實。

雖然我們的研究是一項大規模的基於人群的隊列研究，但它有幾個局限性。盡管AD是一種複雜且多因素的疾病，但我們沒有考慮其他可能與空氣汙染物相互作用的環境因素，如溫度、濕度、紫外線等[39］．其他AD的潛在危險因素，如特應性家族史、飲食因素、寵物和產前接觸，甚至AD的嚴重程度，由於兒童檔案中缺乏信息，本研究無法估計。在之前的一項研究中，台灣中部14所學校的11,874名學生完成了“國際兒童哮喘和過敏研究”問卷，報告AD患病率為7.2% [40］．然而，本研究顯示，在研究期間的患病率為2.96%。這一發現意味著在目前的研究中，AD可能被診斷不足，特別是在那些有輕微或不常見症狀的患者中。研究結果的差異可以用以下因素來解釋。考慮到AD的慢性和複發性，為了避免過度診斷，我們將AD定義為至少有3份ICD-9-CM編碼691或691.8的病曆。因此，盡管這種方法降低了假陽性的風險，但它可能導致在研究期間AD診斷的患病率較低。輕度AD患者可能不尋求醫療服務或由醫生進行AD臨床診斷編碼。此外，醫生選擇另一種ICD-9-CM編碼診斷AD也可能導致低估AD患病率。此外，由於我們數據庫的納入特征，研究期間登記的兒童在2012年超過18歲也被考慮在內。因此，暴露測量可能是在18歲之後部分計算出來的。 Exposure to indoor air pollution was not investigated in our study. Hence, our results might not represent the overall effect of air pollution on AD [41］．

我們的研究結果表明，接觸高濃度的四氫大麻酚、NMHCs和CH₄可能會增加患AD的風險空氣汙染物在AD發病機製中的作用有待進一步研究。

由於隱私/道德限製，資料可按要求提供。

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特應性皮炎

CH₄：

甲烷

置信區間:

置信區間

美國教育考試服務中心:

環境煙草煙霧

人力資源:

風險比

ICD-9-CM:

國際疾病分類，第9修訂，臨床修改

簡介:

國民健康保險

NHIRD:

全國健康保險研究數據庫

NMHCs:

Non-methane碳氫化合物

沒有_x：

氧化氮的化合物

新台幣:

新台幣

或者:

優勢比

下午:

可吸入顆粒物

SD:

標準偏差

TAQMD:

台灣省空氣質量監測數據庫

涕巴:

台灣省環境保護管理局

thc:

總碳氫化合物

陷阱:

與交通有關的空氣汙染

揮發性有機化合物:

揮發性有機化合物

財務信息披露

作者已經表示，他們沒有與這篇文章相關的財務關係需要披露。

數據共享聲明

沒有額外的數據。

本研究得到中國醫科大學附屬醫院(CRS-108-015、DMR-HHC-109-9、DMR-HHC-110-7)臨床試驗中心、衛生福利部中藥學教研室(MOHW109-TDU-B-212-114004)的部分支持。

作者指出

1. 王傑和魏昌青對這項工作貢獻相同。

作者和聯係

1. 台灣台中市中華醫科大學附屬醫院中醫科

   本王

2. 台灣台中市中華醫科大學附屬醫院兒童醫院

   Chang-Ching魏

3. 台灣台中，中國醫科大學醫學院

   Chang-Ching魏

4. 台灣台中，中國醫科大學中醫學院

   Lei廣域網

5. 台灣台中，中國醫科大學醫院健康資料管理處

   李成林

6. 台灣台中，中國醫科大學生物統計學研究所

   李成林

7. 台灣台中中山醫科大學醫學院

   Jeng-Dau蔡

8. 台灣台中中山醫科大學附屬醫院兒科

   Jeng-Dau蔡

貢獻

魏長青提出並設計了這個研究。王傑和蔡正道起草了最初的手稿。林成利進行了數據的采集和數據的分析與解釋。並對手稿進行了嚴格的審閱和修改。魏長青和蔡正道負責協調和監督資料收集，對稿件進行了嚴格的審核，並批準了提交的最終稿件。

相應的作者

對應到Jeng-Dau蔡．

倫理批準和同意參與

數據是匿名分析的，不適用知情同意。本研究已獲得中國醫科大學附屬醫院研究所審查委員會(crrecc -103-048)的批準，並符合赫爾辛基宣言中概述的原則。

同意出版

這篇手稿是一篇原創文章，以前沒有發表過，也不會提交給任何其他期刊。所有作者已閱讀此稿件，並同意作品已準備好提交，並接受對稿件內容負責。

相互競爭的利益

一個也沒有。

出版商的注意

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再版和權限