鼻噴減毒流感活疫苗:意大利在2020-21賽季首次在兒童和青少年中使用

背景

在意大利，直到最近，在2020-21賽季，流感疫苗才擴大到所有兒童。

首次對2-17歲兒童接種四價減毒流感活疫苗(qLAIV)。

我們記錄了(Fluenz Tetra™)不良反應的數量和嚴重程度以及影響不良反應的因素，評估了獲得護理的一致性，評估了父母和衛生保健提供者對疫苗接種的滿意度，以改進2021-22年的疫苗接種計劃。

方法

在接種疫苗當天，發放了一份調查問卷，以收集有關兒童及其父母的信息。在1至3個月後，聯係父母記錄任何不良反應(Fluenz Tetra™)並評估滿意度。

結果

我們收到了來自2152個家庭的3226名兒童的數據。

24.8%的兒童報告了不良事件:80.6%溫和的, 18.1%的溫和的和1.3%重要的．最常見的是鼻炎(52.5%)和發熱(24.4%)。采用多元回歸模型進行的統計分析顯示，與6-10歲兒童相比，2-5歲兒童不良事件的風險增加(aRR 1.7, 95% CI 1.5-1.9，p< 0。(aRR 1.5, 95% CI 1-2.2，p= 0.051)。

大多數家庭選擇為孩子接種疫苗來保護他們，因為他們擔心covid - 19。

家長了解新流感疫苗的主要渠道是口口相傳(39.8%)，主要發生在同一學校的家長中，其次是孩子的醫生(30.6%)、互聯網(26.9%)、個人研究(15%)、報紙(4%)、電信(7.5%)和其他(2.6%)。

大部份家長(83.3%)表示非常滿意，並打算再次為子女接種qLAIV疫苗(83.8%)。大多數運營商(93%)認為經驗是優秀的並願意重複(94.6%)．

結論

(Fluenz Tetra™)易於使用，衛生工作者和家長的滿意度都很高。考慮到其在學齡兒童和青少年中的巨大安全性，所有這些方麵都使鼻用qLAIV疫苗成為廣泛免疫的最佳選擇。

學校為接觸更多家庭提供了最好的環境，醫生應該積極參與。

在歐洲，流感病毒占傳染病負擔的近30%:每年有多達5000萬人感染有症狀的流感，大量輕度至中度感染導致生產損失和衛生服務壓力[1，2］．在意大利，普通人群中流感病例的年平均發病率估計在9%左右。在受影響最大的0-14歲年齡組，發病率約為26% (12-40%)[3.］．

為所有兒童接種疫苗方案的目的是為他們提供直接保護，從而為成人人口提供間接保護，因為兒童是流感的主要傳播者[4，5]，是病毒的一個重要宿主[6，7，8，9］．

歐洲批準使用減毒流感活疫苗[10]，我們[11]及加拿大[12］．Fluenz Tetra™是一種無創鼻內四價LAIV (qLAIV)，用於2至17歲的兒童和青少年。最近一項關於LAIV與滅活流感疫苗(IIV)的比較研究得出結論，LAIV在預防兒童流感方麵更有效[4，13]，其優點之一是能夠在感染部位誘導免疫反應[14］．報告的LAIV用藥後最常見的不良事件為鼻塞[15］．與三價滅活疫苗(TIV)相比，LAIV的一項大型III期試驗記錄了24個月以下未接種疫苗的兒童中具有醫學意義的喘息發生率增加，6-11個月的兒童住院率增加。Belshe RB等人得出結論，LAIV對12至59個月無哮喘或喘息史的兒童是非常有效和安全的[16］．在英國，2012年引入了兒童LAIV普及疫苗規劃[15]在2018/19流感季節，估計接受LAIV的2至17歲青少年調整後的疫苗總體有效性為48.6% [17］．

在意大利，兒童和青少年的覆蓋率一直很低，2至4歲兒童的覆蓋率最高為4.2%，9至17歲人口的覆蓋率最低為1.9%(2019/20流感季節)[18］．

在2020/21流感季節，流感疫苗接種已擴展至6個月至6歲的所有兒童，倫巴第大區選擇在意大利首次推出Fluenz Tetra™，此外還有IIV (Vaxigrip Tetra®)[19］．(Fluenz Tetra™)由米蘭各疫苗接種中心的護士、保健助理、醫療專家和住院醫生負責管理。

該研究的主要結果是評估不良反應的數量、嚴重程度和可能存在的影響因素。收集了接種疫苗兒童及其家庭的人口統計數據，以評估獲得護理的統一性。最後，測量了父母和衛生保健提供者對疫苗接種的滿意度以及在第二年重複接種的意願，目的是確定可能有助於規劃2021-22年疫苗接種運動的因素。

研究設計

這項觀察性研究是在2020-21年流感疫苗接種運動期間，由布齊兒童醫院兒科大學係與地區社會衛生Fatebenefratelli-Sacco在米蘭進行的。在該市的六個疫苗接種中心，共有9292名兒童接種了(Fluenz Tetra™)疫苗:7675名為2至6歲年齡組，1617名為7至17歲年齡組。

調查問卷

在接種疫苗當天，在自願和匿名的基礎上向父母發放了一份問卷，通過該問卷收集了有關兒童及其父母的信息，保障了隱私。(表1數據包括兒童的人口統計信息(性別、出生日期和地點、出生時的胎齡、是否有兄弟姐妹、日托服務)和父母的人口統計信息(出生日期、出生地點、教育水平)，以及他們是否在2019-20賽季接種了疫苗。對於兒童，我們收集了2020年疫苗接種前的急性傳染病數據，對於兒童和父母，我們收集了可能的慢性疾病信息。他們還被問及為什麼以及如何意識到流感疫苗接種。

在1至3個月後，通過電話聯係父母，檢查服用(Fluenz Tetra™)後是否有任何不良反應。我們詢問是否有任何即刻反應，4小時內，和/或後期反應，以及是否在接種疫苗後1周內住院。不良反應包括感冒、食欲下降、頭痛、肌肉疼痛、發燒、流鼻血、咳嗽/喘息、不適、蕁麻疹、皮疹、嘔吐/腹瀉、其他。

家長被要求判斷每個不良反應的強度:溫和的如果持續時間少於3天且不影響孩子的正常活動，溫和的如果持續時間少於3天，但改變了日常生活，重要的持續時間≥3天和/或要求就醫。

發燒的定義為溫和的體溫為> 37.4℃，≤38℃時，溫和的如果> 38°C和≤38.9°C和重要的如果T > 38.9°C。

他們亦被問及是否對疫苗接種感到滿意(非常/足夠的/不滿意)，以及他們是否有意參加來年的運動(是/否/不知道）.

最後，通過電子郵件向所有衛生工作者發送了一份問卷，要求他們在穀歌表格上進行電子填寫，收集人口統計數據、以前的疫苗接種經驗、對(Fluenz Tetra™)的管理評分、對經驗的總體評分以及次年重複接種的意願。(表2）.

統計分析

兒童及其父母的特征用數字和百分比來描述。計算百分比時，將排除遺漏的數據。

為了比較父母在患有或沒有慢性疾病的兒童中了解疫苗接種運動的方式，計算了Fisher精確檢驗和p-values。

為進一步評價疫苗接種不良反應，按年齡、性別、2020年有無急性傳染病、2019年有無慢性疾病、過敏性疾病、流感疫苗等因素計算兒童不良反應發生率。此外，使用二項家族和鏈接日誌擬合多元logistic回歸模型，其中響應變量為不良反應的存在，探索變量為前麵引用的兒童特征。

為了調查人們對未來免疫接種的態度，根據兒童和父母的特點，計算父母明年不想重複接種(或懷疑)兒童的百分比，並使用二項家庭和鏈接日誌擬合邊際多元logistic回歸模型。其中反應變量為不重複接種(或懷疑)的選擇，探索變量為兒童和父母的特征，並考慮了同一家庭之間測量的相關性。報告了所有多元邏輯回歸模型的結果，對於每個解釋變量，根據參照類別計算的調整風險比(aRR)，以及95%置信區間和pWald檢驗值。

所有分析均使用R軟件4.0.5版本進行geepack包補充道。

人口和健康數據

共回收問卷7074份;其中600個是空的，因為沒有提供電話號碼。

這些問卷的樣本(n= 3571)進行電話隨訪。我們收到了來自2152個家庭的回複，獲得了約3226名兒童的信息，年齡在2至17歲之間，男女比例平均(52% vs 48%)，考慮到許多人有兄弟姐妹。

人群被分為3個年齡組:59.8%的學齡前兒童(2-5歲)，36.6%的小學學齡兒童(6-10歲)和3.6%的青少年(11-17歲)。

參與研究的兒童和青少年大多健康(94.3%)，足月出生(88.7%)，符合最新的疫苗接種計劃(99.7%)，在2019-20年沒有接種流感疫苗(82.4%)。慢性疾病患者101例(55%)，肺部疾病患者27例(14.7%)。其餘30.3%平均分布在胃腸、神經、腎髒、自身免疫、內分泌和心髒疾病、綜合征和癌症中。

一半的研究人群(52.5%)在2020年接種疫苗之前報告了至少一種急性傳染病，其中大多數(75.8%)沒有開抗生素。

幾乎所有兒童和青少年都出生在意大利(97.6%)，母親(86.3%)是意大利人，父親(90%)是意大利人;大部分人至少有一個兄弟姐妹(80.7%)。

研究人群的人口和健康特征見表3.．

我們還評估了父母的人口統計學數據:母親的平均年齡為38歲，父親的平均年齡為42歲;母親和父親均以健康為主(75.8%的母親和83.3%的父親)，隻有少數人(29.4%的母親和23%的父親)在前幾年接種過流感疫苗，54.4%的母親和46.3%的父親表示有意在本季節接種流感疫苗。

我們考慮了父母的教育水平:他們中的大多數(75%的母親和64%的父親)擁有大學學位，其次是21%的母親和29%的父親擁有中學文憑，而其餘的(分別為4%和7%)完成了小學教育。

數據見表4．

問卷調查

我們調查了父母為自己和孩子接種疫苗的原因，以及他們是如何意識到疫苗接種運動的。

大多數家庭選擇為孩子接種疫苗是“為了保護”他們(54.6%)，“因為他們擔心covid - 19”(44.9%)，其他家庭選擇接種疫苗是“因為家庭醫生或專家的建議”(39.1%)，以及“為了保護家庭其他成員”(26.7%)。

家長了解新流感疫苗的主要途徑是口口相傳(39.8%)，主要發生在同一學校的家長中，其次是孩子的醫生(30.6%)、互聯網(26.9%)、個人研究(15%)、報紙(4%)、電信(7.5%)和其他(2.6%)。

特別是，小學教育程度高的父母中，醫囑的作用最大(37%)，大學教育程度高的父母中，口口相傳的作用最大(40.7%)。

另一方麵，如果我們通過比較患有或沒有慢性病的兒童來分析父母了解疫苗接種運動的方式，就會發現，與健康兒童(30%)相比，兒童醫生的作用在患有慢性病的兒童(50%)中起決定作用。p-value of Fisher精確檢驗= 0.003。相反，與患有慢性病的兒童(26.8%)相比，沒有慢性病的兒童(40.2%)更容易口口相傳，p-value of Fisher精確檢驗= 0.052。

接種(Fluenz tetra™)1 - 3個月後隨訪:不良事件

在電話采訪中，接種疫苗後1-3個月，801名兒童報告了一種或多種不良事件(共24.8例，女性26.7%，男性23.1%)，共計1039例不良事件，其中837例為兒童溫和的(80.6%), 188年溫和的(18.1%)、13名重要的(1.3%)，見表5．

最常見的症狀是感冒545例(52.5%)，其次是發熱254例(24.4%)和不適97例(9.3%)。

13個顯著反應為強烈鼻炎(n= 7)、高燒(n= 2)、食欲持續下降(n= 1),劇烈的頭痛(n = 1),蕁麻疹(n = 1),穿孔耳炎(n = 1)。此外，一名兒童在接種疫苗3天後因咳嗽和呼吸困難住院:但最終診斷為肺炎肺炎支原體．

另一方麵，未立即發生不良反應。

表格6顯示了按年齡、性別、2020年急性傳染病、2019-20賽季慢性或過敏性疾病和流感疫苗劃分的不良反應。

采用多元回歸模型對不良反應進行統計分析，結果顯示2-5歲兒童與6-10歲兒童相比，不良事件發生風險增加(aRR 1.7, 95% CI 1.5-1.9，p< 0。(aRR 1.5, 95% CI 1-2.2，p= 0.051)。在2020年至少有一種急性傳染病的兒童中，與沒有任何急性傳染病的兒童相比，也觀察到同樣的情況(aRR 1.2, 95% CI 1.1-1.4，p= 0.004)，或患有慢性疾病(aRR 1.6, 95% CI 1.2-2.1，p= 0.001)。

另一方麵，與女性相比，男性發生不良反應的概率降低(aRR 0.9, 95% CI 0.8-1，p= 0.011)。

6-10歲兒童和青少年出現不良事件的風險相同(aRR 0.9, 95% CI 0.6-1.4，p= 0.584)，過敏者與健康者相似(aRR 1.1, 95% CI 0.7-1.5，p= 0.667)，並在2019年接種流感疫苗(aRR 0.9, 95% CI 0.8-1.1，p= 0.382)。

當我們考慮學齡前年齡組(2-5歲)時，足月出生的兒童(29.9%)和早產兒童(26.6%)的不良事件百分比相似。因此，與足月出生相比，早產既不是風險因素，也不是保護因素(aRR 0.9, 95% CI 0.7-1.1，p= 0.220)。

家長的滿意度和重複意願

在接種後1 - 3個月，我們評估了(Fluenz Tetra™)疫苗的滿意度和第二年重複接種的意願。

大部分家長(83.3%)表示非常滿意，15.2%表示足夠滿意，1%表示不滿意。

大多數家長(83.8%)願意在下次流感運動期間為孩子重新接種qLAIV鼻噴霧劑，15.3%的家長不知道是否會重複接種，0.9%的家長不打算重複接種。

我們評估了以下因素對明年重複接種(Fluenz Tetra™)意願的影響:不良反應、導致父母要求接種疫苗的主要原因(“為了保護他們的兒子/女兒”和“因為他們擔心covid - 19”)、滿意度以及父母之前是否接種過流感疫苗。

為兒童個人保護而接種疫苗(aRR 1,1,95% CI 1 - 1,1，p< 0.001)和父母接種疫苗均與次年重複接種流感疫苗的意願密切相關(aRR 1,5,95% CI 1,2,7，p< 0001)。

因為“擔心covid - 19”而決定接種疫苗，使得家庭不確定是否在下一季重複接種疫苗(aRR 1,5,95% CI 1,2,7，p< 0001)。

不良反應是少數宣布不重複接種疫苗的父母的主要原因(aRR 5.5, 95% CI 2.4-12.5, p < 0.001)。

衛生工作者滿意度問卷

56名平均年齡40歲的衛生工作者(73.2%)回答了滿意度問卷。其中以住院醫生居多(55.4%)，其次為護士(25%)、醫學專家(17.9%)及一名保健助理(1.8%)。其中22人(39.3%)表示他們經常接種疫苗，19人(33.9%)表示他們偶爾接種疫苗，15人(26.8%)表示他們沒有接種疫苗的經驗。

收集了他們對鼻腔噴霧劑使用的意見:60.7%的人認為是這樣容易, 37.5%的正常的隻有一個(1.8%)困難．

最後，我們評估了操作員對(Fluenz Tetra™)疫苗接種經驗的總體滿意度，以及他們再次加入鼻噴疫苗流感運動的意願。大多數運營商(93%)將這種體驗描述為優秀的， 5.3%好1個(1.8%)為壞．56人中有53人(94.6%)可以再次使用這類疫苗，而5.4%的人不知道（表格7）.

考慮到所觀察到的不良事件的類型和嚴重程度，本調查證實了qLAIV (Fluenz Tetra™)用於2至17歲兒童和青少年的安全性[15］．

事實上，在我們的研究中，鼻炎是最常見的副作用，其次是發燒和不適;另一方麵，與其他類似研究的報告相比[15，20.]，在我們的人群中，咳嗽和呼吸窘迫不相關。沒有立即不良反應的記錄。

如文獻所述[15]，在接種疫苗後的一周內，我們觀察到的大多數副作用被證明是輕度到中度的。此外，在我們的研究中，少數受試者經曆了嚴重的不良事件，不需要住院治療，沒有人報告延遲不良反應。

正如我們預期的那樣，2-5歲的兒童，更接近(Fluenz Tetra™)使用年齡限製，有大多數不良事件，而6-11歲以上兒童和青少年發生副作用的風險降低了近兩倍。這些數據表明鼻內qLAIV對後者的耐受性特別好。

我們的研究還表明，除了學齡前兒童，那些患有慢性疾病(不包括過敏)的人，以及那些在前一年至少有一種急性傳染病的人，發生副作用的風險明顯更高。另一方麵，早產與較高的副作用頻率無關。

我們很高興地觀察到，作為兒童最常見的慢性疾病，過敏並沒有增加不良事件的風險。值得注意的是，根據AIFA的適應症和(Fluenz Tetra™)傳單，患有嚴重哮喘或雞蛋蛋白過敏反應的兒童沒有接受qLAIV治療[21］．

我們還從問卷中收集了一些有趣的信息，這些信息有助於在未來幾年規劃意大利的疫苗接種運動。

例如，米蘭的外籍父母比例與外籍人口比例相當(11.9% vs 14.1%) [22]，其他因素是我們研究人群所特有的。特別是，與意大利人口相比，我們的父母擁有大學學位的比例非常高(69.6% vs 28%) [23];父母自己接種疫苗的比例很高(26.2%，而2019 - 2020年倫巴第地區18-44歲的所有受試者中這一比例為2.2%)[18];最後，三歲前上過日托的兒童比例非常高(在我們的研究中，90%的兒童上過日托，而在意大利北部，這一比例為30%，父母受過高等教育的兒童最高可達47%)[24］．

這些數據使我們相信，2020-21年流感疫苗接種運動未能覆蓋所有人群，那些受過高等教育和具備疫苗接種知識的人受到青睞。

接受采訪的家長們肯定地說，他們是通過口口相傳了解疫苗接種運動的，包括同一學校群體的家長之間的非正式社交媒體交流。因此，與其說學校是一個機構，不如說是通過它的社會角色發揮了重要作用。有趣的是，有幾項研究提到學校可能是檢查免疫接種情況和推廣家庭教育計劃的地方[25］．

盡管在一些研究中，衛生專業人員被認為是父母最重要的信息來源，影響著他們的孩子是否接種疫苗的決定[26，27］，隻有30%的受訪父母表示，他們通過醫生聽說了疫苗接種運動，但如果考慮到患有慢性疾病兒童的父母，這一比例將增加到50%。在後者中，醫生的作用在父母選擇讓孩子接種流感疫苗方麵起決定性作用。

盡管covid - 19大流行仍在持續，但大多數父母選擇為孩子接種疫苗以“保護他們”，這表明他們已經掌握了流感疫苗接種的真正適應症，並希望利用今年首次提供的機會，為健康的兒童和年輕人免費接種易於管理的疫苗。如文獻所述，出於這一特殊原因而決定接種疫苗，以及父母自己決定接種流感疫苗，與明年重複接種疫苗的強烈願望有關[28］．

相反，因為“擔心covid - 19”而讓孩子接種疫苗(這是父母給出的第二大常見原因)，讓家庭在明年再次確認疫苗接種時猶豫不決。

然而，不良反應是影響父母決定不重複接種疫苗的主要因素。

(Fluenz Tetra™)被證明是非侵入性的，容易和實用的，即使是沒有經驗的操作人員，例如大多數參加這次流感運動的人。這意味著衛生工作者和父母的滿意度都很高，前者大多願意在未來幾年重複這種經曆，後者大多打算讓他們的孩子再次接種疫苗。

所進行的研究使我們得出這樣的結論:疫苗的高度安全性，特別是在學齡兒童和青少年中，易於管理和家庭的高度接受，使鼻腔qLAIV適合這些受試者的廣泛接種。

因此，我們認為，廣泛地告知和參與家庭是很重要的，特別是通過學校環境，醫生積極參與患者的疫苗接種教育是可取的。

在研究過程中產生和分析的最重要的詳細數據包括在這篇發表的文章中。原始數據可在V. Buzzi Ospital聯係Chiara Gasparini醫生(chiara.gasparini@asst-fbf-sacco.it；電話+ 39.02.6363.5331)。

IIV:

流感滅活疫苗

LAIV:

流感減毒活疫苗

qLAIV:

四價流感減毒活疫苗

我們要感謝所有通過布吉基金會允許建立新的疫苗接種站的家庭。我們還要感謝所有參與疫苗接種活動的工作人員，特別是米蘭大學的住院醫生。

不適用。

作者及隸屬關係

1. 米蘭大學Vittore Buzzi兒童醫院兒科，Via Castelvetro 32, 20154，意大利米蘭

   Chiara Gasparini, Miriam Acunzo, Andrea Biuso, Stefania Roncaglia, Francesca Migliavacca和Gian Vincenzo Zuccotti

2. 意大利米蘭Fatebenefratelli Sacco助理疫苗接種組

   Catia R. Borriello & Caterina Bertolini

3. 意大利帕維亞ATS初級保健中心

   米凱拉·r·艾倫

4. 臨床科學和社區衛生學係，醫學統計、流行病學和生物計量學實驗室" G。A. Maccacaro”，米蘭大學，米蘭，意大利

   Annalisa Orenti & Patrizia Boracchi

貢獻

GVZ、CG和CRB對研究的設計做出了重大貢獻。CG、CRB和CB在數據采集物流方麵做出了巨大貢獻。MA, AB, FM和SR創建了數據庫和數據采集係統。AO和PB提供了統計模型和相關的數值評價。GVZ、CG、MRA、AO、PB參與了數據的分析和解釋。CG, MRA, MA, AB, FM和SR起草了工作。GVZ、CG、CRB、CB、AO、PB、MRA對文章及相關結論進行了實質性修改。所有作者都批準了提交的版本。

相應的作者

對應到奇亞拉Gasparini．

倫理批準並同意參與

根據2012年倫巴第大區第3號區域法律，本研究不需要倫理批準。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明，他們沒有已知的相互競爭的經濟利益或個人關係，可能會影響本文報道的工作。

出版商的注意

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