醫用大麻在兒科姑息治療中的使用:一個病例係列

背景

醫用大麻可能是管理難治性癲癇和慢性疼痛的有用工具，這影響了許多兒童姑息治療(PPC)患者;然而，在這種情況下幾乎沒有證據。

案例展示

我們的目的是描述一個臨床經驗的設置，在那裏可能得不到高水平的證據。我們報告我們在意大利兒科姑息治療部門的臨床經驗。護理人員報告了疼痛和癲癇事件的強度和頻率的變化。6名患者接受了滴定植物提取物大麻為1年。隻有輕微和短暫的不良事件發生:嗜睡、興奮、不安和心動過速;解決方案要麼是自發的，要麼是通過修改管理計劃獲得的。治療從未停止過。沒有發生過量。所有患者在治療前觀察期間均出現癲癇發作，並在接受大麻治療時癲癇發作頻率有所降低，但程度有所不同。此外，根據看護者的評價，觀察到疼痛有好處，止痛劑的使用減少了。

結論

我們的經驗表明，醫用大麻的滴定植物提取物製劑可能有助於控製PPC患者的難治性疼痛和癲癇。

兒童姑息治療(PPC)的目的是改善有複雜需求的兒童的生活質量，這些兒童受到各種嚴重疾病的影響，而目前尚無治療方法。在這種情況下，特別注重照顧家庭是至關重要的。基於使用外源性大麻素治療姑息治療中患者一些更常見和更麻煩的症狀的藥理學基礎，如疼痛、食欲不振、體重減輕、焦慮和難治性癲癇等，內源性大麻素係統在癲癇發生和疼痛抑製中的作用最近在成人姑息治療中引起了關注[1，2］．此外，兒童在各種難治性癲癇中使用醫用大麻的人數正在迅速增加。然而，在兒童和青少年時期使用大麻的可能風險是有爭議的[3.］．

一項評估藥物級大麻二酚(CBD)在癲癇兒童中的臨床試驗的係統綜述，包括來自17項觀察性研究的數據，顯示在減少癲癇發作次數方麵，20 mg/kg/day的CBD比安慰劑更有效[4］．一項薈萃分析包括四項關於CBD作為耐藥Lennox-Gastaut和Dravet綜合征兒童輔助治療的臨床試驗，發現與安慰劑相比，20 mg/kg/day的CBD癲癇發作頻率降低了19.9% [5］．有人認為，草藥提取物中的各種大麻素可能協同作用，產生比單一化合物更大的效果[6，7，8］．與使用藥用級CBD的研究相比，含有低水平d9 -四氫大麻酚(THC)的大麻提取物獲得了更高的應答率[9］．Pamplona等人發現，服用草藥提取物的兒童比服用藥物級CBD的兒童癲癇發作頻率降低，且劑量較低(71% vs 46%;p≤0.0001)(10］．

盡管關於神經性疼痛發表了相互矛盾的數據，但姑息醫學的一項係統綜述發現，四氫大麻酚/CBD噴霧劑在治療神經性疼痛方麵的益處證據有限，一項針對18項慢性疼痛臨床研究和776名患者的meta分析發現，使用大麻治療神經性疼痛療效中等[11，12，13，14，15，16］．

醫用大麻可能是治療難治性癲癇和慢性疼痛的有用工具，這些疾病影響著PPC中的許多患者[17，18];然而，在這種情況下，證據是可用的，似乎不可能進行隨機試驗或大型觀察性研究。即使是低級別的證據，也需要促進治療方案，這可以提高非常困難的患者的生活質量。對案件係列的細心描述可能會提供有用的信息。我們在這裏報告我們的臨床經驗與6例患者接受滴定植物提取物的PPC大麻為1年。

根據對大麻素處方的區域建議，意大利帕多瓦醫院(意大利北部PPC的轉診中心)的Veneto di治愈姑息性兒科區域中心(Centro regional Veneto di Cure Palliative pediatrics he e Terapia del Dolore)的6名隨訪患者建議接受醫用大麻治療，這些患者患有對標準治療方案產生抗藥性的癲癇和/或慢性疼痛和/或痙攣。沒有因精神疾病或心血管疾病而禁止使用醫用大麻的適應症。這裏提供的數據涵蓋了開始使用大麻前的1個月和治療期間的12個月(患者3除外)。在使用大麻的同時繼續使用之前規定的抗癲癇和鎮痛治療。

FM2的治療和臨床結果見表1，症狀改善報告在表中2，整個過程總結如表所示3.．

醫療大麻

患者使用由意大利佛羅倫薩的Stabilimento Farmaceutico Militare 2大麻素生產的大麻FM2治療[19］．FM2是一種含有5-8% THC和7.5-12% CBD的未受精的雌性花序粉末。每個月將FM2製成10%橄欖油中的蓋倫提取物[20.]，單獨服用或加入親脂飲料，口服或口服，每日三次。采用液相色譜柱質譜法測定THC和CBD的滴定量，每月記錄一次。治療劑量參照製劑四氫大麻酚含量。最小起始劑量為0.1 mg/kg/天，至少7天後以0.1 mg/kg/天增加，直到最小有效劑量(最大劑量為1 mg/kg/天)。根據區域推薦的療效標準，隻有當疼痛沒有減少≥20%或癲癇發作次數/持續時間沒有減少≥30%時，劑量才能增加。

評估

記錄以下數據:癲癇發作的每日頻率(治療成功定義為癲癇發作頻率降低≥50%)和搶救治療的使用情況[21，22，23];間接數值評定量表(NRS)上的疼痛強度、疼痛發作的頻率和止痛藥的使用;睡眠、行為、關係、食欲和痙攣的變化;治療對患者家庭生活質量的影響;和不良事件。患者主要照顧者填寫意大利版兒童生活質量量表TM (PEDsQL)問卷[24在一名心理學家的協助下(患者6除外)，在基線和每3個月至1年進行一次大麻治療。該問卷包含5個評估照顧者的分量表(健康和身體活動、情緒狀況、社會生活、認知、溝通和護理)和2個評估家庭的分量表(日常生活活動和關係)。回答采用李克特5分製(高分表示影響小，低分表示影響嚴重)。

道德

護理人員提供了書麵同意。大麻素的處方是根據大麻素處方的區域建議製定的。這裏所述的程序是根據2013年修訂的《赫爾辛基宣言》製定的。

病人# 1

1例4歲男童，癲癇性腦病及混合性慢性疼痛，有輕度痙攣、睡眠障礙及嚴重神經功能障礙。經皮內鏡胃造口術(PEG)喂養，體重13公斤。無法控製的癲癇是主要的主訴，易怒發作頻繁，並被解釋為疼痛控製不良。在FM2治療前27天開始收集數據，期間沒有對治療和/或護理進行幹預。在開始使用大麻之前，患者在23/27(85%)天沒有疼痛。27天內共發生15次強直陣攣發作(0.6/天)，22/27天(81.5%)無發作。所有的癲癇發作都是聚集性的，14/15的癲癇發作導致氧飽和度降低。癲癇發作搶救治療4次。

FM2治療從0.11 mg/kg/天開始，每周增加到0.59 mg/kg/天，無不良事件(表2)3.)．

總的來說，疼痛得到了很好的控製，無疼痛的天數增加了15%。在使用大麻前無癲癇發作的天數比例為81.5%，在治療的第一個月略有下降;然後逐漸增加，達到90%。據護理人員報告，癲癇發作集群的強度有所降低。觀察到易怒的總體減少和人際關係的改善。

PEDsQL問卷顯示，在使用大麻1年後，疾病對家庭的影響有所減少(基線時總分為47.92分，觀察結束時為59.72分)。在情緒狀態、關懷、日常生活活動和家庭關係各分量表均有改善。

病人# 2

一名18歲男童，患有無腦畸形、嚴重神經功能障礙，由聚乙二醇喂養，體重33公斤，存在痙攣，在使用苯二氮卓類、苯巴比妥、丙戊酸鹽和托吡酯治療後出現耐藥癲癇。他還接受了胃保護藥物和食物補充。慢性混合性疼痛，對非甾體類抗炎藥(NSAIDs) +阿片類+皮質類固醇治療有耐藥性。他被觀察了13天，然後開始大麻治療，同時繼續先前的處方治療。在此期間，疼痛每天報告，平均NRS分級強度= 3.5。總的來說，發生了113次癲癇發作，每天的頻率為8.7次，沒有一天不發作。41例癲癇發作表現為痙攣，72例強直陣攣發作。癲癇發作從未導致氧飽和度降低，也未使用搶救治療。

FM2劑量最初為0.11 mg/kg/天，每周增加到0.52 mg/kg/天(表3.)．患者耐受FM2治療，隻有短暫的嗜睡。他的疼痛控製得到改善(從0天無疼痛到80%的無疼痛天），治療前為中度，癲癇發作頻率也相應降低，由8.7次/天降至2.3次/天。在觀察結束時，疾病對家庭生活質量的影響沒有改變，因為PEDsQL總分在基線時為34，在開始使用大麻後12個月時為37。情緒狀態、社會生活和認知亞量表略有改善，對護理和日常生活活動的影響有所增加。

病人# 3

一例19歲男童，腎移植後因輔酶Q10缺乏症，由聚乙二醇培養，體重34公斤。慢性混合疼痛，嚴重神經損傷，輕度痙攣和躁動。他接受了苯二氮卓類藥物、苯巴比妥、奧卡西平、質子泵抑製劑、皮質類固醇和免疫抑製劑治療。按需鎮痛是基於非甾體抗炎藥+阿片類藥物+皮質類固醇。在服用大麻前的30天觀察期間，他接受了12倍的止痛劑，平均疼痛強度，根據護理人員評估的NRS為4;12/30天(40%)無疼痛。癲癇每天發作，頻率為6次/天(總次數為180次);所有癲癇均為強直陣攣性發作，120次持續5分鍾;搶救治療三次。

FM2開始時劑量為0.1 mg/kg/天，每周增加到0.48 mg/kg/天。在最高劑量時，患者有輕微的欣快感，這種欣快感會自動緩解3.)．

他在使用醫用大麻後獲得了癲癇發作頻率(每天2次)和疼痛控製(零止痛治療)的相關減少;此外，對痙攣、躁動、睡眠障礙和人際關係也有積極作用。由於護理人員依從性差，臨床數據可用於6個月的觀察。

使用醫用大麻治療1年後，疾病對家庭生活質量的影響降低。PEDsQL總分在基線時為18分，在觀察端為38分。觀察到在健康和身體活動、情緒狀況、社會生活、認知、溝通、照顧和家庭關係等領域的改善。隻有對日常生活活動的影響沒有變化。

病人# 4

一名14歲的女孩患有Rett綜合征，有中度認知功能障礙，沒有特別的疼痛。患者體重35公斤，由PEG喂養，表現為輕度痙攣和躁動。必要時，抗癲癇治療基於丙戊酸鹽和苯二氮卓;她還接受了質子泵抑製劑和食物補充。在大麻開始前的30天觀察中，她有58次強直陣攣發作(1.9次/天)，其中33次持續5分鍾;9天(30%)無癲癇發作。護理人員沒有報告疼痛，但觀察到每天的不安發作。FM2治療開始時的日劑量為0.1 mg/kg/天，然後劑量增加到0.22 mg/kg/天(表2)3.)．

以最大劑量觀察嗜睡;將給藥計劃從每天三次總劑量的33%改為每天早晚各占總劑量的20% + 30% + 50%後，該不良事件得到了解決。總體而言，患者癲癇發作頻率和躁動有所減少，而痙攣、睡眠和人際關係能力有所改善。

治療1年後，疾病對家庭生活質量的影響變化不大;基線時PEDsQL總分為52分，觀察結束時為54.8分。社會生活分量表從75分提高到175分，情緒狀態分則從250分下降到175分。

病人# 5

一名17歲男童，體重僅20公斤，患有癲癇性腦病，嚴重精神運動障礙，伴有疼痛、痙攣、不安和睡眠障礙。患者接受苯二氮卓類藥物、丙戊酸鹽、托吡酯和巴氯芬治療，同時輔以質子泵抑製劑和食物補充。止痛療法是基於非甾體抗炎藥，阿片類藥物和皮質類固醇。他在開始吸食大麻前被觀察了30天。在此期間，NRS量表的平均疼痛強度為7，止痛治療16次，8/30(27%)天無疼痛。他有300次(10次/天)失憶和強直陣攣型癲癇發作，持續時間均< 5分鍾，無氧飽和度下降。沒有觀察到沒有癲癇發作的日子。

FM2治療開始時為0.12 mg/kg/天，每周增加到0.62 mg/kg/天。在最大劑量時，給藥時間由每天三次占總劑量的33%改變為上午、下午和晚上占總劑量的25% + 25% + 50%後，嗜睡發生並緩解。劑量減少到0.42 mg/kg/天後，欣快感出現，劑量減少到0.2 mg/kg/天後，欣快感緩解，其中15% + 20% + 65%分別在上午、下午和晚上給藥(表2)3.)．

總的來說，除了疼痛(平均NRS從7變為3,57%的日子沒有疼痛)和癲癇發作(3次/天)的相關改善外，該患者的躁動症狀減少，人際關係能力提高。

PEDsQL總分在基線時為41分，在觀察端增加到56分。在1年的大麻治療後，改善的領域是健康和身體活動、情緒狀況、護理、日常生活活動和家庭關係。相反，對社會生活、認知和交流的影響沒有改善。

病人# 6

1例5歲女童，癲癇性腦病，嚴重精神運動障礙，中度疼痛伴痙攣，NRS高達10(看護者報告)。她還有不安和睡眠障礙。治療基於苯二氮平，苯巴比妥和奧卡西平。她接受了質子泵抑製劑和食物補充。疼痛用非甾體抗炎藥、阿片類藥物和巴氯芬治療。

FM2治療前，患者有300次(10次/天)失憶和強直陣攣型癲癇發作，無氧飽和度降低。沒有記錄疼痛的發生和強度。

觀察期開始時，患者接受另一中心處方的FM20.71 mg/kg/天的治療。不自覺地，由於高滴定(11.5% THC, 14.1% CBD)，劑量增加到1.2 mg/kg/天，持續1個月(表3.)．隨著過敏的發生，劑量逐漸減少到0.44 mg/kg/天。

在FM2治療期間，她出現了一些不良事件:需要減少劑量的易怒、欣快、食欲減退、煩躁不安和心動過速，這些不良事件都自發緩解。

通過觀察期，患者睡眠障礙改善，人際關係能力改善;護理人員報告疼痛強度降低(止痛藥使用減少)和癲癇發作頻率(0.33次/天)。疾病對家庭生活質量的影響無法進行評估。PEDsQL問卷無法完成，因為該患者在我們的觀察之前已經接受了大麻，沒有基線。

我們報告了6例PPC患者的臨床過程，所有患者均表現出耐藥症狀和“全局痛苦”，他們接受了1年的大麻治療耐藥癲癇和慢性疼痛。在我們的環境中，醫用大麻的治療似乎是可行和安全的。使用了滴定植物提取物，這是在一個油性的載具或口服或腸內給藥。每個月對提取物進行滴定，並根據製劑中四氫大麻酚的相對含量計算和調整劑量。通過逐步增加每日劑量達到有效劑量[18］．這種方法允許使用植物提取物，利用幾種大麻素的協同活性，可能還有其他植物成分，以及嚴格和一致的藥物劑量。使用滴定製劑，劑量調整可以是準確的，並可以可靠地記錄給藥情況。此外，大麻的油提取物易於儲存和護理人員使用。事實上，當被問及這六名護理人員時，他們回答說他們不想停止使用大麻。結果的評估基於護理人員的判斷，並考慮最常見的症狀。這種方法符合PPC患者的臨床管理目標。我們的目標是提高生活質量，我們總是依靠護理人員的意見來報告治療效果或不良事件。

根據我們的經驗，隻有輕微和短暫的不良反應發生:嗜睡、興奮、不安和心動過速;解決方案要麼是自發的，要麼是通過修改管理計劃獲得的。治療從未停止過。沒有發生過量用藥的情況，這表明該藥物是安全的，護理人員易於管理。在兒童中使用醫用大麻的一個安全問題是藥物耐受性的風險，這可能會由姑息治療患者的護理人員檢查，但在我們的病例中沒有觀察到。此外，大麻誘導的鎮靜作用對有中度/重度神經損傷的PPC患者可能是一種優勢;因此與認知能力較好的患者相比，更大劑量的鎮靜劑可能是可耐受的，他們認為鎮靜是一種不良事件。同樣，醫用大麻對長期神經發育的影響，雖然在文獻中存在爭議，但在患有限製生命/威脅生命的疾病的患者中，這不是一個問題。

本報告不能被認為是一項觀察性研究，也不能對數據進行統計分析。患者在主要診斷、年齡、基線時的疼痛和癲癇嚴重程度方麵存在異質性。盡管如此，我們相信可以從該病例係列描述中得出一些考慮因素，並可能對臨床醫生處理PPC患者有用。

所有患者在觀察期間均發生癲癇發作，癲癇發作頻率有所降低，但程度不同;具體來說，6例患者中有4例癲癇發作頻率下降50%，可視為療效的閾值[8］．在我們的患者中，就止痛劑的使用、發作的強度和無痛天數而言，對慢性疼痛的影響是不同的，但護理人員報告說，難治性疼痛得到了改善。根據照顧者的報告用NRS量表表達疼痛強度;這也許可以解釋我們的結果不一致的原因。Doherty等人在同樣的情況下報道了疼痛的改善。[17，對21名兒童進行了不同種類的醫用大麻素的研究，以供參考。這些作者建議醫用大麻可以安全地添加到耐藥性疼痛兒童的鎮痛治療中。

隻有兩名受試者的痙攣得到改善。庫倫等人[18在姑息治療中，12/16名兒童或青少年的嚴重難治性痙攣被消除或顯著改善。

總之，我們的經驗表明，在某些情況下，醫用大麻的滴定植物提取物製劑影響PPC患者的難治性疼痛和癲癇;這種療法在一些患者中是有效的，沒有不良事件，這可能會勸阻使用。必須仔細控製劑量以滿足治療間隔;這可以通過草藥提取物的嚴格滴定和相對劑量的調整來獲得。根據我們的經驗，大麻對PPC患者的有效性和安全性應進一步通過臨床研究進行調查:進一步的統計研究應證明顯著的效果，而目前僅是描述性觀察。

資料可向通訊作者索取。

Aashni Shah (Polistudium，米蘭，意大利)提供編輯協助。這項活動以內部供資為基礎。

沒有一個

作者和聯係

1. 意大利帕多瓦大學醫院，婦女和兒童健康科，兒童疼痛和緩和護理服務

   Antuan division, Irene Avagnina, Valentina De Tommasi, Anna Santini & Franca Benini

2. Polistudium Srl，意大利米蘭

   勞拉·布羅格利和盧卡·賈科梅利

貢獻

AD、IA、VDT、AS、FB對患者進行護理並記錄數據。所有作者都分析了數據，對手稿進行了貢獻，閱讀並批準了最終版本。

相應的作者

對應到Antuan Divisic．

倫理批準和同意參與

護理人員提供了書麵同意。這裏所述的程序是根據2013年修訂的《赫爾辛基宣言》製定的。

同意出版

所有患者都同意發表。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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